趙明清 宋 林 杜怡峰
1. 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院濟(jì)南醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250013;2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東 濟(jì)南 250021
血管周?chē)g隙(perivascular spaces, PVS)是腦實(shí)質(zhì)內(nèi)小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈周?chē)錆M液體的間隙[1],由其形成的排泄通道網(wǎng)絡(luò)可以清除來(lái)自大腦的正常液體和代謝廢物[2],也被稱Virchow-Robin間隙,是神經(jīng)系統(tǒng)的正常解剖結(jié)構(gòu)。當(dāng)其擴(kuò)大時(shí),可以在磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)上被觀測(cè)到,稱為擴(kuò)大的血管周?chē)g隙(enlarged perivascular spaces, EPVS)[1-2],PVS 主要見(jiàn)于基底節(jié)區(qū)及半卵圓中心,少數(shù)見(jiàn)于中腦、丘腦、小腦;在T1WI 呈低信號(hào),T2WI 高信號(hào),信號(hào)均勻,增強(qiáng)未見(jiàn)強(qiáng)化征象;平行于成像平面時(shí)呈線性,垂直于成像平面時(shí)呈點(diǎn)狀[3]。PVS的擴(kuò)大可能反映了腦小血管周?chē)X脊液和代謝產(chǎn)物的清除功能障礙以及微血管功能障礙,其擴(kuò)大可能會(huì)進(jìn)一步加重代謝廢物的清除障礙、毒素積累、組織缺氧和損傷,最終形成惡性循環(huán)[2]。研究表明,年齡和高血壓是基底節(jié)區(qū)擴(kuò)大的血管周?chē)g隙(basal ganglia-enlarged perivascular spaces, BG-EPVS)的主要危險(xiǎn)因素,APOEε4 是半卵圓中心擴(kuò)大的血管周?chē)g隙(centrum semiovale-enlarged perivascular spaces,CSO-EPVS)的主要危險(xiǎn)因素[4-5]。越來(lái)越多的研究表明,EPVS 是腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)的影像學(xué)標(biāo)志物,與其他CSVD標(biāo)志物如腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity,WMH),腔隙、腦微出血和腦萎縮密切相關(guān)[6-8]。另外,EPVS 可能是腦小動(dòng)脈血管壁早期病變和血腦屏障功能受損的早期影像學(xué)表現(xiàn),早于并促進(jìn)其他CSVD 標(biāo)志物的進(jìn)展[2,9]。因此,EPVS 可能可以作為CSVD 的早期影像學(xué)標(biāo)志物。本綜述闡述EPVS與其他CSVD 標(biāo)志物的關(guān)系以及其促進(jìn)其他CSVD標(biāo)志物進(jìn)展的可能發(fā)生機(jī)制。
研究表明, EPVS可能早于WMH出現(xiàn)并促進(jìn)其進(jìn)展。1 項(xiàng)基于社區(qū)老年居民的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),控制人口學(xué)特征后,EPVS 數(shù)量越多WMH 負(fù)荷越大[10]。Ding 等[11]在1 項(xiàng)納入2 612 名社區(qū)老年居民的大型前瞻性隊(duì)列研究中,經(jīng)過(guò)5年的隨訪發(fā)現(xiàn),在調(diào)整年齡、性別、血管危險(xiǎn)因素、APOEε4 基因型和卒中后,基線時(shí)總EPVS(直徑> 3 mm)負(fù)荷與隨訪時(shí)WMH體積快速進(jìn)展顯著相關(guān);而且隨著EPVS數(shù)量的增加,WMH體積進(jìn)展的越顯著。Li等[7]在1項(xiàng)包括555名社區(qū)居住的老年人群的前瞻性隊(duì)列研究中也發(fā)現(xiàn),基線時(shí)EPVS計(jì)數(shù)較高與隨訪時(shí)WMH體積增加顯著相關(guān),而基線期WMH 體積與隨訪時(shí)EPVS計(jì)數(shù)增加無(wú)顯著相關(guān)性。