張兆凱 李清照 李 敏 劉芳菲 韓明山 丁迎曉 劉樹永

1. 山東省泰山醫(yī)院放射科，山東 泰安 271000； 2. 泰安市中心醫(yī)院特檢科，山東 泰安 271000；3. 泰安市中心醫(yī)院影像中心，山東 泰安 271000； 4. 泰安市中心醫(yī)院PET/CT室，山東 泰安 271000 5. 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，山東 泰安 271000

肺癌是世界范圍危害人類健康的最常見惡性腫瘤之一。我國肺癌的發(fā)病率和死亡率都位居惡性腫瘤發(fā)病率榜首，而且有逐年上升的趨勢［1］。肺癌可分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。NSCLC 約占肺癌85%，其中肺腺癌所占比例最多［2］。肺腺癌分為原位癌、微浸潤癌、浸潤性腺癌［3-4］，浸潤腺癌根據(jù)生長方式不同分為附壁為主型腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA），乳頭為主型腺癌（papillary predominant adenocarcinoma，PPA）、腺泡為主型腺癌（acinar predominant adenocarcinoma， APA）、微乳頭為主型腺癌（micropapillary predominant adenocarcinoma， MPA）和實(shí)體為主型腺癌（solid predominant adenocarcinoma，SPA）。國際肺癌研究學(xué)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer， IASLC)/美國胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society， ATS）/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society， ERS）根據(jù)預(yù)后等因素將浸潤性腺癌分為低、中、高等級(jí)［5］， IASLC/ATS/ERS 的分級(jí)系統(tǒng)已被證實(shí)與肺腺癌的預(yù)后相關(guān)［6］。肺腺癌的準(zhǔn)確病理分型及分級(jí)對確定合理的治療方案具有重要意義。

臨床確診的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)和分子生物學(xué)，但這些檢查是有創(chuàng)檢查，并且在早期肺癌病灶較小時(shí)準(zhǔn)確性較低，不能從整體上反映腫瘤特性［7］。采用一種有價(jià)值的非侵入性方法來評估肺腺癌異質(zhì)性至關(guān)重要。

目前，18氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（18F-FDG PET/CT）廣泛應(yīng)用于肺癌的診斷、分期和治療后監(jiān)測［8-10］。然而，國內(nèi)多數(shù)相關(guān)研究僅將最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standardized uptake value， SUVmax）作為研究對象，缺少對PET/CT代謝參數(shù)平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmean）、代謝體積(metabolic tumor volume, MTV)及總病變糖酵解量（total lesion glycolysis， TLG）在肺腺癌病理亞型組間差異的研究，尚無研究能夠得出普遍認(rèn)同的確定肺腺癌組織學(xué)分級(jí)的代謝參數(shù)臨界值。本研究旨在研究PET/CT 代謝參數(shù)在肺腺癌組織學(xué)分級(jí)和病理各亞型間的差異性，并確定肺腺癌組織學(xué)分級(jí)的代謝參數(shù)臨界值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月—2021 年8 月在泰安市中心醫(yī)院接受過PET/CT 檢查并經(jīng)病理證實(shí)為肺腺癌的患者。共收集到病例75 例，其中男性38 例，女性37 例，平均年齡（60.81 ± 9.49）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為肺腺癌；（2）在治療前進(jìn)行了PET/CT 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其它部位惡性腫瘤病史；（2）PET/CT 檢查前經(jīng)過手術(shù)、放療、化療或靶向藥物等抗腫瘤治療；（3）肺癌最大徑線 ＜8 mm。

1.2 檢查方法

設(shè)備及顯像劑：使用Ingenuitu TF 128 層PET/CT 進(jìn)行PET 顯像，顯像劑為18F-FDG，放化純度 ＞95%。先進(jìn)行CT 螺旋掃描，CT 掃描條件為管電壓120 kV，管電流100 mA，層厚選擇4 mm；然后進(jìn)行PET顯像，采集選擇三維模式。

圖像采集與分析：2 位具有豐富經(jīng)驗(yàn)的PET/CT診斷醫(yī)師對圖像進(jìn)行分析，分析結(jié)果不一致時(shí)由高級(jí)別醫(yī)師進(jìn)行分析。測量SUVmax；確定肺癌原發(fā)病灶邊界采用SUVmax 的40%為閾值，由軟件自動(dòng)畫出3D 感興趣區(qū)（region of interest， ROI），自動(dòng)測量計(jì)算出高于閾值區(qū)域的SUVmax、SUVmean 及MTV， TLG為SUVmean和MTV值的乘積。

1.3 病理亞型及組織學(xué)分級(jí)

