王世福 歐宗興 符沙沙

COPD是一種以進(jìn)行性氣流阻塞為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1]。我國(guó)COPD總?cè)巳夯疾÷蕿?.6%,其中40歲以上人群發(fā)病率高達(dá)13.7%[2]。肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是肺血管床結(jié)構(gòu)和(或)功能改變導(dǎo)致肺血管阻力進(jìn)行性升高的臨床綜合征,在COPD病人中患病率達(dá)55.4%,如不及時(shí)診治可發(fā)展為肺心病,最終導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡[3]。PH的發(fā)病機(jī)制主要涉及低氧血癥、血液黏稠度、炎癥失調(diào)和血管收縮異常等[4]。血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)是一種在呼吸系統(tǒng)中有分布的激素,是肺內(nèi)含量最豐富的神經(jīng)肽類物質(zhì)之一[5],發(fā)揮著抗炎、舒張血管平滑肌等作用[6]。因此,VIP可能參與PH的發(fā)病環(huán)節(jié),但目前有關(guān)VIP與PH關(guān)系的報(bào)道較少。本研究擬探討老年COPD相關(guān)PH病人VIP與高凝狀態(tài)、低氧狀態(tài)及血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性,以期為臨床防治PH提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象和分組 選取2018年3月至2022年9月在我院呼吸內(nèi)科就診的老年穩(wěn)定期COPD病人226例,其中男135例,女91例,年齡60～89歲,平均(65.19±7.90)歲。根據(jù)肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary arterial systolic pressure,PASP)水平將病人分為COPD伴PH組(76例)和單純COPD組(COPD組,150例)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡60～90歲;(2)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)精神性疾病或其他原因不能配合檢查者;(2)患有急性感染、腫瘤、嚴(yán)重高血壓、冠心病、心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、心功能3級(jí)以上者;(3)嚴(yán)重肝功能或腎功能受損者;(4)患有血栓性疾病及血液、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病者;(5)近1個(gè)月使用糖皮質(zhì)激素、抗生素、抗凝藥物者;(6)正服用巴比妥等抑制睡眠及呼吸中樞藥物者;(7)合并腸炎、胰腺炎等消化道疾病,以及其他呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管擴(kuò)張、哮喘等。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(DAYL18012),病人均簽署知情同意書。

1.2 一般資料及血清學(xué)指標(biāo) 收集病人年齡、性別、吸煙情況,測(cè)量身高、體質(zhì)量、血壓,計(jì)算BMI。常規(guī)抽取空腹靜脈血送檢驗(yàn)科檢測(cè)FPG、TC、血纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)和D-二聚體(D-dimer,D-D),并取病人橈動(dòng)脈血行血?dú)夥治鰷y(cè)PaO2。在肺功能室應(yīng)用MasterScreen PFT型肺功能儀檢測(cè)FEV1/FVC。

1.3 血管內(nèi)皮功能和VIP檢測(cè) 空腹抽取肘靜脈血5 mL,室溫下離心(3000 r/min,15 min),用EP管收集離心所得血清,保存在-20 ℃冰箱。內(nèi)皮素(endothelin-1,ET-1)試劑盒購(gòu)自上海百沃生物技術(shù)有限公司,VIP試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司,均采用ELISA法檢測(cè)。一氧化氮(NO)試劑盒購(gòu)自南京建成生物科技有限公司,采用比色法檢測(cè)。由中心實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書操作。

1.4 PH診斷 由高年資的超聲醫(yī)師采用三尖瓣壓差法估測(cè)病人安靜狀態(tài)下的PASP[8]。根據(jù)歐洲心臟病協(xié)會(huì)和歐洲呼吸病協(xié)會(huì)制定的《肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南》[9],將PASP≥40 mmHg定義為PH。

2 結(jié)果

2.1 2組病人基本情況比較 2組年齡、性別、吸煙情況、BMI、SBP、DBP、FPG、TC水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。COPD伴PH組FEV1/FVC低于COPD組(P<0.05),見表1。

表1 2組病人基本情況比較

2.2 2組VIP、PaO2、凝血功能和內(nèi)皮功能比較 協(xié)方差分析調(diào)整了FEV1/FVC的影響后,結(jié)果提示COPD伴PH組病人的VIP、NO和PaO2水平低于COPD組,ET-1、FIB、D-D水平高于COPD組(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 2組VIP、PaO2、凝血功能和內(nèi)皮功能比較

