李家劼，羅啟明，郭錦晨，孫宇潔，王璐潔，方朝暉，江愛娟，4*，申國明，4*

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230012；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031；3.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)藥防治糖尿病研究所，安徽 合肥 230031；4.安徽中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合慢性病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230012）

糖尿病微血管病變作為糖尿病的常見慢性并發(fā)癥，具有特異性，臨床上常以糖尿病性腎病、糖尿病性周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變?yōu)榘l(fā)病主要部位，上述3種糖尿病微血管并發(fā)癥既是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，也是導(dǎo)致患者殘疾甚至死亡的重要原因，嚴(yán)重危害其生活質(zhì)量［1］。研究顯示，伴微血管病變的糖尿病患者每年直接醫(yī)療支出是無并發(fā)癥患者的3.18 倍［2］，故應(yīng)用有效藥物干預(yù)防治糖尿病微血管病變是相關(guān)治療的重要環(huán)節(jié)。

根據(jù)糖尿病性腎病、糖尿病性周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變的臨床表現(xiàn)及病機(jī)特點(diǎn)，中醫(yī)分別歸屬為“消渴病腎病” “消渴病痹癥” “消渴病目病”，三者發(fā)病根源均為消渴病，因病久耗傷氣陰，陰陽氣血虧虛，血行瘀滯，脈絡(luò)痹阻所致，屬本虛標(biāo)實(shí)證。多年來，中醫(yī)藥防治糖尿病并發(fā)癥取得了較好成果［3］，積累了眾多相關(guān)臨床處方，關(guān)于用藥規(guī)律的研究也不在少數(shù)，但僅以單一病癥為主，缺乏對不同類型糖尿病微血管并發(fā)癥的對比。因此，本研究收集中藥治療糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)文獻(xiàn)，采用數(shù)據(jù)挖掘比較中醫(yī)藥治療三者的異同，以期為后續(xù)相關(guān)中藥復(fù)方的開發(fā)與利用提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中國知網(wǎng) （CNKI）、萬方（Wanfang）、維普 （VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM） 2000 年1 月至2022 年10 月關(guān)于中藥治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥的臨床研究文獻(xiàn)，其中糖尿病腎病以“糖尿病腎病” “消渴病腎病” 及“中醫(yī)” “中藥” “經(jīng)驗(yàn)” 等為主題詞或關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，糖尿病周圍神經(jīng)病變以“糖尿病周圍神經(jīng)病變” “消渴病痹癥” 及“中醫(yī)” “中藥”“經(jīng)驗(yàn)” 等為主題詞或關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，糖尿病視網(wǎng)膜病變以“糖尿病視網(wǎng)膜病變” “消渴病目病” 及“中醫(yī)”“中藥” “經(jīng)驗(yàn)” 等為主題詞或關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。經(jīng)過文獻(xiàn)和處方納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的篩選，最終納入糖尿病腎病文獻(xiàn)205 篇，醫(yī)案處方524 首；糖尿病周圍神經(jīng)病變文獻(xiàn)258篇，醫(yī)案處方379 首；糖尿病視網(wǎng)膜病變文獻(xiàn)118 篇，醫(yī)案處方353 首，篩選流程見圖1。