根據(jù)肺癌WHO（2021 版）［3］分類肺腺癌分為原位癌、微浸潤腺癌、浸潤性腺癌，其中浸潤性腺癌根據(jù)主要生長方式分為LPA、 PPA、 APA、 MPA 和SPA。其它少見浸潤性腺癌類型（如粘液腺癌、膠狀腺癌、胎兒腺癌和腸腺癌等）未納入本研究中。

根據(jù)2011年IASLC/ATS/ERS 分類系統(tǒng)，將肺腺癌進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)如下：低級(jí)別（包括原位癌、微浸潤腺癌、 LPA）、中級(jí)別（包括PPA、 APA）、高級(jí)別（MPA、 SPA）［6］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，符合正態(tài)分布計(jì)量資料用xˉ ±s表示，不符合正態(tài)分布計(jì)量資料用M（P25，P75）表示。Shapro-Wilk 檢驗(yàn)用于分析各變量正態(tài)性。各分組SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 呈非正態(tài)分布，樣本組間差異性采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)，事后2 組間比較采用Bonferroni-Dunn 檢驗(yàn)。受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線用于確定腺癌級(jí)別分組中各參數(shù)截?cái)嘀?。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05。

2 結(jié) 果

共有75 名病例納入本次回顧性研究，其中男38例，女性37例，平均年齡（60.81 ± 9.49）歲。

2.1 PET/CT代謝參數(shù)在病理亞型組間差異性比較

結(jié)果顯示，病理亞型分組中SUVmax 總體分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H= 32.230，P＜ 0.001），其中LPA 與PPA、LPA 與MPA、LPA 與SPA、APA 與SPA分組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），其余各組間SUVmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

SUVmean 總體分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=32.860，P＜ 0.001），其中LPA與PPA、LPA與MPA、LPA 與SPA、APA 與SPA 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），其余各組間SUVmax的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

MTV 總體分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H= 6.833，P= 0.145）。TLG 分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=17.868，P= 0.001），其中LPA 與MPA、APA 與MPA組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），其余各組間SUVmax 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表1、2。

表1 SUVmax、SUVmean在肺腺癌病理亞型組間差異［M（P25，P75）］

表2 MTV、TLG在肺腺癌病理亞型組間差異［M（P25，P75）］

2.2 肺腺癌組織學(xué)分級(jí)組間差異性

結(jié)果顯示，不同級(jí)別分組中SUVmax 總體分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H= 33.181，P＜ 0.001），其中各分組兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。各級(jí)別分組中SUVmean 總體分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H= 33.815，P＜ 0.001），其中各分組兩兩比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。各級(jí)別分組中MTV總體分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。不同級(jí)別分組中TLG 總體分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=17.002，P＜ 0.05），其中各分組兩兩比較低級(jí)別與高級(jí)別組、中級(jí)別與高級(jí)別組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表3、4。

表3 SUVmax、SUVmean分級(jí)組間差異［M（P25，P75）］

表4 MTV、TLG組織分級(jí)組間差異［M（P25，P75）］

2.3 肺腺癌組織分級(jí)ROC曲線分析

2.3.1 低級(jí)別-中級(jí)別ROC 曲線分析 ROC 曲線結(jié)果顯示，低級(jí)別肺腺癌SUVmax 截?cái)嘀禐?.848（敏感性0.795，特異性0.900；95%CI0.763 ～0.976，P＜ 0.001）；SUVmen 截?cái)嘀禐?.358（敏感性0.773，特異性0.900；95%CI0.774 ～ 0.98，P＜0.001）（表5，圖1）。

圖1 肺腺癌低-中級(jí)別ROC曲線分析

表5 低-中級(jí)別ROC曲線分析

2.3.2 中-高級(jí)別ROC 曲線分析 ROC 曲線結(jié)果顯示，高級(jí)別肺腺癌SUVmax截?cái)嘀禐?0.422（敏感性0.810，特異性0.841，95%CI0.725 ～ 0.963，P＜ 0.001）；SUVmean 截?cái)嘀禐?.298（敏感性0.810，特異性0.864，95%CI0.728 ～ 0.967，P＜0.001）；TLG 截?cái)嘀禐?26.06（敏感性0.810，特異性0.864，95%CI0.728 ～ 0.967，P＜ 0.001）（表6，圖2）。

圖2 肺腺癌中-高級(jí)別ROC曲線分析

表6 中-高級(jí)別肺腺癌組織PET/CT代謝參數(shù)ROC曲線分析

3 討 論

在肺腺癌的預(yù)后判斷及精準(zhǔn)化治療中明確病理類型亞型及組織學(xué)分級(jí)起著非常重要的作用。目前，確定病理類型依靠組織病理學(xué)檢查。但是，因部分患者無法耐受有創(chuàng)檢查等因素影響無法及時(shí)準(zhǔn)確判斷病理類型。作為一種無創(chuàng)功能成像方法，18F-FDG PET/CT顯示了組織攝取18F-FDG的具體分布，18F-FDG PET/CT在確定肺癌臨床分期、評價(jià)療效、監(jiān)測復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等方面具有重要的臨床價(jià)值［11-13］。

