王 慧,張銘濤,溫慧敏,劉新建

(河北中石油中心醫(yī)院兒科,河北 廊坊 065000)

隨著近年來孕婦保健意識與婦產(chǎn)科設(shè)備技術(shù)增強、高齡產(chǎn)婦增多等,早產(chǎn)兒早期干預(yù)率隨之升高,且活產(chǎn)早產(chǎn)兒數(shù)量不斷上升。而早產(chǎn)兒發(fā)育程度較足月兒低,出生后感染率、死亡風(fēng)險等遠高于足月兒[1]。胎齡<32周早產(chǎn)兒屬于早期早產(chǎn)兒,機體各項功能發(fā)育程度相對于晚期早產(chǎn)兒更加不完善,脫落母體后適應(yīng)環(huán)境能力差,大多需入住新生兒重癥監(jiān)護室(neonatal intensive care unit,NICU)進行治療,并在生后即開始經(jīng)驗性使用抗生素,但抗生素使用過度可能導(dǎo)致過敏、二重感染、細菌耐藥性等,進而影響早產(chǎn)兒預(yù)后[2]。同時,研究指出,人體嬰幼兒時期腸道菌群的構(gòu)成與其后期肥胖、哮喘、炎癥性腸病、自身免疫性疾病等的發(fā)生密切相關(guān)[3-5],而胎齡<32周早產(chǎn)兒大多因剖宮產(chǎn)無法接觸母親產(chǎn)道的正常菌群,加之抗生素的使用,使其腸道菌群分布與足月兒出現(xiàn)顯著差異,不利于其后期生長發(fā)育。因此合理規(guī)范胎齡<32周早產(chǎn)兒抗生素的使用策略意義重大。基于此,我院NICU在常規(guī)經(jīng)驗性抗生素應(yīng)用策略的基礎(chǔ)上進行改進,形成了基于風(fēng)險評估+感染篩查+監(jiān)測的抗生素應(yīng)用策略,從腸道菌群、預(yù)后情況等入手,探討胎齡<32周早產(chǎn)兒經(jīng)不同抗生素應(yīng)用策略治療的效果,為規(guī)范臨床抗生素應(yīng)用、改善早期早產(chǎn)兒預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2021年1月至2022年6月河北中石油中心醫(yī)院NICU收治的胎齡<32周178例早產(chǎn)兒的臨床資料,根據(jù)抗生素應(yīng)用策略的不同分為對照組(90例)和觀察組(88例)。納入標準:①生后24h內(nèi)轉(zhuǎn)入我院NICU,并經(jīng)系統(tǒng)治療,病歷資料完整;②單胎,于本院分娩,且胎齡<32周;③符合經(jīng)驗性使用抗生素治療指征;④由同一醫(yī)護團隊接生、治療等。排除標準:①合并先天性心臟病、遺傳代謝性疾病等;②同時展開其他研究;③需要應(yīng)用微生態(tài)制劑;④孕婦診斷為臨床型宮內(nèi)感染;⑤有重大畸形等需外科手術(shù)治療等。脫落及剔除標準:①出生后家屬放棄搶救;②非本院產(chǎn)科出生;③住院時間<72h。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(倫理批號:KYLL-2020-22)。

1.2 研究方法

對照組實施常規(guī)抗生素應(yīng)用策略,早產(chǎn)兒出生12～24h后即采集外周血行非特異性感染指標[血培養(yǎng)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血常規(guī)等]檢查,并予以經(jīng)驗性抗生素治療。然后依據(jù)早產(chǎn)兒檢驗結(jié)果、具體病情變化調(diào)整抗生素的使用:①無論5d內(nèi)血培養(yǎng)陰性與否,一旦早產(chǎn)兒非特異性感染指標異?；蛴锌梢砂Y狀均需繼續(xù)使用抗生素;②任何1項非特異性感染指標異常均需提升抗生素使用等級、延長抗生素使用時間。