2.3 VIP與PaO2、凝血功能、內(nèi)皮功能的相關(guān)性 COPD伴PH組病人中,VIP與PaO2正相關(guān)(P<0.001),與D-D負(fù)相關(guān)(P<0.001),與FIB、ET-1及NO不存在相關(guān)性(P>0.05)。COPD組病人中,VIP與PaO2、FIB、D-D、ET-1及NO均不存在相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

3 討論

PH是COPD的常見并發(fā)癥,危害大,但目前仍缺乏有效的治療手段[10]。本研究發(fā)現(xiàn),COPD伴PH組FEV1/FVC低于COPD組,說(shuō)明COPD病人繼發(fā)PH后肺功能較差。因此,早期診斷和治療COPD病人,避免進(jìn)展為PH十分重要。

本研究發(fā)現(xiàn),相對(duì)于COPD組,PH組病人PaO2水平較低,而FIB、D-D水平較高,說(shuō)明COPD伴PH病人存在更明顯的低氧狀態(tài)和高凝狀態(tài)。低氧狀態(tài)易導(dǎo)致肺小動(dòng)脈收縮,高凝狀態(tài)易導(dǎo)致肺血管形成微小血栓[11],提示我們給予COPD伴PH病人改善長(zhǎng)期氧供及適當(dāng)抗凝治療可能對(duì)病情有利。既往研究表明,單純COPD病人的血管內(nèi)皮功能受損[12]。本研究發(fā)現(xiàn),相對(duì)于COPD組,COPD伴PH組病人NO水平較低,而ET-1水平較高,說(shuō)明COPD伴PH病人的血管內(nèi)皮功能更差,提示血管內(nèi)皮功能失調(diào)也可能參與PH的發(fā)病。Theodorakopoulou等[13]研究發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮功能失調(diào)可促進(jìn)肺部血管收縮,從而增加肺部血管的壓力。因此,調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能可能是預(yù)防和治療PH的措施之一。

本研究使用協(xié)方差分析的方法調(diào)整了可能的混雜因素FEV1/FVC的影響后,發(fā)現(xiàn)COPD伴PH組VIP水平低于COPD組,說(shuō)明VIP水平降低可能與PH發(fā)病有關(guān)。在COPD伴PH病人中,VIP與PaO2正相關(guān),與D-D負(fù)相關(guān),說(shuō)明VIP可能參與了PH發(fā)病中的低氧、高凝狀態(tài)環(huán)節(jié)。VIP是一種在神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用的抑制性神經(jīng)肽,具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管效應(yīng)[14]。VIP在呼吸系統(tǒng)含量較多,分布廣泛,其神經(jīng)元分布在肺和支氣管的血管壁、支氣管平滑肌肌層、支氣管黏膜腺體周圍及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞等[15]。VIP受體在支氣管上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞、肺部血管、氣道下黏膜腺體等處密度較高[16]。VIP與其受體結(jié)合后可以抑制磷脂酶A2活性,擴(kuò)張肺動(dòng)脈,清除肺部氧自由基,調(diào)節(jié)氣道局部免疫反應(yīng),還可拮抗組胺、內(nèi)皮素、神經(jīng)激肽A和白三烯收縮支氣管的作用,減少氣道黏液分泌[17-19]。VIP可能通過(guò)降低p38-MAPK信號(hào)通路表達(dá),抑制肺泡巨噬細(xì)胞活化,減少IL-6、TNF-α等炎癥因子的激活和釋放[20]。VIP還可以通過(guò)影響氣道黏膜樹突細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞,調(diào)控Th17/Treg失衡等多個(gè)途徑參與氣道局部炎癥及免疫調(diào)節(jié)[21-22]。此外,VIP可以抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(EPK1/2)磷酸化,減少支氣管平滑肌細(xì)胞表面小凹蛋白1(caneolin-1,Cav-1)的表達(dá),緩解支氣管平滑肌細(xì)胞增殖[23];還可以通過(guò)抑制肺組織增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá),從而改善氣道重塑[24]。因此,VIP可能通過(guò)調(diào)節(jié)肺部炎癥和免疫失衡、改善支氣管重塑等多種途徑影響肺部低氧高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮功能等,參與了PH的發(fā)生、發(fā)展,提示VIP可能是診治PH的生物學(xué)標(biāo)志物及潛在的藥物干預(yù)靶點(diǎn)之一。

綜上所述,本研究結(jié)果提示,VIP水平降低與COPD病人PH的發(fā)病有關(guān),這為COPD相關(guān)PH的診斷和治療提供了一定的理論參考,具有較為重要的臨床價(jià)值。但本研究為橫斷面研究,有一定的局限性,未來(lái)需要多中心、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。