何潔瓊,陳軍

(深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,廣東 深圳 518100)

心血管疾病是全球發(fā)病率以及致死率最高的疾病之一,心血管疾病的發(fā)病率與年齡成正比,老年人群是心血管疾病的重災(zāi)區(qū)。心血管疾病是心身疾病,心理因素在其發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[1]。抑郁是最常見的心理疾病之一,近年來老年人群的抑郁發(fā)病率不斷上升,但仍未引起足夠的重視;而當(dāng)抑郁與心血管疾病共發(fā)病時(shí),兩者可能通過多種機(jī)制相互促進(jìn),陷入一種惡性循環(huán)[2]。同時(shí),老年心血管人群的抑郁有異于其他人群的特點(diǎn),針對(duì)這種差異,我們需要制定更加周全的治療策略。

1 老年心血管疾病患者抑郁的特點(diǎn)

1.1 不同程度的抑郁癥普遍存在

抑郁是一種情緒障礙,其特征是無精打采、思維遲鈍,可伴有精神運(yùn)動(dòng)障礙癥狀,包括對(duì)正?；顒?dòng)失去興趣、傷心、空虛及易怒等。隨著年齡的增長,老年人的生理和心理功能逐漸減弱,神經(jīng)系統(tǒng)代謝減慢,部分神經(jīng)遞質(zhì)改變;此外,社會(huì)角色、社會(huì)環(huán)境改變(如新型冠狀病毒感染大流行),以及諸如軀體疾病和配偶死亡等生活事件,使老年人容易罹患抑郁癥[3]。根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心2017年的報(bào)告,生活在社區(qū)的老年人的抑郁發(fā)病率為1%～5%,但住院老年患者的抑郁發(fā)病率為11.5%,住院老年心血管疾病患者抑郁發(fā)病率則上升到20%～30%[4]。Calvey等[5]對(duì)26520例50歲及以上的歐洲老年人群進(jìn)行12年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn),健康狀況不樂觀的老年人更易出現(xiàn)抑郁癥狀,老年心血管疾病患者多存在活動(dòng)后氣促、胸悶、心悸等癥狀,對(duì)健康狀況普遍感到悲觀,因此常常存在程度不一的抑郁癥狀。此外,在因急性冠脈綜合癥住院且合并抑郁癥的患者中,有50%～70%的患者在其心血管事件之前就有抑郁病史[6]。由此可見,抑郁在老年心血管疾病患者中是普遍存在的,與心血管事件發(fā)病相關(guān)。

1.2 癥狀隱匿

年輕人群的抑郁多表現(xiàn)為外在生活方式的改變,如暴飲暴食、藥物濫用、離群索居、易怒等,因此Singh等[7]認(rèn)為可通過吸煙、形單影只、受虐待、無父母監(jiān)管等特征來篩選青少年抑郁的高危人群。但老年人群的抑郁常常是靜默的,較為隱匿,難以發(fā)現(xiàn)。社交退縮,或?qū)θ粘；顒?dòng)失去興趣,是老年抑郁癥的常見表現(xiàn)[8]。老年人群,特別是老年男性,傾向否認(rèn)抑郁癥狀,或者歸因于軀體疾病。此外,無心血管疾病的抑郁及無抑郁的心血管疾病患者都可以表現(xiàn)為乏力、胃口差、難以入睡等,癥狀重疊,增加了診斷的難度。在抑郁癥患者人群中,65歲以下的老年人更容易接受抑郁的診斷,而65歲及以上的老年人多數(shù)否認(rèn)或忽視自身抑郁癥狀[9]。老年人的抑郁表現(xiàn)往往被身體的病痛掩蓋,早期抑郁癥不易被發(fā)現(xiàn),直到抑郁達(dá)到非常嚴(yán)重的程度才可能被診斷。因此,不能通過揭示機(jī)體原因來解釋的軀體癥狀,特別是彌漫性的、非特異性的、或慢性的癥狀,通常是潛在抑郁癥的表現(xiàn)。

