王越,張麗暉

(山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院·山西白求恩醫(yī)院·山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院·同濟(jì)山西醫(yī)院心血管內(nèi)科,太原 030032)

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是指由任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征,是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段,臨床表現(xiàn)主要為呼吸困難、乏力及液體儲(chǔ)留。肌少癥是一種與年齡相關(guān)的老年綜合征,亞洲肌少癥工作組在共識(shí)中將肌少癥定義為與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量減少,同時(shí)存在肌肉力量和(或)軀體功能下降[1]。近年來,針對(duì)CHF與肌少癥的相關(guān)性研究不斷增加,研究發(fā)現(xiàn)CHF患者疾病早期即可出現(xiàn)外周骨骼肌組織減少,并導(dǎo)致身體運(yùn)動(dòng)能力下降。而肌少癥疾病早期發(fā)病隱匿,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)往往已出現(xiàn)明顯運(yùn)動(dòng)功能減退。因此,對(duì)CHF患者盡早進(jìn)行肌少癥的篩查并及時(shí)干預(yù),對(duì)患者的預(yù)后管理有著至關(guān)重要的作用。

1 CHF與肌少癥的聯(lián)系

研究表明,CHF患者中肌少癥的患病率較同齡健康人群升高約20%左右[2]。截至2020年7月,心力衰竭合并肌少癥的全球患病率已達(dá)到34%[3]。CHF患者的心輸出量減少及全身充血狀態(tài)不僅會(huì)導(dǎo)致食物攝入量下降和運(yùn)動(dòng)能力減退,還會(huì)促使全身炎癥因子釋放、增加交感神經(jīng)興奮性,進(jìn)而影響與肌肉相關(guān)的激素分泌。以上因素在肌肉組織中共同作用,會(huì)導(dǎo)致骨骼肌生長(zhǎng)因子的減低和氧化損傷的增加,從而增強(qiáng)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的活性,誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞的自噬和凋亡,引起肌肉蛋白質(zhì)的合成和降解失衡,造成骨骼肌萎縮,最終誘發(fā)肌少癥。除此之外,肌少癥和CHF所引發(fā)的骨骼肌功能障礙也存在共同的分子特征。在肌少癥患者中可觀察到從Ⅱ型到Ⅰ型的肌肉纖維類型轉(zhuǎn)換,而在CHF患者中所觀察到的肌肉萎縮類型恰為I型肌肉纖維。CHF與肌少癥之間的相互聯(lián)系仍需進(jìn)一步探究,但可以明確的是CHF合并肌少癥的患病率高,且低肌肉質(zhì)量已被證明與CHF患者較高的死亡率有關(guān)[4],該合并癥的發(fā)生將直接影響CHF患者的預(yù)后恢復(fù)。

2 肌少癥的早期篩查

目前,肌少癥的診斷方法主要依賴計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像、超聲、雙能X射線吸收測(cè)定法和生物電阻抗分析儀等。這些方法成本高、輻射大且操作復(fù)雜,難以在疾病早期的篩查中大規(guī)模使用。問卷調(diào)查作為一種相對(duì)簡(jiǎn)單且廉價(jià)的篩查方法,目前被廣泛推崇應(yīng)用于肌少癥的流行病學(xué)調(diào)查,尤其是社區(qū)篩查。肌少癥的篩查工具種類繁多,主要包括簡(jiǎn)易五項(xiàng)評(píng)估問卷即力量、步行輔助、從椅子上起身、爬樓梯、跌倒(strength, assistence in walking, rise from a chair, climb stairs, falls, SARC-F)及其變體、迷你肌少癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估問卷(mini-sarcopenia risk assessment,MSRA)、Ishii評(píng)分等。因此,選擇靈敏度、特異度高的篩查問卷,對(duì)肌少癥的早期診斷有著重要的意義。