圖1 中藥治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥文獻(xiàn)的篩選流程

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)所載醫(yī)案中患者明確診斷為糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變；②文獻(xiàn)所載醫(yī)案中處方為中藥內(nèi)服湯劑，藥物構(gòu)成、劑量記錄完整；③文獻(xiàn)所載醫(yī)案中處方確有療效。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、實(shí)驗(yàn)、理論探討、重復(fù)文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)所載醫(yī)案中患者治療結(jié)合中醫(yī)外治法或西醫(yī)藥，中藥療效無法明確判斷；③文獻(xiàn)所載醫(yī)案中處方重復(fù)出現(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)錄入、規(guī)范化 采用雙軌錄入、第三人核對形式，將醫(yī)案處方用藥數(shù)據(jù)錄入Excel 2021 軟件進(jìn)行規(guī)范化處理，構(gòu)建中藥數(shù)據(jù)庫。中藥名稱以2020 年版《中國藥典》［4］為依據(jù)，并參考《中藥學(xué)》［5］，如“生黃芪” “炙黃芪” 統(tǒng)一為“黃芪”，“淮山藥” “懷山藥” 統(tǒng)一為“山藥”，“首烏藤” 統(tǒng)一為“夜交藤” 等；若不同炮制規(guī)格藥材藥性差異較大，如生地黃、熟地黃等，則分開錄入。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 描述性分析 采用Excel 2021 軟件對處方用藥進(jìn)行頻次、性味歸經(jīng)、功效分類的統(tǒng)計(jì)分析，Tbtools 軟件繪制性味歸經(jīng)熱圖。

1.5.2 核心處方分析 采用Cytoscape 3.7.2 軟件中的Bisogenet、CytoNCA 插件，根據(jù)度中心性（DC）、介度中心性（BC）、接近中心性（CC） 等參數(shù)進(jìn)行核心處方用藥篩選。

1.5.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 以使用頻數(shù)≥平均頻數(shù)的中藥為高頻中藥，采用SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 模塊對其進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，包括二項(xiàng)關(guān)聯(lián)、三項(xiàng)關(guān)聯(lián)。

1.5.4 聚類分析 采用SPSS Statistics 26.0 軟件對高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，歸納常用中藥組合。

2 結(jié)果

2.1 使用頻數(shù)分析 524 首治療糖尿病腎病處方共用藥347 味，總使用頻數(shù)7 941 次，其中排名前3 位的是黃芪、茯苓、白術(shù)；379 首治療糖尿病周圍神經(jīng)病變處方共用藥267 味，總使用頻數(shù)5 368 次，其中排名前3 位的是黃芪、當(dāng)歸、雞血藤；353 首治療糖尿病視網(wǎng)膜病變處方共用藥251 味，總使用頻數(shù)4 777 次，其中排名前3 位的是生地黃、丹參、黃芪，具體見表1。

表1 治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥處方用藥使用頻數(shù)分布

2.2 性味歸經(jīng)分析 治療糖尿病腎病的中藥藥性累計(jì)出現(xiàn)7 941 次，寒性、溫性并用；藥味累計(jì)11 583 次，以甘味為主，苦味、辛味次之；歸經(jīng)累計(jì)20 863 次，以肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)、肺經(jīng)為主。治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的中藥藥性累計(jì)出現(xiàn)5 368 次，以溫性為主，寒性、平性次之；藥味累計(jì)8 264 次，以甘味、苦味、辛味并舉；歸經(jīng)累計(jì)13 732 次，以肝經(jīng)為主，脾經(jīng)、肺經(jīng)次之。治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的中藥藥性累計(jì)4 777 次，以寒性為主，溫性、平性次之；藥味累計(jì)7 227 次，以甘味、苦味為主，辛味為輔；歸經(jīng)累計(jì)12 093 次，以肝經(jīng)為主，肺經(jīng)、腎經(jīng)次之。具體見圖2。

圖2 治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥處方用藥性味歸經(jīng)熱圖

2.3 功效分析 治療糖尿病腎病的中藥以補(bǔ)虛藥為主，清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥次之；治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的中藥以補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥為主，清熱藥、解表藥次之；治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的中藥以補(bǔ)虛藥、清熱藥為主，活血化瘀藥、止血藥、解表藥次之，具體見表2。