1.3 病程長難治愈

相較年輕群體,老年人群的抑郁癥病程更長,更難痊愈。有研究對(duì)18～65歲的抑郁人群進(jìn)行2年的隨訪,發(fā)現(xiàn)80%的患者可以完全緩解;而另一個(gè)類似的研究對(duì)65歲及以上的抑郁人群進(jìn)行2年隨訪發(fā)現(xiàn),完全緩解率僅為36.8%[10,11]。因此,相較于年輕人群,老年人群的抑郁癥更容易轉(zhuǎn)化成慢性發(fā)作或者反復(fù)發(fā)作的狀態(tài),遷延不愈;即使心血管疾病緩解,抑郁癥狀往往繼續(xù)存在于心血管疾病患者中。老年抑郁患者即使接受藥物治療也僅有不到五分之一達(dá)到完全緩解,其中大于一半的患者仍間斷出現(xiàn)抑郁癥狀[1]。相較年輕群體,老年抑郁患者不管對(duì)藥物或者心理治療效果都是相對(duì)較差的,尤其在老年心血管疾病患者中,年齡是一個(gè)掣肘,疾病纏身,除了心血管疾病還可能合并糖尿病、慢性腎病、慢性阻塞性肺病等其他慢性病,難以完全緩解,因此針對(duì)老年群體的抗抑郁的治療方案仍需更深入的研究。

2 老年心血管疾病與抑郁癥共病的流行病學(xué)

超過1/6老年人患有一種或多種心血管疾病,心血管疾病也是65歲及以上老年人死亡的主要原因。在55歲及以上的人群中,20%經(jīng)歷過焦慮抑郁等心理健康問題,其中抑郁是最為常見的,但各國老年人群的發(fā)病率存在著較大的差異,日本的老年人抑郁發(fā)病率高達(dá)33.5%,英美的發(fā)病率約為17%,我國的發(fā)病率大約為10%[12]。不同類型的心血管疾病中抑郁發(fā)病率不一,20%的心血管疾病患者存在亞臨床抑郁癥狀,19.8%的急性心肌梗死患者罹患重度抑郁,31.1%的陳舊心肌梗死患者存在臨床顯著的抑郁,約15%～20%的缺血心臟病患者存在重度抑郁,20%～50%的慢性心力衰竭患者存在不同程度的抑郁。高血壓患者抑郁患病率高達(dá)40.1%,其中男性和女性的發(fā)病率分別為36.6%和63.4%[13]。抑郁癥狀與老年心血管疾病發(fā)病率的增加有關(guān),可能影響老年人群心血管疾病的藥物療效及轉(zhuǎn)歸。Qin等[14]對(duì)2382例45歲及以上的中老年人高血壓人群進(jìn)行觀察,發(fā)現(xiàn)合并抑郁的患者血壓達(dá)標(biāo)率更低,可能與藥物依從性差相關(guān)。抑郁是心肌梗死后6～18個(gè)月心血管疾病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,在急性心肌梗死患者中,老年人群常出現(xiàn)抑郁癥狀,而抑郁與復(fù)發(fā)性非致死性心肌梗死事件和心源性死亡事件等不良結(jié)局顯著相關(guān)[15],且合并抑郁的充血性心力衰竭患者預(yù)后更差[16]。

3 心血管疾病與抑郁的相互作用機(jī)制

抑郁與心血管疾病之間的關(guān)系是多方面的、雙向的,抑郁可能增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),心血管事件也可能增加抑郁的風(fēng)險(xiǎn),兩者共發(fā)病的機(jī)制途徑十分復(fù)雜,目前尚不能確定兩者是否存在明確的因果關(guān)系,但兩者存在許多共同的發(fā)病通路,可能通過這些共同的通路相互影響。盡管抑郁癥被定義為一類精神疾病,但如若出現(xiàn)臨床抑郁癥,軀體生理狀態(tài)會(huì)出現(xiàn)各種變化,包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)調(diào)節(jié)異常、交感神經(jīng)過度興奮、炎癥反應(yīng)、血小板高凝及內(nèi)皮功能紊亂等,這些生理病理變化也是心血管系統(tǒng)疾病的部分致病機(jī)制。

