王琳琳 楊詩怡 徐俊

AD是一類以認(rèn)知功能下降、精神行為異常、日常生活能力下降為臨床表現(xiàn),以β-淀粉樣蛋白(Aβ)、磷酸化tau蛋白、神經(jīng)退變構(gòu)成的A-T-N為病理特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。傳統(tǒng)神經(jīng)心理學(xué)量表評估耗時(shí)長、影像學(xué)檢測敏感度低、藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢,導(dǎo)致AD的診治長期落后于腫瘤、心腦血管疾病、代謝疾病等。近年來,人工智能技術(shù)(artificial intelligence,AI)的發(fā)展為AD的診療及研究提供了新的契機(jī)。AI技術(shù)能夠?qū)Χ嗑S度大數(shù)據(jù)、復(fù)雜非確定性數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,實(shí)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病多模態(tài)數(shù)據(jù)的整合分析,通過構(gòu)建分類預(yù)測模型,提高診療效率及效能,在AD無創(chuàng)篩查、早期診斷、藥物研發(fā)及病人照護(hù)等全程管理方面取得了重要進(jìn)展[1]。本文擬梳理近年來AI在AD診療領(lǐng)域的進(jìn)展與突破,為臨床診療和進(jìn)一步探索提供方向。

1 AI輔助AD無創(chuàng)篩查

目前,認(rèn)知障礙疾病的篩查主要依賴于癥狀、體征、神經(jīng)心理學(xué)檢查量表,需要病人自我報(bào)告,測評時(shí)間長,受評估者差異影響大,篩查效能十分有限。 AI技術(shù)的發(fā)展為早期評估腦健康、篩查腦疾病提供了高效、敏感的技術(shù)支持,有望突破我國現(xiàn)階段AD相關(guān)認(rèn)知障礙疾病早期篩查的技術(shù)瓶頸。

1.1 基于神經(jīng)心理學(xué)量表的AI研究 James等[2]基于15 307例受試者數(shù)據(jù),使用4種機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立AD預(yù)測模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅需采集病人6組信息,包括MMSE評分、完成連線測驗(yàn)時(shí)間,臨床癡呆評定量表(CDR)中定向力、記憶力、家務(wù)及愛好評分以及獨(dú)立性評分,基于邏輯回歸的AI模型就能以91%的準(zhǔn)確率預(yù)測未來2年內(nèi)的AD風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)降低84%的誤診率。2022年8月31日,達(dá)摩院正式上線全國首個(gè)AD的AI篩查小程序“ADC失智癥篩查”,將前沿的多模態(tài)AI技術(shù)與經(jīng)典的認(rèn)知量表進(jìn)行有機(jī)結(jié)合,同時(shí)實(shí)現(xiàn)專業(yè)性和高效性,將AI篩查從線下人工協(xié)助變?yōu)榫€上自助,彌補(bǔ)了基層醫(yī)療資源不足的問題[3]。

1.2 基于眼部檢查的AI研究 研究表明,AD病人的視網(wǎng)膜存在一系列病理變化,包括神經(jīng)纖維層變薄、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性及眼底動靜脈稀疏、狹窄、彎曲等,且其病變程度與認(rèn)知功能相關(guān)[4-5]。一篇納入了14篇系統(tǒng)綜述的傘狀綜述發(fā)現(xiàn),光學(xué)相干斷層掃描及光學(xué)相干斷層掃描血管造影參數(shù)可以對健康對照、輕度認(rèn)知障礙(MCI)及AD病人起到中等程度的區(qū)分效果(AUC為0.50～0.73)[6],表明眼底檢查對于認(rèn)知損害具有鑒別意義。融合AI技術(shù)可使眼底檢查變得更為精確和高效。2022年12月,香港中文大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)基于11項(xiàng)研究來自不同國家的648例AD病人和3240例健康對照者的12 949張視網(wǎng)膜眼底照相數(shù)據(jù)開發(fā)算法模型,所得模型能很好地區(qū)分AD病人與健康對照,在內(nèi)部驗(yàn)證集中準(zhǔn)確性高達(dá)83.6%;在外部測試集中準(zhǔn)確性為79.6%～92.1%[7]。同年,北京大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)采用深度學(xué)習(xí)的方法分析我國19個(gè)省市共29萬余人的眼底照片和體檢數(shù)據(jù),所構(gòu)建的算法模型能夠預(yù)測受試者的CAIDE(cardiovascular risk factors, aging, and incidence of dementia)癡呆風(fēng)險(xiǎn)評分,其評分越高,受試者的認(rèn)知功能越差[8]。使用AI技術(shù)分析眼底照片并評估受試者的認(rèn)知功能具有快速、無創(chuàng)、方便等多種優(yōu)點(diǎn),具有在社區(qū)環(huán)境中篩查AD的潛力。