表2 治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥處方用藥功效分布

2.4 核心處方分析 首先采用Cytoscape 3.7.2 軟件中的Bisogenet 插件對治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，再采用CytoNCA 插件對網(wǎng)絡(luò)中所有點(diǎn)的拓?fù)鋮?shù)（DC、CC、BC） 進(jìn)行分析，第1 次篩選條件是DC 分別大于58、81、77，第2 次篩選條件是CC 分別大于0.80、0.77、0.79。經(jīng)過2 次拓?fù)鋵W(xué)篩選，分別得到由23 個(gè)節(jié)點(diǎn)、484 條邊組成的糖尿病腎病核心處方網(wǎng)絡(luò)，20 個(gè)節(jié)點(diǎn)、190條邊組成的糖尿病周圍神經(jīng)病變核心處方網(wǎng)絡(luò)，18 個(gè)節(jié)點(diǎn)、153 條邊組成的糖尿病視網(wǎng)膜病變核心處方網(wǎng)絡(luò)，見圖3～5，三者核心處方分別有23、20、18 個(gè)節(jié)點(diǎn)，中藥之間的配伍關(guān)聯(lián)關(guān)系分別有484、190、153 條邊。再將3 種糖尿病微血管并發(fā)癥核心處方與經(jīng)方組成進(jìn)行比較，結(jié)果見表3。

表3 治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥核心處方、經(jīng)方組成比較

圖3 治療糖尿病腎病核心處方篩選流程

圖4 治療糖尿病周圍神經(jīng)病變核心處方篩選流程

圖5 治療糖尿病視網(wǎng)膜病變核心處方篩選流程

2.5 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 在二項(xiàng)關(guān)聯(lián)中，設(shè)置最小支持度為5%，最小置信度為80%，提升度≥1；在三項(xiàng)關(guān)聯(lián)中，設(shè)置最小支持度為5%，最小置信度為90%，提升度≥1，各關(guān)聯(lián)組合按照提升度大小進(jìn)行排列，結(jié)果見表4～5。

表4 治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥高頻中藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表5 治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥高頻中藥三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.6 高頻中藥聚類分析 設(shè)定最小、最大聚類數(shù)分別為2、7，聚類方法采用Ward 聯(lián)接法，度量區(qū)間采用平方Euclidean 距離，結(jié)果見表6。由此可知，3 種糖尿病微血管并發(fā)癥高頻中藥聚類功效組合分別為9、9、8 類，其中前6類為三者共同功效。

表6 治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥高頻中藥聚類分析

3 討論與結(jié)論

頻數(shù)分析結(jié)果顯示，治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥使用頻數(shù)排名前三的中藥均包含黃芪，表明該味中藥及其補(bǔ)氣功效在三者治療中有著不可或缺的作用；三者雖皆重視補(bǔ)虛藥的使用，補(bǔ)虛中又以補(bǔ)氣為要，但側(cè)重點(diǎn)明顯不同。其中，糖尿病腎病大多用黃芪與茯苓、白術(shù)、澤瀉等補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥，益氣健脾、淡滲利濕，又多以丹參、生地黃、牡丹皮、川芎等清熱藥、活血化瘀藥合用，以達(dá)到清熱利濕泄?jié)岬哪康模?］；糖尿病周圍神經(jīng)病變以黃芪與當(dāng)歸、雞血藤、白芍、川芎、牛膝等補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥為主，體現(xiàn)了益氣補(bǔ)血、活血通絡(luò)的核心治療大法［7］；糖尿病視網(wǎng)膜病變以生地黃、黃芪、山藥、牡丹皮、當(dāng)歸、枸杞子、玄參、麥冬等補(bǔ)虛藥、清熱藥為主，配伍丹參、三七等活血化瘀藥、止血藥，行滋補(bǔ)肝腎、清熱涼血、化瘀止血之效。