3.1 HPA及自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常

HPA是神經(jīng)內(nèi)分泌的重要通路,是一個(gè)精準(zhǔn)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)體系,下丘腦促進(jìn)腎上腺釋放腎上腺皮質(zhì)激素(主要是糖皮質(zhì)激素),在抑郁的病理生理過程發(fā)揮重要作用。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的皮質(zhì)醇水平升高,抑郁患者HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)被打破,過多的腎上腺皮質(zhì)激素并不能抑制下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素,導(dǎo)致機(jī)體長期處于腎上腺皮質(zhì)激素(糖皮質(zhì)激素)過剩的狀態(tài)[17,18]。過量的糖皮質(zhì)激素誘發(fā)水、鹽、糖的代謝紊亂,導(dǎo)致鈉水潴留、高血壓、糖尿病,同時(shí)誘導(dǎo)脂肪代謝紊亂,引起高血脂,減弱機(jī)體抵抗力。眾所周知,高血壓、高血脂、糖尿病等是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的高危因素,與急性冠脈綜合征密切相關(guān),因此在抑郁人群中觀察到急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率明顯高于對(duì)照人群[6]。此外,HPA軸的過度激活導(dǎo)致兒茶酚胺(腎上腺釋放)濃度升高,兒茶酚胺是自主神經(jīng)系統(tǒng)主要的神經(jīng)遞質(zhì),促進(jìn)血管收縮、心率加快、心肌耗氧量增加,交感神經(jīng)過度激活,誘發(fā)高血壓、心肌梗死甚至心源性猝死等心血管事件[19,20]。

3.2 內(nèi)皮功能障礙及血小板活化

內(nèi)皮損傷可誘導(dǎo)血小板激活、黏附、聚集在損傷周圍,吸引單核淋巴細(xì)胞黏附、釋放選擇素等炎癥因子,這是動(dòng)脈粥樣硬化重要的病理機(jī)制之一[21]。內(nèi)膜功能障礙導(dǎo)致內(nèi)膜損傷,過量脂質(zhì)沉積在冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜下,形成斑塊,促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病。抑郁是一種慢性應(yīng)激源,可能通過細(xì)胞黏附、遷移、增殖功能的異常導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮損傷指標(biāo)細(xì)胞間黏附因子-1、P選擇素等在抑郁癥患者中異常高表達(dá),甚至有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)皮功能障礙可能是抑郁的一個(gè)重要特征[22]。內(nèi)皮功能障礙促進(jìn)了血小板的過度活化,在抑郁患者中觀察到血小板表面受體-糖蛋白(glycoprotein,GP) Ⅱb/Ⅲa受體過度激活、GPⅠb及5羥色胺受體表達(dá)水平升高,促進(jìn)血小板的黏附聚集以及與白細(xì)胞的黏附,而這些變化使抑郁患者更易罹患心血管疾病,甚至使缺血性心臟病的患者預(yù)后更差[23]。但目前的研究僅僅停留在小規(guī)模的相關(guān)性分析,尚不能證實(shí)抑郁及心血管疾病與內(nèi)皮功能障礙及血小板活化的內(nèi)在機(jī)制,故仍待更深入的探討。

3.3 炎癥反應(yīng)

炎癥是抑郁及心血管疾病的重要發(fā)病機(jī)制。一系列的研究發(fā)現(xiàn)抑郁與炎癥狀態(tài)相關(guān),白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子-α、腫瘤壞死因子-γ等多種促炎因子在抑郁癥患者中表達(dá)升高,而白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素6等抗炎因子水平下降,但這種改變是輕度的,機(jī)體處于一種慢性炎癥狀態(tài),長期慢性的炎癥狀態(tài)可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成,甚至與粥樣硬化斑塊的破裂引起的急性心肌梗死事件相關(guān)[24-26]。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)是臨床中常用的炎癥指標(biāo),von K?nel等[27]發(fā)現(xiàn)術(shù)前抑郁顯著升高心臟手術(shù)患者術(shù)后CRP水平,而CRP是心血管疾病不良結(jié)局的預(yù)測指標(biāo)。即使抑郁癥患者的癥狀完全緩解,但若CRP水平仍未恢復(fù),其心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于其他人群。由此可見,炎癥因子CRP可作為抑郁與心血管疾病共發(fā)病的關(guān)鍵指標(biāo)。炎癥不僅在抑郁及心血管疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用,在治療上也是一個(gè)重要靶點(diǎn)?？挂钟羲幬镌谘装Y水平升高的抑郁癥患者中治療效果不佳,而聯(lián)合非甾體抗炎藥與抗抑郁藥物治療抑郁合并心血管疾病效果顯著優(yōu)于單獨(dú)的抗抑郁藥物療法,在冠狀動(dòng)脈介入治療前應(yīng)用小劑量的秋水仙堿抗炎治療可減輕冠心病患者心肌的損傷及炎癥反應(yīng)[28]。但抗炎治療究竟是否可以普適性地應(yīng)用于所有的抑郁合并心血管疾病患者,還是僅僅針對(duì)部分炎癥指標(biāo)較高的人群,仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