3.1 病理亞型組間分析

本項(xiàng)回顧性研究分析了肺腺癌病理亞型分組中PET/CT 代謝參數(shù)SUVmax、SUVmean、MTV、TLG組間差異性。結(jié)果顯示， SUVmax 組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且MPA 及SPA SUVmax 值要高于其它病理亞型，這與Nakamura 等［14］和Lu 等［15］的研究結(jié)果一致。另外結(jié)果表明， SUVmean、TLG 在各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中MPA 及SPA SUVmean代謝參數(shù)要明顯高于其它病理亞型，微乳頭為主型TLG 要明顯高于其它病理亞型。在過去相關(guān)研究中大部分僅研究SUVmax，本項(xiàng)研究將SUVmean、MTV、TLG納入研究，并且研究結(jié)果表明，SUVmean、TLG 與病理亞型分類有較高相關(guān)性，這些結(jié)果對臨床鑒別不同病理亞型的肺腺癌提供了更多的參考價(jià)值。

3.2 組織學(xué)分級(jí)分析

本項(xiàng)研究將肺腺癌按組織學(xué)分級(jí)進(jìn)行分組，并分析了PET/CT 代謝參數(shù)SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 組間差異性。結(jié)果表明PET/CT 代謝參數(shù)SUVmax、SUVmean、TLG 在各組織學(xué)分級(jí)組間差異性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且級(jí)別越高，代謝參數(shù)值越高。Suárez-Pi?era等［16］的研究證實(shí)，SUVmax與不同組織分級(jí)具有相關(guān)性，并且分級(jí)越高SUVmax越高，這與本項(xiàng)研究相符。同時(shí)本項(xiàng)研究還證實(shí)，SUVmean、TLG 與肺腺癌組織學(xué)分級(jí)存在相關(guān)性。這可能與肺腺癌腫瘤細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的增加有關(guān)［17］。Kadota 等［18］的研究證實(shí)，高級(jí)別肺腺癌復(fù)發(fā)率要高于中低級(jí)別肺腺癌。因此PET/CT代謝參數(shù)在術(shù)前評估肺腺癌侵襲性及評價(jià)肺腺癌術(shù)后預(yù)后有一定作用。

3.3 ROC曲線分析

通過繪制肺腺癌組織分級(jí)ROC曲線并分析，確定了PET/CT 代謝參數(shù)SUVmax、SUVmean 在肺腺癌組織分級(jí)的截?cái)嘀?，?jīng)檢驗(yàn)具有較高的敏感性和特異性。這意味著SUVmax、SUVmean、TLG 在區(qū)分原發(fā)性肺腺癌病理亞型和組織學(xué)分級(jí)方面具有較高的診斷效能。既往研究表明，肺腺癌細(xì)胞攝取18FFDG的異質(zhì)性與腫瘤的病理特征有關(guān)，如腫瘤細(xì)胞分布、纖維化和壞死［19］。與SUVmax相比，SUVmean、TLG 能從整體代謝水平評估腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，從而為肺腺癌病理類型分類及組織學(xué)分級(jí)提供了多個(gè)參考。本項(xiàng)研究為臨床判斷肺腺癌組織學(xué)分級(jí)及今后的對比研究提供了有效的量化數(shù)據(jù)。

雖然18F-FDG 腫瘤代謝異質(zhì)性分析前景廣闊，但由于研究參數(shù)和方法不一致，各研究結(jié)果之間缺乏可比性，難以得出共同結(jié)論。本項(xiàng)研究中MTV在病理亞型及組織學(xué)分級(jí)組間差異不明顯，這可能有以下原因：（1） MTV 代謝參數(shù)和腫瘤體積有較大相關(guān)性，本項(xiàng)研究為單因素研究，未將腫瘤體積納入研究；（2） 確定肺腺癌原發(fā)病灶邊界采用SUVmax的40%為閾值，導(dǎo)致未將腫瘤代謝水平較低的邊緣區(qū)域計(jì)入MTV。

綜上所述，本研究表明，不同肺腺癌病理亞型的攝取存在明顯異質(zhì)性，18F-FDG PET/CT 能夠作為區(qū)分病理亞型的良好工具，對于臨床制定準(zhǔn)確治療方案有重要意義。本研究為肺腺癌病理類型判斷及組織學(xué)分級(jí)提供了有價(jià)值的指標(biāo)，為臨床診斷和治療提供了重要的分子影像學(xué)信息。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突