2.1 SARC-F量表及其變體

SARC-F量表包括力量、行走、起身、爬樓梯、跌倒五項(xiàng)評(píng)估內(nèi)容,該量表自問世以來,廣泛用于肌少癥的篩查。SARC-F量表雖然特異性高,但其預(yù)測(cè)肌少癥的靈敏度卻很低,導(dǎo)致許多肌少癥患者被遺漏。由此衍生出SARC-CalF(SARC-F combined with calf circumference,SARC-CalF)量表,即在SARC-F基礎(chǔ)上增加小腿周長(zhǎng)(calf circumference,CC)的測(cè)量。SARC-CalF提高了SARC-F篩查的靈敏度,同時(shí)保持了較高的特異度[5]。但值得注意的是,臨床上CHF患者常合并小腿水腫,這會(huì)導(dǎo)致單純CC測(cè)量的準(zhǔn)確性大幅度降低。鑒于臂圍(arm circumfe-rence,AC)不會(huì)因下肢水腫而變形,由此衍生出SARC-CalF+AC、SARC-F+AC兩個(gè)變體量表。Zhou等[6]對(duì)SARC-F及其3種變體量表(SARC-CalF、SARC-F+AC和SARC-CalF+AC)展開橫向評(píng)估,發(fā)現(xiàn)4者中SARC-CalF+AC的準(zhǔn)確性最高,這也是首次評(píng)估AC聯(lián)合SARC-F及SARC-CalF用于篩查肌少癥診斷效果的研究。此外,Kurita等[7]還在SARC-F基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了“SARC-F結(jié)合年齡和體質(zhì)量指數(shù)問卷(SARC-F adding elderly and body mass index information,SARC-F+EBM)”。有研究對(duì)SARC-F、SARC-CalF及SARC-F+EBM進(jìn)行橫向比較,發(fā)現(xiàn)3者中SARC-CalF的篩查準(zhǔn)確性最高[8]。綜上,針對(duì)SARC-F量表及其變體,SARC-CalF+AC可作為目前肌少癥篩查最為理想的問卷,未來仍需在大規(guī)模人群中將SARC-F及其4種變體進(jìn)行橫向比較,以進(jìn)一步驗(yàn)證其準(zhǔn)確性。

2.2 MSRA問卷

MSRA問卷有兩個(gè)版本,即MSRA-5及MSRA-7。與MSRA-7相比,MSRA-5的靈敏度和特異度均更高,且MSRA-5和SARC-F顯示出相似的診斷準(zhǔn)確性[9]。最近的一項(xiàng)研究對(duì)SARC-F、SARC-CalF、MSRA-5和MSRA-7問卷進(jìn)行橫向比較,結(jié)果顯示SARC-CalF為4者中篩查肌少癥的最佳選擇(靈敏度55.7%～64.4%,特異度84.5%～86.5%),而SARC-F具有最高的特異度,MSRA-5具有最高的靈敏度[10]。參考前文,可進(jìn)一步推測(cè)SARC-CALF+AC的整體性能優(yōu)于MSRA問卷,但尚未發(fā)現(xiàn)將2者進(jìn)行橫向比對(duì)的臨床研究。

2.3 Ishii評(píng)分

Ishii評(píng)分以男性≥105分(靈敏度64.94%、特異度85.46%)、女性≥120分(靈敏度46.91%、特異度93.22%)作為肌少癥的診斷臨界值,但鑒于該臨界值靈敏度低,有研究對(duì)此提出異議。Chen等[11]研究提出將男性>95分(靈敏度70.65%、特異度81.35%)和女性>102分(靈敏度75.31%、特異度79.9%)設(shè)置為預(yù)測(cè)肌少癥的診斷臨界值更合適。在篩查準(zhǔn)確性方面,有研究指出,Ishii評(píng)分對(duì)肌少癥的整體篩查能力優(yōu)于CC、SARC-F和SARC-CalF[12]。目前,暫未發(fā)現(xiàn)將SARC-CalF+AC與Ishii評(píng)分進(jìn)行橫向?qū)Ρ鹊呐R床研究,未來仍需在老年群體中進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究來明確Ishii評(píng)分的準(zhǔn)確性和可靠的截點(diǎn)值。