4 治療策略

心血管疾病合并抑郁的患者可采用多種多樣的治療方式,包括抗抑郁藥物治療、心理治療(如認(rèn)知行為療法)、運(yùn)動(dòng)治療及心臟康復(fù)治療等,組合不同的治療方式更容易取得滿意的效果。成立一個(gè)由心血管?？漆t(yī)師、臨床藥劑師及心理醫(yī)師組成的治療小組,專門針對(duì)老年心血管疾病合并抑郁的患者進(jìn)行心理評(píng)估以及治療管理,使共病治療更加專業(yè)、更安全,充分體現(xiàn)對(duì)心血管疾病及抑郁這種“心身疾病”的多管齊下的治療特色。

抗抑郁藥物治療包括一線藥物5-羥色胺重吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)、二線用藥5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor,SNRI)/二代抗精神病藥物(second-generation antipsychotic, SGA)等。SSRIs用于老年心血管合并抑郁人群相對(duì)是安全的[29],研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥可以降低老年抑郁患者的心絞痛程度及心血管風(fēng)險(xiǎn),但對(duì)于非抑郁的老年男性則無此效果[30]。歐洲心臟學(xué)會(huì)指南上,抗抑郁藥物SSRIs/SNRIs及三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)于心力衰竭合并重度抑郁的患者都是ⅢB類推薦,因?yàn)樗鼤?huì)增加心血管及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[31],而且盡管SSRI(如西酞普蘭/舍曲林)是安全性較高的抗抑郁藥,它也可能引起輕微的QT間期延長、減少血小板/內(nèi)皮細(xì)胞的活化從而增加出血風(fēng)險(xiǎn),因此在出血高風(fēng)險(xiǎn)以及QT間期延長的患者中應(yīng)慎用,使用中也需要嚴(yán)密監(jiān)測相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。三環(huán)類抗抑郁藥易引起體位性低血壓及心動(dòng)過速,SNRI可引起心動(dòng)過速及高血壓,因此在老年心血管疾病患者中更應(yīng)慎用[32]。

在制定對(duì)抗心血管疾病及抑郁的治療方案時(shí),醫(yī)師需要充分考慮每個(gè)患者的心理、社會(huì)和環(huán)境背景。各種干預(yù)措施如生活回顧、運(yùn)動(dòng)療法、音樂療法、談話療法、壓力釋放等,都對(duì)老年人有益。鼓勵(lì)家屬充分參與到患者的治療方案中來,有益于緩解患者的社交孤獨(dú),增強(qiáng)治療的延續(xù)性,從而增加老年患者對(duì)治療方案的依從性,降低心血管事件的發(fā)生及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。

5 小 結(jié)

綜上,抑郁在老年心血管疾病人群中普遍存在但又容易被忽視,與心血管疾病的發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后相關(guān),因此在臨床工作中需要得到充分的重視及全面的評(píng)估。盡管目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)心血管疾病與抑郁通過HPA軸/自主神經(jīng)失衡、血小板/內(nèi)皮功能失調(diào)及炎癥反應(yīng)等作用機(jī)制相互促進(jìn),但其內(nèi)在的關(guān)系仍有待更深入的探討。推薦采用個(gè)性化及多樣化的抗抑郁的治療策略治療心血管合并抑郁的老年患者,幫助緩解心血管疾病的進(jìn)展,提高老年生活的質(zhì)量,增加社會(huì)幸福感與和諧度,減輕社會(huì)醫(yī)療經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)。