薛鵬

腫瘤免疫治療是通過調(diào)控機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)功能來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的作用，但有些患者在應(yīng)用免疫治療時(shí)會出現(xiàn)“超進(jìn)展”和“假性進(jìn)展”等復(fù)雜的臨床治療效果。在廣泛應(yīng)用提高抗腫瘤療效的同時(shí)，越來越多的免疫相關(guān)副反應(yīng)引起人們的關(guān)注。治療期間對不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測，需要患者本人和醫(yī)師進(jìn)行充分溝通交流，因此，為了更好地理解和重視免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)揮免疫治療效益的最大化，腫瘤患者應(yīng)關(guān)注以下幾個問題：

1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑是如何起作用的？

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對人類免疫系統(tǒng)的認(rèn)識經(jīng)歷了艱辛而漫長的探索，我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)也對增強(qiáng)機(jī)體免疫對抗腫瘤有諸多論述，但直到2018年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎頒給了美國科學(xué)家艾利森和日本免疫學(xué)家本庶佑，人們才廣泛認(rèn)識到免疫檢查點(diǎn)抑制劑這種利用操控機(jī)體自身免疫相關(guān)分子的治療手段的威力。正常情況下，機(jī)體內(nèi)的免疫細(xì)胞就像巡邏的哨兵，通過細(xì)胞免疫機(jī)制特異性地清除發(fā)生突變的細(xì)胞，在體內(nèi)發(fā)揮監(jiān)視和保護(hù)作用。然而腫瘤細(xì)胞在各種因素作用下逃脫機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視時(shí)，便可在體內(nèi)迅速分裂增殖。PD-1稱為程序性死亡受體1，是T細(xì)胞表達(dá)的一種重要的免疫抑制分子，它與腫瘤細(xì)胞上的PD-L1結(jié)合，能抑制T細(xì)胞增殖活化，從而逃避腫瘤免疫應(yīng)答。PD-1/PD-L1抗體的作用就是阻斷PD-1與PD-L1之間的結(jié)合，讓免疫細(xì)胞得以保持活性，恢復(fù)其對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷力。

2.為何會出現(xiàn)腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)？

PD-1受體抑制劑能解除T細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)，在增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也能增強(qiáng)對自身各系統(tǒng)組織的異常免疫反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)副反應(yīng)，涉及皮膚、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、肺部等在內(nèi)的多個器官。

這些副反應(yīng)可以造成全身各個臟器受累，臨床表現(xiàn)大多沒有特異性。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，多數(shù)副反應(yīng)可以得到良好的控制，但少數(shù)嚴(yán)重的副反應(yīng)也可能造成嚴(yán)重的臟器功能衰竭，因此及時(shí)有效的發(fā)現(xiàn)和控制免疫相關(guān)副反應(yīng)十分重要。

3.常見不良反應(yīng)的監(jiān)測及處理措施有哪些？

對于免疫相關(guān)副反應(yīng)的管理措施，首先要遵循預(yù)防、評估、檢查、監(jiān)測和治療的基本原則?；颊邞?yīng)盡早識別免疫治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，配合醫(yī)生對免疫相關(guān)副反應(yīng)的分級管理。1～2級不良反應(yīng)可采用激素干預(yù)等措施及時(shí)控制，出現(xiàn)3～4級的不良反應(yīng)要及時(shí)就醫(yī)，立刻停止免疫治療，并及時(shí)醫(yī)療干預(yù)。

皮膚毒性 最常見也是最早發(fā)生的免疫相關(guān)副反應(yīng)是皮膚毒性，高峰期出現(xiàn)在PD-1/ PD-L1阻斷劑治療兩個周期后，包括濾泡性皮炎、紅斑性皮炎、丘疹性皮炎等。輕度皮膚毒性可不進(jìn)行治療或口服止癢劑（例如抗組胺藥物，NK-1受體抑制劑等）、局部外用糖皮質(zhì)激素；2級皮膚不良反應(yīng)可在改善后繼續(xù)免疫治療；對于嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的患者，治療好轉(zhuǎn)后是否繼續(xù)免疫治療，目前仍存在爭議。

胃腸道毒性 常表現(xiàn)為腹瀉或腸炎，通常在開始治療的1～2月出現(xiàn)。腹瀉或腸炎相關(guān)癥狀持續(xù)超過3天，排除感染因素后，根據(jù)腹瀉程度及時(shí)評估病情。輕微癥狀的1級（每天<4次）對癥予以腸炎飲食和胃腸動力抑制劑（洛哌丁胺等），調(diào)整飲食并應(yīng)用止瀉藥2～3天后癥狀仍持續(xù)但無加重時(shí)可應(yīng)用布地奈德。2級中度腹瀉（每天4～6次）時(shí)結(jié)腸鏡有助于明確診斷，一旦鏡下明確結(jié)腸炎應(yīng)暫停免疫治療，立即予以糖皮質(zhì)激素每天每千克體重1～2mg治療。對于腸炎癥狀持續(xù)緩解不良的患者，應(yīng)及時(shí)就診行腸鏡檢查并入院治療。