性味歸經(jīng)分析結(jié)果顯示，治療糖尿病腎病以寒溫并用，補(bǔ)瀉兼施，平衡陰陽［8］；治療糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變，前者用藥以溫性為主，可能起到溫通經(jīng)脈，促進(jìn)活血化瘀的效果，而后者用藥以寒性為主，可能與其清熱藥使用頻率（21.12%） 大約是前者（10.21%） 的2倍有關(guān)，即更注重以寒性藥清肝火、滋肝陰［9］；治療上述3 種糖尿病微血管并發(fā)癥均大多用甘味藥，它有補(bǔ)益作用，也與糖尿病氣陰兩虛、肝腎虧虛病機(jī)密切相關(guān)，并且糖尿病視網(wǎng)膜病變也側(cè)重使用苦寒之品，既能清熱，又可瀉火存陰［10］。綜上所述，糖尿病腎病治法有益氣健脾、活血祛瘀、清熱利濕泄?jié)?，糖尿病周圍神?jīng)病變治法以益氣活血通絡(luò)為主，糖尿病視網(wǎng)膜病變以補(bǔ)益肝腎、清熱涼血為基本治法。

經(jīng)拓?fù)鋵W(xué)篩選得到治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥的核心處方，進(jìn)一步表明三者用藥差異。其中，糖尿病腎病是以黃芪、黨參、熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、牡丹皮構(gòu)成的參芪地黃湯為基礎(chǔ)進(jìn)行加減，配伍使用赤芍、生地黃清熱涼血，丹參、牛膝、川芎活血祛瘀，澤瀉、車前子甘淡滲濕，體現(xiàn)養(yǎng)氣陰、健脾腎、清濕熱、祛瘀血以標(biāo)本同治的治法；糖尿病周圍神經(jīng)病變是由黃芪、桂枝、白芍構(gòu)成的黃芪桂枝五物湯加減方［11］，桃仁、紅花、熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎、赤芍、牛膝構(gòu)成的桃紅四物湯、補(bǔ)陽還五湯或身痛逐瘀湯加減方，水蛭、地龍構(gòu)成的抵擋湯加減方，再加入藤類藥物雞血藤，體現(xiàn)了益氣活血、祛瘀通絡(luò)的治法；糖尿病視網(wǎng)膜病變是由女貞子、墨旱蓮構(gòu)成的二至丸，玄參、生地黃構(gòu)成的增液湯加減方，熟地黃、當(dāng)歸、白芍、茯苓、山藥、牡丹皮構(gòu)成的滋水清肝飲加減方，體現(xiàn)了補(bǔ)益肝腎、滋陰養(yǎng)血、清熱疏肝的治法。

二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥共同出現(xiàn)的組合是茯苓-澤瀉，兩者作為經(jīng)典名方五苓散君藥，配伍后可增強(qiáng)滲水利濕功效。治療糖尿病腎病以茯苓與玉米須、冬瓜皮、豬苓等多種利水滲濕藥的組合為主，體現(xiàn)了健脾利水滲濕治法，茯苓-土茯苓置信度達(dá)100%，前者健脾利濕［12］，后者清熱利濕，合用可解中下焦?jié)駸釓浡?；茯?黨參共奏益氣健脾除濕之功；女貞子-墨旱蓮提升度最高，它源于二至丸，是滋補(bǔ)肝腎之陰常用組合［13］。治療糖尿病周圍神經(jīng)病變以桂枝或與解表藥細(xì)辛、生姜組合，或與溫里藥附子、干姜組合，體現(xiàn)了溫經(jīng)散寒通脈治法，其中桂枝→通草置信度最高，前者溫經(jīng)散寒，溫通血脈，后者升中寓降，通經(jīng)脈以暢血行，而紅花-桃仁是經(jīng)典的活血祛瘀組合。治療糖尿病視網(wǎng)膜病變體現(xiàn)了清熱養(yǎng)陰生津治法，其中生地黃→天冬置信度最高，兩者配伍可治熱盛津傷、陰分內(nèi)耗之證。木賊-蟬蛻有疏風(fēng)散熱、明目退翳之功［14］；知母-黃柏出自知柏地黃丸，共奏清熱滋陰降火之效。

