宋曉紅,吳建強,孫曉寧,鄭月宏*

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院:1血管外科,2醫(yī)學科學研究中心,北京 100730)

腹主動脈瘤(abdominal aortic aneurysm,AAA)是由多種外源性和內(nèi)源性因素引起的腹主動脈病理性擴張,通常無癥狀,但破裂易感性高。AAA 的患病率隨著年齡的增長而增加。AAA的風險因素包括男性、年齡較大(AAA診斷時的平均年齡為65～75歲)、吸煙(80%的AAA患者有吸煙史)、體內(nèi)其他血管中存在動脈瘤、AAA家族史、高血壓、高膽固醇和外周動脈疾病。戒煙、控制高血壓和高膽固醇可降低AAA的風險。

1 腹主動脈瘤與微循環(huán)

AAA定義為腎下腹主動脈局部擴張最大徑>3cm或超過正常主動脈直徑的50%,是老年人群中最常見的主動脈病變。腹主動脈破裂是AAA最嚴重的并發(fā)癥,破裂AAA患者死亡率可高達60%～80%[1]。遺傳易感性、細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)合成及降解失衡、炎癥細胞浸潤、血管平滑肌細胞凋亡等均與AAA的發(fā)生和發(fā)展密切相關。ECM的合成和降解失衡可導致主動脈壁結構受損(如腹主動脈擴張)和細胞信號傳導紊亂;炎癥細胞浸潤可導致炎癥介質(zhì)的釋放和主動脈壁內(nèi)皮細胞的血管通透性增加;此外,血管平滑肌細胞的凋亡也可能會通過影響主動脈壁的結構和功能參與AAA的發(fā)生發(fā)展,但AAA的發(fā)病機制至今尚未完全明確。

微循環(huán)是體循環(huán)終末血管網(wǎng)內(nèi)的循環(huán),由直徑<150μm的微血管(包括微動脈、毛細血管和微靜脈,占血管床總數(shù)的99%[2])組成,是調(diào)節(jié)氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)運輸維持器官和組織代謝活動及其正常生理功能的重要部分。微血管由微血管內(nèi)皮細胞和周細胞構成,其中微血管內(nèi)皮細胞是微循環(huán)的基本功能單元,在微循環(huán)結構和功能調(diào)控中發(fā)揮重要作用。主動脈微血管,即動脈壁血管滋養(yǎng)管(vasa vasorum,VV),包括內(nèi)源VV、外源VV和靜脈向VV[3],位于主動脈外膜和臨近的中膜,主要功能是向動脈壁或伴行靜脈輸送氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。早在1995年,Stefanadis等[4]證實VV破裂導致的主動脈壁內(nèi)血腫、中膜變性是主動脈夾層的前兆。近年來,主動脈病變和VV之間的關系主要集中在討論VV功能障礙和破裂是否會導致中膜變性及主動脈夾層[5]。有證據(jù)表明,動脈瘤患者的主動脈中膜和VV也存在相似的病理變化。因此,本文重點討論了AAA與主動脈微循環(huán)之間的關聯(lián)。

2 主動脈微循環(huán)障礙可能促進AAA的形成

AAA瘤壁微循環(huán)障礙包括微血管結構和功能異常。微血管結構異常表現(xiàn)為微血管重構,如微血管數(shù)量增多和微血管擴張[6]。微血管功能異常表現(xiàn)為不同病理狀態(tài)可能顯著改變管壁VV的反應性。動脈壁微循環(huán)障礙可造成間質(zhì)液停滯、主動脈管壁灌注不足[7]、缺氧、動脈壁通透性增加和代謝活動降低等,導致內(nèi)膜增生進一步發(fā)展;同時微血流紊亂造成的微血管內(nèi)皮細胞損傷促使中性粒細胞、血小板在微血管內(nèi)沉積,造成微血管阻塞,功能紊亂。

AAA的微循環(huán)學發(fā)病機制目前尚未闡明。研究表明,瘤壁微血管生成、血管周圍脂肪組織(perivascular adipose tissue,PVAT)和ECM降解等病理變化造成的主動脈微循環(huán)障礙可能與AAA的發(fā)生發(fā)展相關。