有研究發(fā)現(xiàn),AD病人在早期即可出現(xiàn)眼動功能異常,且病變程度與認(rèn)知功能存在相關(guān)性[9],不同類型認(rèn)知障礙的眼動異常模式存在差異[10]。Rizzo等[11]應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法提取眼球注視、掃視和注視軌跡特征,分析視覺加工信息選擇模式的認(rèn)知特征,對正常人與認(rèn)知功能下降受試者進(jìn)行區(qū)分,最佳AUC達(dá)0.8。使用AI對復(fù)雜、微妙的眼動進(jìn)行記錄和分析,同樣具有癡呆篩查作用。

1.3 基于語音的AI研究 語言功能受損在AD病人中十分常見,表現(xiàn)為句法復(fù)雜性降低、語義完整性破壞、詞匯匱乏、重復(fù)、停頓增加、長停頓增多、銜接不順和發(fā)音質(zhì)量差等[12]。Wang等[13]的研究表明,基于受試者的口語任務(wù)(圖片描述、語義流暢性和句子重復(fù))特征構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)分類器可以有效區(qū)分MCI和健康對照;百度研究院團(tuán)隊(duì)采用深度學(xué)習(xí)的方法對語音停頓進(jìn)行分析,可區(qū)分AD與健康對照,表明AI技術(shù)可用于識別MCI及AD病人的語音改變。由美國輝瑞公司及國際商業(yè)機(jī)器公司合作開發(fā)的AI模型可以通過分析語音信息預(yù)測正常認(rèn)知受試者是否會在85歲之前發(fā)展為AD,其準(zhǔn)確率高達(dá)70%,其中,發(fā)展為AD的受試者從錄制語音樣本到發(fā)展為早期AD的平均時(shí)間是7.59年,表明該模型可提前7年預(yù)測AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。

1.4 基于ChatGPT的AI研究 ChatGPT在早期AD篩查中的研究表明,由語音信息轉(zhuǎn)化而來的文本信息對于AD同樣具有篩查作用。GPT-3是OpenAI公司生產(chǎn)的特定語言模型,旨在執(zhí)行各種語言處理任務(wù),包括語言翻譯、摘要和文本生成。2022年,Agbavor等[15]通過GPT-3將受試者的音頻信息轉(zhuǎn)化為多維文本信息并進(jìn)行分析、建模,結(jié)果發(fā)現(xiàn),GPT-3構(gòu)建的深度學(xué)習(xí)模型能夠有效區(qū)分AD及健康受試者,準(zhǔn)確率高達(dá)80.3%,其準(zhǔn)確率高于單純使用聲學(xué)特征的深度學(xué)習(xí)模型(74.6%比 80.3%),且不差于聯(lián)合聲學(xué)特征和GPT-3文本信息的深度學(xué)習(xí)模型。此外,研究發(fā)現(xiàn)GPT-3對于MMSE評分具有良好的預(yù)測作用。

2 AI輔助AD診斷

2.1 基于ATN診斷框架的AI研究 2018年,美國國立衰老-阿爾茨海默病協(xié)會(National Institute on Aging-Alzheimer’s Association, NIA-AA)提出以生物標(biāo)志物為主的ATN標(biāo)準(zhǔn)作為指導(dǎo)AD早期診斷和干預(yù)的指標(biāo),強(qiáng)調(diào)“Aβ蛋白”和“Tau蛋白”在AD疾病譜中的早期診斷價(jià)值,使得AD疾病譜的診斷提前15～20年[16]。AI技術(shù)與ATN診斷框架結(jié)合,進(jìn)一步提高了AD的診斷及預(yù)測準(zhǔn)確性。Ezzati等[17]以AD神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative Database,ANDI)中415例MCI病人為研究對象,評估機(jī)器學(xué)習(xí)方法結(jié)合ATN生物標(biāo)志物分類系統(tǒng)預(yù)測MCI進(jìn)展為癡呆的準(zhǔn)確性,結(jié)果顯示,機(jī)器學(xué)習(xí)方法診斷效能優(yōu)于經(jīng)驗(yàn)評估。Sanz-Blasco等[18]以96例正常認(rèn)知、94例MCI、173例AD、48例非AD癡呆受試者為研究對象,通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立AD預(yù)測模型,結(jié)果顯示,結(jié)合血漿磷酸化tau蛋白、載脂蛋白E基因型和磁共振特征能夠準(zhǔn)確預(yù)測正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography, PET)的淀粉樣蛋白負(fù)荷水平。Hammond等[19]通過提取ADNI數(shù)據(jù)庫中AD相關(guān)生物指標(biāo),利用隨機(jī)森林機(jī)器學(xué)習(xí)算法,評估ATN框架中各指標(biāo)預(yù)測認(rèn)知正常、MCI、AD三種臨床狀態(tài)的效能,其中Aβ和磷酸化tau蛋白在預(yù)測早期認(rèn)知障礙中的貢獻(xiàn)較高,葡萄糖攝取能更好地預(yù)測晚期認(rèn)知障礙。這些結(jié)果可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生根據(jù)ATN生物標(biāo)記物的疾病分級做出相關(guān)的管理決策,并為藥物開發(fā)團(tuán)隊(duì)針對疾病不同病理生理學(xué)變化階段設(shè)計(jì)相應(yīng)治療方法提供理論基礎(chǔ)。