觀察組實施基于風(fēng)險評估+感染篩查+監(jiān)測的抗生素應(yīng)用策略:①對早產(chǎn)兒進行早發(fā)型敗血癥發(fā)生風(fēng)險評估,對有早發(fā)型敗血癥(生后72h內(nèi)血或腦脊液培養(yǎng)為陽性)高風(fēng)險者立即開始予以經(jīng)驗性抗生素治療,出生后12～24h入住NICU,并采取外周血完成非特異性感染指標(血培養(yǎng)、CRP、血常規(guī)等)檢查[6];②有臨床感染癥狀(休克、發(fā)熱或低體溫、反應(yīng)差、激惹、皮膚花斑等)、3d內(nèi)血培養(yǎng)陽性者繼續(xù)使用有效抗生素10～21d;③非特異性感染指標異常、有臨床感染癥狀、3d內(nèi)血培養(yǎng)陰性者,繼續(xù)使用有效抗生素至7d;④無臨床感染癥狀、血培養(yǎng)陽性者,立即采集外周血復(fù)查血培養(yǎng),5d內(nèi)無感染中毒癥狀且復(fù)查結(jié)果陰性者停用經(jīng)驗性抗生素治療;⑤無臨床感染癥狀、3d內(nèi)血培養(yǎng)陰性者停用經(jīng)驗性抗生素治療。

1.3 觀察指標

統(tǒng)計兩組腸外營養(yǎng)、機械通氣及住院時間。統(tǒng)計兩組出生后7d、住院期間(出生后至出院的時間)抗生素使用率、使用時間及抗生素使用時間分布(≤3d、4～7d、>7d)情況。

腸道菌群及構(gòu)成比:早產(chǎn)兒出生后7d嚴格按照無菌操作取兩組糞便標本(量不少于5g),并置于-80℃冰箱保存;未排便早產(chǎn)兒以開塞露加生理鹽水通便;采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)法檢測腸道菌群含量,主要為乳球菌屬(格氏乳球菌、乳酸乳球菌、乳脂乳球菌等)、腸球菌屬(糞腸球菌、屎腸球菌、鳥腸球菌、希拉腸球菌等)、桿菌屬(腸桿菌、類桿菌、雙歧桿菌等),所用儀器為FQD-16A型實時熒光定量PCR分析儀(杭州博日科技股份有限公司)。同時記錄兩組乳球菌屬、腸球菌屬、桿菌屬構(gòu)成比。

預(yù)后情況:統(tǒng)計兩組住院期間過敏性哮喘(支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性、支氣管舒張試驗陽性,且出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀)、過敏性鼻炎(臨床癥狀噴嚏、清水樣涕、鼻塞、鼻癢等癥狀出現(xiàn)2項以上)、食物過敏(食入過敏原后感覺嘴麻、嗓子癢等,同時根據(jù)病史和臨床表現(xiàn)、實驗室檢查明確診斷)、特異性皮炎(皮膚干燥,且伴有劇烈的瘙癢)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)[7]、晚發(fā)型敗血癥[8](late-onset sepsis,LOS,患兒出現(xiàn)≥2項血液非特異性感染指標異常、血或腦脊液培養(yǎng)陽性,或出生72h后出現(xiàn)病情變化,或腦脊液檢查呈化膿性腦膜炎改變)、≥2期新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎[9](necrotizing enterocolitis,NEC,符合修訂貝爾診斷標準≥2A期者)、≥Ⅲ度腦室內(nèi)出血[10](intraventricular hemorrhage,IVH,經(jīng)顱腦B超或顱腦核磁共振成像檢查證實的Ⅲ～Ⅳ度)、≥3期早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變[11](retinopathy,ROP,隆起的嵴上出現(xiàn)新生血管和纖維血管增殖、纖維血管增殖引起牽拉性視網(wǎng)膜脫離或視網(wǎng)膜全部脫離)、死亡等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組分娩方式、性別、孕母年齡、使用呼吸機比例、體重等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組腸外營養(yǎng)、機械通氣及住院時間比較