2.1 微血管生成

主動脈微血管生成是AAA的主要組織病理學特征之一。病理狀態(tài)下,腹主動脈腔內(nèi)血栓的形成導致主動脈氧氣供應不足,瘤壁VV成為主動脈氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)供給的主要來源之一。低氧可促進微血管內(nèi)皮細胞缺氧誘導因子-1α的核聚集,進而通過增加血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的合成[8]、糖酵解代謝或核因子E2相關因子2/血紅素氧合酶-1信號通路促進微血管新生[9,10]、血管平滑肌細胞增殖,導致VV管腔狹窄,主動脈灌注不足。研究表明,高膽固醇血癥動物模型中,VV生成先于內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生和斑塊形成[11]。同時,主動脈VV狹窄和低灌注可誘導AAA形成、擴張和破裂[12],提示主動脈VV低灌注和低氧可能是動脈瘤形成和擴張的機制之一。

此外,AAA患者主動脈微血管發(fā)生炎性浸潤,促炎細胞因子促使VEGF分泌增加并在局部積聚,進一步促進微血管生成。炎性浸潤和血管新生導致主動脈蛋白水解酶(如基質(zhì)金屬蛋白酶)釋放增多,ECM降解,造成動脈瘤壁的不穩(wěn)定。Eberlová等[13]證實AAA疾病進程中,主動脈瘤樣擴張與外膜微血管新生呈正相關。同時,AAA患者主動脈環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、膜結合型前列腺素E2合酶-1(microsomal isoform of prostaglandin E synthase-1,mPGES-1)的上調(diào)先于白細胞浸潤,且COX-2/mPGES-1/前列腺素受體4信號通路與AAA發(fā)展早期階段前列腺素E2介導的AAA微血管新生密切相關[14]。因此,微血管新生作為對低灌注、低氧和炎癥的應答反應受多種細胞因子及信號通路調(diào)控,可能參與了AAA的微循環(huán)學發(fā)病機制,且在AAA發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

2.2 血管周圍脂肪組織

PVAT是血管壁彈性膜外的結締組織,包括VV及成纖維細胞、淋巴細胞、脂肪細胞等,與血管外膜之間無明確界限。研究表明,PVAT可調(diào)節(jié)血管張力,同時分泌多種脂肪因子(如瘦素等)和細胞因子(如腫瘤壞死因子-α、白介素-6等),通過浸潤或VV分泌途徑“由外到內(nèi)”調(diào)節(jié)細胞功能狀態(tài)和表型變化,維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)[15],在血管壁結構和功能調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

PVAT通過動脈壁VV對血管壁結構和功能的調(diào)控可能與主動脈病變相關。研究表明,C反應蛋白可通過抗原分化簇64/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和有絲分裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號轉(zhuǎn)導途徑激活缺氧誘導因子-1α,促進脂肪干細胞誘導的瘤壁VV生成和動脈外膜巨噬細胞浸潤[16]。同時,斑塊和血栓形成過程中,主動脈周圍PVAT內(nèi)VV新生可促進巨噬細胞和紅細胞進入斑塊,引發(fā)炎癥反應和斑塊內(nèi)出血[17]。因此,主動脈VV結構和功能障礙可能參與PVAT遠程血管效應,導致主動脈動脈粥樣硬化形成和動脈瘤發(fā)生。盡管PVAT在炎癥調(diào)節(jié)、微血管新生和AAA發(fā)展中發(fā)揮作用,但目前對PVAT通過微血管調(diào)控AAA的作用機制尚不完全清楚,仍有待進一步探究。