此外,Aribisala等[12]在1項(xiàng)納入634名社區(qū)老年居民的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn),在調(diào)整年齡、性別、血管危險(xiǎn)因素和卒中后,較高的血漿炎癥標(biāo)志物水平與EPVS 計(jì)數(shù)增加相關(guān),EPVS計(jì)數(shù)增加與嚴(yán)重WMH負(fù)荷相關(guān),而血漿炎癥標(biāo)志物水平和WMH 負(fù)荷沒(méi)有顯著相關(guān)性,該研究推測(cè)炎癥與WMH之間的關(guān)系可能是由于PVS的炎癥相關(guān)功能障礙導(dǎo)致的。聚集在PVS 的炎癥細(xì)胞釋放的炎癥因子會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的破壞,破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能,影響血腦屏障的完整性,并引發(fā)脫髓鞘。而且炎癥細(xì)胞的聚集會(huì)增加組織缺氧,氧傳遞的減少會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活,加劇血腦屏障的功能障礙,觸發(fā)脫髓鞘,促進(jìn)PVS 的擴(kuò)大,導(dǎo)致代謝廢物清除障礙,進(jìn)而促進(jìn)WMH 的進(jìn)展[2,13]。而且,EPVS可能是腦小動(dòng)脈壁早期病變和血腦屏障功能障礙早期病變的影像學(xué)標(biāo)志物[9],血腦屏障損傷可能發(fā)生在WMH 形成之前,血腦屏障滲漏增加與WMH 體積增加顯著相關(guān)[14-15]。然而,Xia等[16]在上海老齡化研究項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn), WMH負(fù)擔(dān)促進(jìn)EPVS 的進(jìn)展。因此,EPVS 與WMH 時(shí)間上發(fā)生的先后不明確,需要更多基于人群的縱向隊(duì)列進(jìn)一步研究EPVS 的發(fā)生是否早于WMH 出現(xiàn)并促進(jìn)其進(jìn)展。
EPVS與腔隙的發(fā)生及進(jìn)展相關(guān)。Javierre-Petit等[17]在1 項(xiàng)包括353 名非癡呆和301 名癡呆社區(qū)老年居民的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),在非癡呆老年人中EPVS負(fù)擔(dān)與腔隙相關(guān)。Li等[7]在1項(xiàng)對(duì)555名社區(qū)老年人的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),在調(diào)整年齡、性別、教育水平和血管危險(xiǎn)因素后,基線時(shí)EPVS計(jì)數(shù)越高,隨訪時(shí)腔隙的患病風(fēng)險(xiǎn)越高,而基線時(shí)腔隙的存在與隨訪時(shí)EPVS 計(jì)數(shù)的增加不相關(guān)。此外,EPVS 與腔隙有共同的發(fā)生機(jī)制,可能是腦小動(dòng)脈硬化過(guò)程中遺留的不同并發(fā)癥[18]。腦小動(dòng)脈硬化通過(guò)破壞血腦屏障完整性[[19],導(dǎo)致血漿成分(如纖維蛋白原)通過(guò)血腦屏障滲出,沿EPVS 遷移,與纖維蛋白結(jié)合,激活小膠質(zhì)細(xì)胞并招募周?chē)奘杉?xì)胞,促進(jìn)炎癥反應(yīng)[20-21]。另外,血漿成分的滲漏會(huì)造成神經(jīng)細(xì)胞壞死[22]。這些病變可能有助于腔隙的形成。由此推測(cè),EPVS 可能早于腔隙出現(xiàn)并促使其進(jìn)展。