2.4 CHF合并肌少癥的篩查

肌少癥致使CHF患者預(yù)后不良、生存質(zhì)量下降。我國(guó)肌少癥研究起步較晚,對(duì)CHF合并肌少癥的研究也較為局限。Zhao等[13]研究對(duì)我國(guó)南京市某醫(yī)院CHF患者SARC-F、MRSA-7和MRSA-5問卷的靈敏度及特異度進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)SARC-F的靈敏度為52.5%,特異度為96.2%;MRSA-7的靈敏度為92.4%,特異度為51.6%;MRSA-5的靈敏度為93.9%,特異度為57.3%。這是目前為止首次驗(yàn)證CHF患者中肌少癥篩查工具準(zhǔn)確性的研究。未來,需將上述幾種篩查工具在我國(guó)CHF患者中進(jìn)一步展開橫向研究進(jìn)行對(duì)比,以更好地指導(dǎo)患者預(yù)后。

3 CHF合并肌少癥的治療

3.1 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠改善心力衰竭患者的功能狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量。峰值耗氧量(maximal oxygen consumption,VO2max)被認(rèn)為是心血管疾病生存率的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究表明[14],與健康人群相比,CHF患者的瘦體質(zhì)量顯著降低,且瘦體質(zhì)量的VO2max明顯下降,而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以提高VO2max及肌肉質(zhì)量[15],同時(shí)改善CHF合并肌少癥患者的心臟和骨骼肌功能。有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(aerobic exercise training,AET)是目前最受推崇的訓(xùn)練方式,以中等強(qiáng)度訓(xùn)練作為標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)方式,包括中等強(qiáng)度持續(xù)訓(xùn)練與中等強(qiáng)度間歇訓(xùn)練(medium intensity interval training,MIIT)。近年來,在CHF患者中實(shí)施高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練(high intensity interval training,HIIT)、阻力訓(xùn)練(resistance training,RT)或吸氣肌訓(xùn)練(inspiratory muscle training,IMT)逐漸成為研究的熱點(diǎn)話題。Hornikx等[16]的研究表明,與MIIT標(biāo)準(zhǔn)訓(xùn)練相比,接受HIIT聯(lián)合RT訓(xùn)練的CHF患者VO2max水平更高。類似的組合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練研究不在少數(shù),均發(fā)現(xiàn)與單項(xiàng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練相比,組合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練似乎更有助于CHF患者的肌肉功能和預(yù)后恢復(fù)[17]。值得我們關(guān)注的是,Laoutaris等[18]提出AET+RT+IMT相結(jié)合的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練假說(即aerobic resistance inspiratory muscle training,簡(jiǎn)稱ARIS假說),并通過多中心隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),AET+RT+IMT相結(jié)合的訓(xùn)練方式在患者心功能及運(yùn)動(dòng)能力改善等方面較其他訓(xùn)練方式均體現(xiàn)出了不同的優(yōu)勢(shì),這也是首次評(píng)價(jià)CHF患者使用三重運(yùn)動(dòng)方式的多中心隨機(jī)試驗(yàn)。但該研究樣本量小,且女性患者占比較少,未來應(yīng)開展時(shí)間跨度長(zhǎng)、男女人口比例平衡的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),來驗(yàn)證組合運(yùn)動(dòng)方式在CHF患者運(yùn)動(dòng)干預(yù)治療的領(lǐng)先地位[19]。