2.2 基于影像標(biāo)志物的AI研究 內(nèi)側(cè)顳葉萎縮可作為AD早期診斷的影像標(biāo)志,臨床上廣泛采用內(nèi)側(cè)顳葉萎縮視覺評估量表評估疾病的嚴(yán)重程度[20]。Koikkalainen等[21]從磁共振影像中提取內(nèi)側(cè)顳葉萎縮、腦白質(zhì)高信號、皮層萎縮等標(biāo)志物,在阿姆斯特丹癡呆隊(duì)列中使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立影像特征提取模型,并在ADNI數(shù)據(jù)庫中驗(yàn)證,結(jié)果顯示該模型與內(nèi)側(cè)顳葉萎縮視覺評估量表相比,能夠更準(zhǔn)確地識別AD病人的影像學(xué)特點(diǎn)?？技{斯大學(xué)研究人員使用殘差網(wǎng)絡(luò)對138例受試者功能核磁共振結(jié)果進(jìn)行分析,建立MCI及AD早期篩查模型,結(jié)果提示該模型對鑒別早期MCI與AD、晚期MCI與AD、MCI與早期MCI分別能達(dá)到99.99%、99.95%和99.95%的最佳分類精度[22]。Park等[23]結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)方法使用40 736例韓國受試者數(shù)據(jù)建立不同時(shí)間AD預(yù)測模型,結(jié)果顯示其1年“確診AD”及“很可能AD”的AUC分別為0.775和0.759,2年為0.730和0.693,3年為0.677和0.644,4年為0.725和0.683。

Jones等[24]對423例認(rèn)知障礙受試者進(jìn)行氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描,利用AI技術(shù)建立腦區(qū)與受損認(rèn)知域相關(guān)模型,將與認(rèn)知障礙相關(guān)的復(fù)雜大腦解剖結(jié)構(gòu)壓縮成一個(gè)用顏色編碼的圖譜,并在410例受試者中進(jìn)行驗(yàn)證,實(shí)現(xiàn)了神經(jīng)解剖和臨床認(rèn)知功能的鏈接。

2.3 基于生物組學(xué)的AI研究 AD發(fā)病機(jī)制尚不明確,主要假說包括Aβ級聯(lián)假說、免疫炎癥學(xué)說、糖脂代謝學(xué)說、膽堿能及谷氨酸能假說等,但不能完全揭示AD的病因。近年來研究發(fā)現(xiàn),通過生物組學(xué)技術(shù),包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué),或許可以揭示導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的途徑,并識別AD相關(guān)的生物標(biāo)志物。Bader等[25]利用非依賴性全息掃描蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)進(jìn)行腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)分析,使用26個(gè)核心蛋白的機(jī)器學(xué)習(xí)模型,能夠?qū)D及非AD狀態(tài)進(jìn)行診斷區(qū)分,特異度及靈敏度高達(dá)87%及82%。Giorgio等[26]使用基于廣義矩陣學(xué)習(xí)向量的軌跡建模方法,量化多模態(tài)生物數(shù)據(jù)來預(yù)測病理性tau蛋白累積,根據(jù)tau蛋白累積對AD病人進(jìn)行分層,為AD臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了一種精細(xì)分層和預(yù)測的方法。Zhang等[27]使用共調(diào)控和貝葉斯推理對1647例晚發(fā)AD病人和健康對照者的腦組織轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)免疫和小膠質(zhì)細(xì)胞特異性的基因在晚發(fā)AD病人中的表達(dá)明顯高于健康對照者。