觀察組腸外營養(yǎng)、機械通氣及住院時間短于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為6.200、6.341、13.639,P<0.05),見表2。

表2 兩組腸外營養(yǎng)、機械通氣及住院時間比較

2.3 兩組抗生素使用率、使用時間比較

觀察組出生后7d、住院期間抗生素使用率分別為61.4%、64.8%,低于對照組的88.9%、92.2%,且抗生素使用時間均短于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t/χ2值分別為18.116、19.967、20.571、21.680,P<0.05),見表3。住院期間,觀察組抗生素使用時間≤3d占比為54.6%,高于對照組的11.1%;抗生素使用時間>7d占比為21.6%,低于對照組的75.6%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=7.355,P<0.05),見表4。

表3 兩組抗生素使用率、使用時間比較

表4 兩組抗生素使用時間分布比較 [n(%)]

2.4 兩組腸道菌群及構(gòu)成比比較

出生后7d,觀察組乳球菌屬、桿菌屬含量高于對照組(t值分別為4.391、5.485,P<0.05),乳球菌屬、桿菌屬構(gòu)成比也高于對照組(χ2值分別為6.200、13.639,P<0.05),見表5及表6。

表5 兩組腸道菌群含量比較

表6 兩組腸道菌群構(gòu)成比比較 [n(%)]

2.5 兩組預(yù)后情況比較

住院期間,觀察組過敏性哮喘、特異性皮炎、LOS、≥Ⅲ度IVH的發(fā)生率均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為6.593、7.303、3.899、4.582,P<0.05),見表7。

表7 兩組預(yù)后情況比較 [n(%)]

3 討論

3.1 胎齡<32周早產(chǎn)兒抗生素應(yīng)用現(xiàn)狀

胎齡<32周早產(chǎn)兒為早期早產(chǎn)兒,是新生兒中的特殊群體,因其較早與母體脫離,容易導(dǎo)致心肺、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等發(fā)育程度受到影響,加之機體免疫功能發(fā)育不完整,容易出現(xiàn)多種并發(fā)癥而影響早期早產(chǎn)兒預(yù)后,其中又以院內(nèi)感染最為常見,而抗生素為臨床遏制感染性疾病發(fā)展最有效的藥物之一,因此,NICU中早期早產(chǎn)兒抗生素應(yīng)用頻繁[12]。此外,臨床醫(yī)師為了避免早期早產(chǎn)兒感染對其機體各項功能造成損傷,大多會盡早預(yù)防性應(yīng)用抗生素治療早期早產(chǎn)兒。但抗生素的使用率升高,容易出現(xiàn)一系列抗生素藥物濫用問題,如不必要的抗生素應(yīng)用、二重感染,或誘導(dǎo)產(chǎn)生細菌耐藥性而導(dǎo)致后期感染性疾病無藥可治等[13-14]。因此,監(jiān)控和規(guī)范抗生素的臨床應(yīng)用策略至關(guān)重要。

3.2 不同抗生素應(yīng)用策略對胎齡<32周早產(chǎn)兒住院治療情況、抗生素使用率與使用時間的影響

基于風(fēng)險評估+感染篩查+監(jiān)測的抗生素應(yīng)用策略通過評估早發(fā)型敗血癥發(fā)生風(fēng)險、檢測非特異性感染指標、臨床感染癥狀觀察、血培養(yǎng)結(jié)果等予以早期早產(chǎn)兒不同的抗生素應(yīng)用,對于無感染癥狀、3d內(nèi)血培養(yǎng)陰性等早期早產(chǎn)兒停用經(jīng)驗性抗生素治療,可有效縮短抗生素使用時間、避免抗生素浪費等[15-16]。本研究結(jié)果顯示,觀察組腸外營養(yǎng)、機械通氣、住院時間及抗生素使用時間短于對照組,抗生素使用率低于對照組;且觀察組抗生素使用時間≤3d占比高于對照組,抗生素使用時間>7d占比低于對照組,進一步說明基于風(fēng)險評估+感染篩查+監(jiān)測的抗生素應(yīng)用策略在NICU早期早產(chǎn)兒治療中是可行的,亦可顯著縮短其治療時間,有助于減少住院費用,節(jié)約醫(yī)療資源。