3.2 營(yíng)養(yǎng)治療

CHF患者常合并胃腸道水腫、肝充血及腸灌注不足,從而引起厭食及消化不良。此外,一些治療CHF的臨床藥物,也是引起患者厭食的潛在原因。厭食是CHF患者的常見癥狀,與肌肉質(zhì)量和力量下降獨(dú)立相關(guān)[20]。CHF患者靜息能量消耗增加,會(huì)導(dǎo)致能量需求和消耗之間的負(fù)平衡狀態(tài),最終引起蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良。而蛋白質(zhì)能量代謝失衡也是肌少癥的潛在發(fā)病機(jī)制之一,因此,補(bǔ)充蛋白質(zhì)和(或)氨基酸對(duì)于CHF合并肌少癥患者的預(yù)后有重要意義。在幾種骨骼肌形成所必需的氨基酸類型中,支鏈氨基酸所占比例最高,近年有研究推薦使用肌肉靶向口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑(富含乳清蛋白、亮氨酸和維生素D)作為肌少癥的一線營(yíng)養(yǎng)治療方案[21]。此外,亮氨酸可與維生素D協(xié)同作用,增強(qiáng)蛋白質(zhì)的合成代謝,并降低心力衰竭患者的再入院率及死亡率。值得注意的是,最近的指南建議把低肌肉力量作為肌少癥診斷的關(guān)鍵特征[22],而不是瘦體質(zhì)量和肌肉質(zhì)量。某項(xiàng)蕓萃分析表明[23],補(bǔ)充蛋白質(zhì)和(或)氨基酸并不能改善肌肉力量,但可能會(huì)增加6分鐘步行距離、肌肉質(zhì)量和生活質(zhì)量,而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練以及蛋白質(zhì)和(或)氨基酸的聯(lián)合治療可增強(qiáng)老年肌少癥患者的肌肉力量[24]。

3.3 藥物干預(yù)

在CHF患者的一線治療藥物中,除血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換酶抑制劑及β受體阻滯劑外,近年來,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blockers,ARB)、他汀類藥物、醛固酮受體拮抗劑、鈣增敏劑及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 ,SGLT2)等藥物對(duì)肌少癥的積極作用也日益凸顯。既往研究表明,血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化酶抑制劑的抗氧化和抗炎功能對(duì)骨骼肌存在保護(hù)作用[25],而β受體阻滯劑則通過減緩與交感神經(jīng)激活增加的相關(guān)過程,抑制骨骼肌的消耗[26]。Harada等[27]發(fā)現(xiàn),與不使用治療藥物相比,ARB與他汀類藥物的聯(lián)合應(yīng)用與較高的骨骼肌指數(shù)有關(guān),這也是首次有報(bào)道提出ARB與他汀類藥物的聯(lián)合應(yīng)用可作為防治老年心血管病患者肌少癥的候選藥物。研究表明,醛固酮可通過刺激細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生來抑制體外肌生成。依普利酮作為一種新型選擇性醛固酮受體拮抗劑,可阻斷醛固酮誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激,并顯著降低醛固酮對(duì)體外肌細(xì)胞生成的抑制作用[28]。此外,左西孟旦作為一種鈣增敏劑,臨床多用于急性失代償CHF患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。Wang等[29]的研究結(jié)果表明,左西孟旦可通過多種作用途徑提高CHF合并肌少癥小鼠的運(yùn)動(dòng)能力。因此,左西孟旦可能是治療CHF合并肌少癥的潛在藥物。Nambu等[30]研究了SGLT2抑制劑給藥對(duì)心肌梗死誘導(dǎo)后心力衰竭小鼠模型中運(yùn)動(dòng)耐力、骨骼肌線粒體功能以及脂肪酸氧化的影響,結(jié)果表明SGLT2抑制劑可作為通過改善骨骼肌中線粒體脂肪酸氧化來對(duì)抗心力衰竭運(yùn)動(dòng)耐力降低的新療法。

3.4 激素干預(yù)