肝臟毒性 免疫治療相關(guān)肝毒性的發(fā)生率為2%～10%，多發(fā)生于用藥2～3月。每次用藥期間均應(yīng)行肝功能監(jiān)測，免疫相關(guān)副反應(yīng)相關(guān)肝毒性的癥狀可表現(xiàn)為黃疸、上腹痛、嘔吐等，也可表現(xiàn)為無癥狀或其他非特異性癥狀，如乏力、消化不良等。一旦肝功能有惡化趨勢應(yīng)及時(shí)評估，排除感染、非感染性疾病以及腫瘤進(jìn)展引起的肝功能異常。大多數(shù)病例經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療均可獲得緩解。

免疫治療相關(guān)性肺炎 免疫治療相關(guān)肺毒性主要表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎，中位發(fā)生時(shí)間為2.6個月。免疫相關(guān)副反應(yīng)肺炎的表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困難、發(fā)熱、胸痛等癥狀。當(dāng)懷疑患者出現(xiàn)免疫相關(guān)副反應(yīng)肺炎時(shí)，需行肺CT檢查，最常見為間質(zhì)性肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)。輕度免疫相關(guān)副反應(yīng)肺炎采取對癥藥物治療，口服強(qiáng)的松每天每千克體重1～2 mg或者甲潑尼龍每天每千克體重0.5～1mg。對于中度及以上的患者應(yīng)先停用PD-1受體抑制劑，嚴(yán)重的永久終止免疫治療，并行支氣管鏡檢查，請呼吸科醫(yī)生會診。

內(nèi)分泌毒性 接受免疫治療的患者中有5%～10%可能會出現(xiàn)內(nèi)分泌免疫相關(guān)副反應(yīng)。因?yàn)閮?nèi)分泌器官本身的特點(diǎn)，具體表現(xiàn)為：（1）內(nèi)分泌毒性往往是不可逆的，后續(xù)需要長期內(nèi)分泌替代治療；（2）內(nèi)分泌毒性通常較輕，往往不需要停用免疫治療，或短期內(nèi)分泌癥狀改善后可繼續(xù)免疫治療。較為常見的是甲狀腺功能異常及下垂體炎，1型糖尿病也有相關(guān)報(bào)道。

罕見毒性 例如：（1）腎臟毒性。腎毒性報(bào)道較少，發(fā)病率約1%，主要表現(xiàn)為免疫相關(guān)腎炎及腎功能不全。類固醇激素治療反應(yīng)較好，早發(fā)現(xiàn)早診斷及時(shí)予以激素為主的治療，可使血肌酐迅速下降避免透析治療。（2）胰腺毒性。約1%～2%應(yīng)用PD-1抑制劑的患者可出現(xiàn)免疫相關(guān)胰酶水平的升高，但確診胰腺炎的病例極少。治療期間，不推薦常規(guī)監(jiān)測胰酶水平；若發(fā)現(xiàn)單純胰酶水平升高而沒有其他癥狀懷疑胰腺炎時(shí)，可以監(jiān)測指標(biāo)變化并注意觀察臨床癥狀。（3）眼部毒性。眼色素層炎在單用免疫抑制劑或聯(lián)合治療中均有報(bào)道，癥狀為眼睛發(fā)紅、畏光、疼痛、視力改變等。出現(xiàn)上述癥狀時(shí)應(yīng)請眼科醫(yī)師完善?？茩z查，外用類固醇滴眼液可緩解癥狀，較重的眼科炎癥推薦使用口服類固醇。（4）關(guān)節(jié)炎?；颊咧行〔糠挚沙霈F(xiàn)關(guān)節(jié)痛，且既往有關(guān)節(jié)炎病史者癥狀加劇，低劑量口服類固醇可有效控制癥狀。（5）神經(jīng)系統(tǒng)疾病。患者會出現(xiàn)重癥肌無力、免疫介導(dǎo)性腦炎等神經(jīng)系統(tǒng)毒性表現(xiàn)，使用糖皮質(zhì)激素可有效緩解毒副反應(yīng)，并及時(shí)請神經(jīng)科醫(yī)師協(xié)助診治。

免疫治療的應(yīng)用在近年迅速發(fā)展，給腫瘤患者帶來福音的同時(shí)，也帶來患者管理方面新的臨床問題，包括不良反應(yīng)的早期監(jiān)測、精細(xì)化管理，難治性免疫相關(guān)副反應(yīng)的治療選擇等。隨著臨床應(yīng)用的普及，對于免疫相關(guān)副反應(yīng)的認(rèn)知也越來越深入，臨床醫(yī)生能更好地篩選免疫治療最佳獲益人群，以便更好地使用免疫治療造福癌癥患者。