2.4 基于腦電圖的AI研究 癡呆病人可表現(xiàn)出腦電圖的異常,不同類型的癡呆病人可能具有不同的腦電圖表現(xiàn)。慢波在所有癡呆癥中都很常見,α節(jié)律的喪失和雙側(cè)額葉間歇性節(jié)律性δ活動在路易體癡呆人群中常見,局灶性改變在血管性認(rèn)知障礙人群中更常見[28]。AI也可以用于腦電圖分析,以區(qū)分不同狀態(tài)的認(rèn)知障礙。Ieracitano等[29]采集了63例AD、63例MCI及63例健康對照的腦電圖數(shù)據(jù),采用時(shí)頻分析結(jié)合腦電雙頻指數(shù)的方法,將腦電圖波形轉(zhuǎn)化為2種信號構(gòu)建機(jī)器模型,其區(qū)分AD、MCI及健康對照的準(zhǔn)確性高達(dá)90%。

3 AI輔助AD藥物研發(fā)

AI借助其卓越的學(xué)習(xí)力及龐大的算力,通過對大量的生物化學(xué)信息的整合分析,對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能、藥物與疾病的作用機(jī)制的預(yù)測,在藥物研發(fā)全過程中發(fā)揮作用,包括藥物靶點(diǎn)預(yù)測及發(fā)現(xiàn)、化合物篩選、傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)方法優(yōu)化以及藥物適用人群選定等。

Rodriguez等[30]使用AI構(gòu)建AD藥物再利用(DRIAD)的深度學(xué)習(xí)模型,測量藥物治療后神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞差異表達(dá)的基因,分析其與AD病理機(jī)制及AD進(jìn)展的關(guān)系,篩選80種經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)和臨床測試的藥物,發(fā)現(xiàn)以JAK激酶為主要靶點(diǎn)的藥物是最有潛力的AD治療藥物。Xie等[31]采用AI對藥物分子的一維、二維與三維結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行分析,從3724個(gè)中藥天然小分子化合物中篩出18個(gè)對AD具有潛在治療作用的藥物分子化合物,使用細(xì)胞、秀麗隱桿線蟲和小鼠3種AD模型進(jìn)行驗(yàn)證,最終發(fā)現(xiàn)山萘酚和丹葉大黃素可改善線蟲和小鼠AD模型的認(rèn)知障礙,減輕AD病理表型。使用AI技術(shù)探索已有藥物的新用法,或者創(chuàng)建篩選機(jī)制縮小藥物選擇范圍,再使用細(xì)胞或動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證,對AD的藥物研發(fā)起到提示和推動作用。

4 AI輔助AD病人照護(hù)

AI技術(shù)的出現(xiàn)為解決癡呆病人的照護(hù)提供了新的解決辦法,其應(yīng)用包括智能AD知識網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)構(gòu)建、寵物機(jī)器人研發(fā)及AI物聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)建等。近年來,科技公司推出專門用于癡呆病人照護(hù)的寵物機(jī)器人,如機(jī)器海豹、機(jī)器狗等。研究發(fā)現(xiàn),寵物機(jī)器人可以增加癡呆病人與外界的溝通,提高其活動水平,促進(jìn)情感表達(dá),從而緩解抑郁情緒,減少激越行為,減少精神類藥物的使用,提高生活質(zhì)量,減輕照料者負(fù)擔(dān)[32]。此外,AI物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)能夠跟蹤癡呆病人的身體狀況及日?；顒忧闆r,并將其傳送給照護(hù)者,起到分析、監(jiān)測、報(bào)警的作用,幫助照護(hù)者更好、更靈活地照顧癡呆病人[33]。

5 結(jié)論

使用AI構(gòu)建學(xué)習(xí)模型,結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)量表、聲音、眼底成像、眼球運(yùn)動、腦電圖、生物標(biāo)志物、影像、生物組學(xué)等數(shù)據(jù),能夠提高AD早期篩查、診斷及風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)測準(zhǔn)確率,推動治療藥物的研發(fā)。AI與現(xiàn)有的機(jī)器人制造技術(shù)及物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)結(jié)合,能夠?qū)崿F(xiàn)病人照護(hù),減輕照料者負(fù)擔(dān)。綜上所述,AI在AD領(lǐng)域已取得重大發(fā)展,且具有重大的應(yīng)用前景。應(yīng)用AI技術(shù)解決AD臨床實(shí)踐中存在的關(guān)鍵問題,賦能篩查、診斷、治療、照護(hù)全程管理,有望突破現(xiàn)有AD診療瓶頸。