三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，治療糖尿病腎病以茯苓→土茯苓-大黃、茯苓→土茯苓-白術(shù)兩組合置信度最高，前者中的大黃加強(qiáng)了土茯苓清熱利濕的作用，后者中的白術(shù)促進(jìn)了茯苓健脾利濕功效，其余大多是山藥-山茱萸與川芎、牡丹皮、蒼術(shù)等搭配組合，體現(xiàn)了固腎澀精與活血化瘀、清熱利濕諸法的搭配應(yīng)用；治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的用藥主要包括調(diào)和營衛(wèi)、養(yǎng)血通絡(luò)［15］組，如白芍-生姜-當(dāng)歸等；溫陽通絡(luò)組，如桂枝-通草-細(xì)辛等。滋陰益腎組，如山茱萸-牡丹皮-山藥等；活血祛瘀組，如紅花-熟地黃-桃仁等。治療糖尿病視網(wǎng)膜病變用藥為麥冬-天冬-山茱萸、木賊-蟬蛻-赤芍等組合，是生津止渴、滋陰益腎與明目退翳諸法的體現(xiàn)。

聚類分析結(jié)果顯示，治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥的共同聚類功效有補(bǔ)益肝腎、活血化瘀通絡(luò)、清熱利濕泄?jié)?、益氣健脾利濕、養(yǎng)陰生津、祛風(fēng)止癢六大類。（1） 補(bǔ)益肝腎，以六味地黃丸、二至丸加減，糖尿病腎病加杜仲、續(xù)斷溫化腎陽，糖尿病周圍神經(jīng)病變合用枸杞子、黃精，糖尿病視網(wǎng)膜病變加枸杞子、菊花構(gòu)成杞菊地黃丸以養(yǎng)肝明目；（2） 活血化瘀通絡(luò)，三者均以血府逐瘀湯、身痛逐瘀湯或桃紅四物湯加減用藥，其中糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變又配伍水蛭、地龍、蜈蚣、土鱉蟲等蟲類藥搜剔通絡(luò)［16］，糖尿病視網(wǎng)膜病變則配伍茜草、側(cè)柏葉加強(qiáng)涼血化瘀之效；（3） 清熱利濕泄?jié)?，糖尿病腎病中多用此法，并且除了與糖尿病周圍神經(jīng)病均使用蒼術(shù)、薏苡仁外，又善用六月雪、石韋、積雪草、穿山龍、鬼箭羽等藥，而糖尿病視網(wǎng)膜病變以加減三黃丸［17］為清熱利濕泄?jié)岱ɑA(chǔ)用藥；（4） 益氣健脾利濕、養(yǎng)陰生津、祛風(fēng)止癢，前兩者均是針對糖尿病中焦脾胃運(yùn)化功能失常病機(jī)而使用，后者則是針對糖尿病患者在高血糖狀態(tài)下皮膚微生物易繁殖，造成皮膚感染伴發(fā)皮膚瘙癢［18］而對癥用藥。另外，糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變共同聚類功效還有寒熱平調(diào)、消痞散結(jié)與溫經(jīng)散寒，前者是建立在生姜瀉心湯方的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減用藥，后者則是擬通過當(dāng)歸四逆湯溫經(jīng)散寒以通絡(luò)；糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變共同聚類功效有益氣活血，其中前者是以黃芪桂枝五物湯為基礎(chǔ)加減用藥。除此之外，糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變又各有一類特殊功效，前者是以芡實(shí)、金櫻子構(gòu)成的水陸二仙丹，奏固精縮尿之功，而后者是以密蒙花、青葙子、谷精草等藥清肝明目退翳。

綜上所述，本研究基于數(shù)據(jù)挖掘比較治療3 種糖尿病微血管并發(fā)癥中藥的特點(diǎn)，得到核心處方，可反映其用藥規(guī)律異同，從而為相關(guān)臨床中藥復(fù)方開發(fā)利用提供有力參考。