研究表明,BG-EPVS 與深部或混合微出血相關(guān),CSO-EPVS 與嚴(yán)格腦葉微出血相關(guān)。例如,Charidimou 等[23]在1 項(xiàng)包括315 例腦淀粉樣病變型腦出血和137例高血壓動(dòng)脈病變型腦出血患者的臨床橫斷面研究中,發(fā)現(xiàn)重度BG-EPVS負(fù)荷與高血壓動(dòng)脈病變型腦出血及深部微出血相關(guān),重度CSOEPVS負(fù)荷與CAA型腦出血相關(guān),在調(diào)整年齡、深部微出血以及WMH體積后,重度CSO-EPVS負(fù)荷與腦葉微出血及皮層淺表鐵沉積癥顯著相關(guān)。Yakushiji等[24]在1 項(xiàng)包括1 575 名健康社區(qū)中老年居民的橫斷面隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),在調(diào)整年齡、性別和血管危險(xiǎn)因素后,重度BG-EPVS負(fù)荷與深部微出血顯著相關(guān),重度CSO-EPVS 與嚴(yán)格腦葉微出血顯著相關(guān)。Ding等[11]在2 612名社區(qū)老年居民的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),基線時(shí)EPVS(直徑> 3 mm)的存在與隨訪時(shí)微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān);而且,EPVS計(jì)數(shù)越大,微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。此外,EPVS與微出血可能具有共同的潛在病理生理基礎(chǔ):BGEPVS和深部或混合微出血主要與深穿支血管動(dòng)脈硬化相關(guān),CSO-EPVS 與腦葉微出血可能主要是由于Aβ在軟腦膜和大腦皮層的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管的中膜和外膜的異常沉積導(dǎo)致的[25]。而且,腦小動(dòng)脈硬化和腦淀粉樣變性會(huì)破壞血腦屏障完整性[19,26],小動(dòng)脈壁破壞和血腦屏障功能障礙會(huì)導(dǎo)致血液成分滲漏到血管周?chē)M織,可能會(huì)導(dǎo)致含鐵血黃素在血管周?chē)鷮?shí)質(zhì)沉積[27-28]。因此,EPVS可能較微出血出現(xiàn)的早,并促進(jìn)其進(jìn)展。
目前關(guān)于EPVS與腦萎縮的關(guān)系存在爭(zhēng)議。例如,在1 項(xiàng)橫斷面研究中發(fā)現(xiàn),與輕度BG-EPVS 負(fù)荷組相比較,重度BG-EPVS 負(fù)荷組在雙側(cè)枕葉外側(cè)、雙側(cè)直肌回、右側(cè)眶額回、右側(cè)顳后葉、右側(cè)顳下中葉灰質(zhì)體積均明顯變?。?9]。Li等[7]在對(duì)555名社區(qū)老年人的前瞻性隊(duì)列研究中也發(fā)現(xiàn),基線時(shí)EPVS 計(jì)數(shù)越大,隨訪時(shí)腦萎縮越嚴(yán)重,獨(dú)立于年齡、性別、教育水平和血管危險(xiǎn)因素。此外,Liu等[30]在一項(xiàng)包括1 025名社區(qū)中老年居民的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn), EPVS負(fù)荷越嚴(yán)重,神經(jīng)纖維微結(jié)構(gòu)損害面積越大。而且,神經(jīng)纖維微結(jié)構(gòu)的損害促進(jìn)腦萎縮進(jìn)展[31]。EPVS 可能通過(guò)影響代謝廢物的清除,導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變,進(jìn)而促使腦萎縮。然而,Zhang等[32]在267例患有腔隙腦梗死的患者中發(fā)現(xiàn),腦萎縮是基底節(jié)區(qū)EPVS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這可能是由于腦萎縮牽拉血管周?chē)M織導(dǎo)致PVS的擴(kuò)大。因此,需要更多基于人群的隊(duì)列研究進(jìn)一步探討EPVS與腦萎縮的相關(guān)性。
綜上所述,EPVS是否是CSVD早期影像學(xué)標(biāo)志物以及是否早于其他CSVD 標(biāo)志物出現(xiàn),并促進(jìn)其他CSVD標(biāo)志物的進(jìn)展尚不明確。需要更多大型基于人群的隊(duì)列研究進(jìn)一步探討EPVS 與CSVD 的關(guān)系,病理生理和臨床意義,以期為EPVS 和CSVD 的早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防和精準(zhǔn)治療提供更多的理論依據(jù)。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突
山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)學(xué)報(bào)2023年8期