2.3 細胞外基質(zhì)降解

ECM中的彈性蛋白和膠原蛋白與主動脈進行性擴張和破裂相關,是主動脈彈性和韌性的關鍵成分。生理狀態(tài)下,主動脈壁ECM合成和降解維持動態(tài)平衡,而AAA患者ECM降解,導致動脈壁彈性結締組織的完整性受損,血管硬化。研究表明,微血管張力和間質(zhì)壓力的改變是主動脈夾層的主要決定因素。正常人主動脈外膜ECM可通過誘導轉(zhuǎn)化生長因子-β1和整聯(lián)蛋白,增強微血管周細胞收縮性,維持微血管功能,從而調(diào)節(jié)主動脈正常生理活動[18]。病理狀態(tài)下,主動脈VV血管張力的降低(內(nèi)源性或醫(yī)源性)造成血流調(diào)節(jié)的改變和跨壁壓力的增加,促進壁內(nèi)血腫(出血程度與微血管完整性相關)的發(fā)展,導致主動脈病變的發(fā)生。同時,Wintruba等[19]證實動脈瘤來源的人主動脈外膜ECM調(diào)節(jié)周細胞收縮的功能異常,提示ECM異?？梢鹞⒀苁湛s性減弱,并導致微血管調(diào)節(jié)主動脈正常生理活動的功能下降,該過程可能參與了AAA的發(fā)生發(fā)展。

3 主動脈微循環(huán)障礙對腹主動脈瘤治療和預后的影響

研究表明,正常生理狀態(tài)下主動脈VV滋養(yǎng)外膜和臨近的中膜,而AAA腔內(nèi)修復術術后支架植入部位可見血管擴張、管壁VV新生、內(nèi)膜增生、平滑肌細胞和彈力纖維減少,且覆膜支架較裸支架更明顯。支架植入對動脈壁的永久壓縮導致管壁VV中血流受阻,同時,AAA腔內(nèi)修復術術后,覆膜支架放置部位覆膜支架的膜、膜內(nèi)外的血栓及明顯的內(nèi)膜增生會阻礙管腔內(nèi)的供氧,缺氧加重會進一步促進覆蓋支架放置部位的VV新生,導致內(nèi)膜增生加劇[20]。有研究報道VV可在完全閉塞和血栓形成的椎動脈瘤中引起微量出血,并導致血管內(nèi)栓塞后動脈瘤持續(xù)生長[21],提示管壁VV障礙是AAA并發(fā)癥發(fā)生的重要危險因素之一。

AAA及AAA患者術后主動脈內(nèi)膜斑塊的存在可刺激微血管病變發(fā)生,主要表現(xiàn)為微血管分支紊亂、新生的功能性毛細血管周圍基底膜缺失、微血管滲漏,導致病灶出現(xiàn)斑塊內(nèi)出血和易損斑塊破裂[22],提示主動脈VV病變可能參與斑塊生長和血管穩(wěn)態(tài)失衡。近年來,Hyt?nen等[23]證實利用可溶性VEGF受體靶向主動脈外膜VV新生可降低外膜VEGF生物學活性,減少支架內(nèi)再狹窄,維持主動脈內(nèi)皮細胞的再生。因此,局部基因治療可能是減少血管成形術和支架植入患者主動脈VV新生和支架內(nèi)再狹窄的潛在治療方法。基于上述證據(jù),靶向主動脈VV新生是否能改善AAA的發(fā)生發(fā)展及患者預后和轉(zhuǎn)歸也值得期待。

4 小 結

隨著臨床診斷技術的提升和介入治療的快速發(fā)展,AAA的死亡率明顯降低,但微循環(huán)的病理表型和AAA的因果關聯(lián)尚不完全明確,微循環(huán)灌注不完全依賴大循環(huán),即使主動脈血流灌注得到改善,主動脈微循環(huán)功能障礙仍可存在,并影響AAA患者臨床轉(zhuǎn)歸和預后。因此,識別導致AAA和AAA不穩(wěn)定發(fā)展的關鍵微循環(huán)結構和功能變化及其過程、開發(fā)臨床主動脈微循環(huán)功能測評技術、完善AAA微循環(huán)學發(fā)病機制、尋找微循環(huán)功能疾病標志物、篩選靶向微循環(huán)的AAA輔助治療策略,有助于提高對AAA微循環(huán)重要性的認識,同時具有重要的轉(zhuǎn)化醫(yī)學價值。