CHF患者常合并多種激素紊亂,導(dǎo)致多激素代謝缺乏綜合征,出現(xiàn)睪酮水平降低、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)缺乏、維生素D缺乏以及甲狀腺激素水平下降等[31]。而激素水平的變化同樣參與肌少癥的發(fā)生和發(fā)展,因此,激素藥物可作為目前CHF合并肌少癥治療的新靶點(diǎn)。睪酮治療對(duì)CHF患者的作用機(jī)制尚不明確。既往研究指出,睪酮治療可改善CHF患者的運(yùn)動(dòng)能力和肌肉性能。Salzano等[32]的研究證明生長(zhǎng)激素和睪酮的聯(lián)合替代治療對(duì)患有多種激素缺乏的心力衰竭患者具備安全性和有效性。但最近的研究表明,生理范圍內(nèi)的睪酮補(bǔ)充與CHF患者的運(yùn)動(dòng)能力、心功能及生活質(zhì)量改善無顯著相關(guān)性[33],且睪酮替代治療對(duì)激素缺乏CHF患者的病情改善及使用安全性也存在一定爭(zhēng)議[34]。胰島素、生長(zhǎng)激素及IGF-1均與骨骼肌中的眾多合成代謝途徑有關(guān)。IGF-1是生長(zhǎng)激素產(chǎn)生生理效應(yīng)所必需的配體,研究表明,生長(zhǎng)激素和IGF-1與老年人肌少癥有關(guān)[35]。而CHF患者常合并2型糖尿病和胰島素抵抗,會(huì)導(dǎo)致IGF-1水平明顯下降,從而引起CHF患者出現(xiàn)骨骼肌功能障礙。IGF-1以不同的亞型存在,可能在骨骼肌中發(fā)揮不同的作用。Ascenzi等[36]研究了兩種完整的前肽(IGF-1Ea、IGF-1Eb)在老齡化轉(zhuǎn)基因小鼠骨骼肌中的作用,發(fā)現(xiàn)IGF-1Ea或IGF-1Eb的肌肉局部表達(dá)可抵消肌少癥,且不會(huì)引起明顯的副作用,也不會(huì)影響動(dòng)物的壽命。Ghrelin是一種產(chǎn)生于胃底區(qū)的多肽,其功能主要為增加食物攝入量、促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)及釋放生長(zhǎng)激素。老年心力衰竭患者的Ghrelin水平通常較低,尤其是合并肌少癥患者。數(shù)據(jù)顯示,靜脈補(bǔ)充Ghrelin或其類似物可改善心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)能力和肌肉性能[37]。因此,Ghrelin可能是心力衰竭合并肌少癥患者一種治療選擇。研究表明,褪黑素的使用可逆轉(zhuǎn)與CHF相關(guān)的主要病理過程,如氧化應(yīng)激、心肌纖維化和心肌重塑等[38]。Hoseini等[39]的研究表明,口服褪黑激素可降低氨基末端腦鈉肽前體水平并改善射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者的生活質(zhì)量。此外,褪黑激素具備良好的抗氧化和清除自由基能力,這也為其在肌少癥治療中的應(yīng)用提供了可能[43]。

4 小 結(jié)

肌少癥的篩查工具種類繁多,且不同篩查工具的準(zhǔn)確性也存在差異,仍需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)各種篩查工具進(jìn)行橫向?qū)Ρ?采取適當(dāng)?shù)脑缙诤Y查及干預(yù)措施,以最大程度降低疾病不良后果。針對(duì)CHF合并肌少癥的治療,在CHF常規(guī)臨床治療的基礎(chǔ)性上輔以營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充結(jié)合運(yùn)動(dòng)治療,可在一定程度上改善CHF患者的肌肉質(zhì)量及肌肉力量。此外,藥物和激素干預(yù)的積極作用也日益凸顯,幾種治療方式的聯(lián)合干預(yù)或許有助于更好地指導(dǎo)CHF合并肌少癥的治療,但有效性和安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證?？傊?未來需要進(jìn)一步建立CHF合并肌少癥的早期評(píng)估方法和綜合治療策略,以延緩CHF患者肌少癥的進(jìn)展,提高患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存率。