3.3 不同抗生素應(yīng)用策略對胎齡<32周早產(chǎn)兒腸道菌群的影響

腸道菌群對人體健康至關(guān)重要,與免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)吸收及代謝密切相關(guān)。腸道菌群的定植是一個復(fù)雜的過程,而新生兒期是腸道菌群動態(tài)變化的特殊時期,其定植與構(gòu)成受到胎齡、生產(chǎn)方式、治療方式等因素的影響,其中,抗生素的使用可殺滅腸內(nèi)多種共生菌、影響腸道菌群穩(wěn)定性等[17]。本研究中,出生后7d內(nèi)早期早產(chǎn)兒腸道菌群組成主要為乳球菌屬、腸球菌屬、桿菌屬,且觀察組乳球菌屬、桿菌屬含量及其構(gòu)成比均高于對照組,腸道菌群減少情況較少,分析與基于風(fēng)險評估+感染篩查+監(jiān)測的抗生素應(yīng)用策略的實施可縮短抗生素使用時間、防止其對早產(chǎn)兒腸道內(nèi)環(huán)境的破壞等有關(guān);而兩組腸球菌屬比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,與既往研究結(jié)果存在差異[18],考慮與納入研究對象存在差異、本研究樣本量相對較少等原因有關(guān)。

3.4 不同抗生素應(yīng)用策略對胎齡<32周早產(chǎn)兒預(yù)后情況的影響

本研究還發(fā)現(xiàn),觀察組住院期間過敏性哮喘、特異性皮炎、LOS、≥Ⅲ度IVH的發(fā)生率低于對照組,提示基于風(fēng)險評估+感染篩查+監(jiān)測的抗生素應(yīng)用策略可改善早期早產(chǎn)兒預(yù)后情況。分析原因可能為早產(chǎn)本身為早發(fā)型敗血癥最強預(yù)測因素,而新生兒早發(fā)型敗血癥的臨床表現(xiàn)無特異性,對早期早產(chǎn)兒進行早發(fā)型敗血癥發(fā)生風(fēng)險評估時,結(jié)合非特異性感染指標檢查給予經(jīng)驗性抗生素治療是及時控制高風(fēng)險早產(chǎn)兒病情進展的關(guān)鍵[19-20]。此外,血培養(yǎng)為指導(dǎo)抗生素合理使用的重要依據(jù),也是診斷敗血癥的金標準。CRP則為急性時相反應(yīng)蛋白,可在氣胸、新生兒窒息等疾病中明顯增高。因此,結(jié)合血培養(yǎng)、CRP、血常規(guī)等非特異性感染指標及臨床感染癥狀來判斷是否繼續(xù)使用抗生素或延長經(jīng)驗性抗生素的使用時間,可進一步合理應(yīng)用抗生素控制早期早產(chǎn)兒病情進展,同時預(yù)防抗生素過度使用對早期早產(chǎn)兒機體產(chǎn)生損害,改善其預(yù)后情況[21-22]。

綜上,基于風(fēng)險評估+感染篩查+監(jiān)測的抗生素應(yīng)用策略可縮短胎齡<32周早產(chǎn)兒抗生素使用、腸外營養(yǎng)、機械通氣及住院時間,并降低抗生素使用率,防止腸道菌群減少,進而改善早產(chǎn)兒預(yù)后情況。但本研究亦存在一定的不足,如納入對象較為單一、研究樣本量相對較少、缺乏遠期隨訪等,臨床仍需進一步研究以改善胎齡<32周早產(chǎn)兒抗生素應(yīng)用策略,進而改善其預(yù)后、節(jié)約醫(yī)療資源等。