張 霞,尹瑞華,金霞云,鄭紅娟,徐錫楓,王慶華,傅健飛

張霞,尹瑞華,金霞云,鄭紅娟,徐錫楓,王慶華,傅健飛,金華市婺城區(qū)金華市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 浙江省金華市 321000

? The Author(s) 2023.Published by Baishideng Publishing Group Inc.All rights reserved.

0 引言

結(jié)腸癌的發(fā)病率及死亡率在全球癌癥中位居前列[1].目前,外科手術仍然是結(jié)腸癌患者獲得根治的基礎,但手術不能徹底清除組織或血液中存在的微小轉(zhuǎn)移灶.因此,有效的術后化療是結(jié)腸癌獲得長期生存的必要條件[2].輔助化療是切除后Ⅲ期結(jié)腸腺癌的治療標準,Ⅱ期結(jié)腸癌患者的輔助治療仍是腫瘤學領域的一個爭議.目前大部分指南僅建議Ⅱ期伴有高危因素(T4、低分化、脈管浸潤、神經(jīng)浸潤、術前腸梗阻或穿孔、切緣陽性、送檢淋巴結(jié)不足12枚等)的結(jié)腸癌患者進行術后輔助化療[3].當前應用于Ⅱ期結(jié)腸癌的化療方案主要有亞葉酸/5-氟尿嘧啶(folinic acid/5－fluorouracil,LV/5FU)、亞葉酸/5-氟尿嘧啶/奧沙利鉑(folinic acid/5－fluorouracil/oxaliplatin,FOLFOX)、卡培他濱/奧沙利鉑(capecitabine/oxaliplatin,CAPEOX)方案[4-6].QUASUA研究證實輔助化療組的總生存期(overall survival,OS)及無病生存期(disease free survival,DFS)均顯著提高,首次證實了LV/5FU方案化療可改善Ⅱ期患者預后[7].Sargent等[8]對20800名Ⅱ期或Ⅲ期癌癥患者進行分析發(fā)現(xiàn)與單純觀察相比,接受輔助化療的患者的8年生存率從66.8%提高到72.2%.MOSAIC和IDEA研究分別證實了奧沙利鉑為基礎的化療方案在高危Ⅱ期結(jié)腸癌術后輔助化療的作用[6,9].其中LV/5FU的化療方案需接受氟尿嘧啶46 h持續(xù)靜脈輸注,且患者需接受每2 wk一次的住院治療,而卡培他濱為口服制劑,用藥更為便捷.

病理危險因素和微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)決定了II期結(jié)腸癌輔助治療的選擇,但高?；颊叩闹委熀皖A后仍存在差異[10].一旦接受化療,均會對患者生活造成影響,無論是經(jīng)濟的損失還是化療的毒性反應所造成的生活質(zhì)量下降.盡管上述這些研究發(fā)現(xiàn)化療對高危Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的生存可能有益,但仍不清楚由于成本和毒性,這種益處是否超過了這種治療的額外負擔也是我們應該考慮的.因此,從藥物經(jīng)濟學角度對Ⅱ期結(jié)腸癌化療作出評估至關重要.本研究通過模擬Ⅱ期結(jié)腸癌DFS曲線,得到化療對于Ⅱ期結(jié)腸癌患者受益情況,再從中國醫(yī)療衛(wèi)生角度出發(fā),運用Markov模型對高危Ⅱ期結(jié)腸癌的化療方案進行成本-效用分析,為臨床提供用藥指導,為醫(yī)療衛(wèi)生部門提供合理化建議.

1 材料和方法

1.1 材料 首先進行文獻篩選,初篩出含有的高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者化療組與觀察組的DFS曲線的文獻,入選標準:行根治性結(jié)腸癌切除手術的患者,術后病理或組織學檢查證實為高危Ⅱ期結(jié)腸癌.排除標準:(1)缺少診斷年齡、性別、種族、婚姻狀況、分期、分化分級等信息;(2)年齡小于20歲或大于80歲;(3)多原發(fā)腫瘤;(4)術后存活時間少于1 mo;(5)接受放療;(6)接受術前新輔助化療.然后進一步篩選,Kaplan-Meier(K-M)曲線下方需有特定時間點對應的numbers at risk資料以及文獻中需報道觀察期內(nèi)的總事件數(shù),最終納入3項研究.其中,5FU/LV方案納入287例患者,數(shù)據(jù)來源于MOSAIC研究[9];CAPEOX方案納入999例患者,數(shù)據(jù)來源于IDEA研究[6];FOLFOX方案納入635例患者,數(shù)據(jù)來源于IDEA研究[6];觀察組納入509名患者,數(shù)據(jù)來源于IMPACTB2研究[11].利用Getdata軟件提取出不同時間點所對應的DFS率,利用R軟件重構(gòu)兩個組別的單個患者數(shù)據(jù)(individual patient data,IPD)數(shù)據(jù).將從不同文獻所得到的IPD整合在一起,模擬出Ⅱ期結(jié)腸癌化療組與觀察組的生存曲線.

1.2 方法

1.2.1 模型假設:假設Ⅱ期結(jié)腸癌患者在手術后6 mo內(nèi)均沒有復發(fā),無論化療與否,隨之進入隨訪期.隨訪期模型分為三種狀態(tài):無病生存狀態(tài),復發(fā)狀態(tài),死亡狀態(tài).所有患者進入隨訪期的初始狀態(tài)均為無病狀態(tài),1個周期后在三種狀態(tài)中分布,無病可轉(zhuǎn)換為復發(fā)狀態(tài),無病狀態(tài)和復發(fā)狀態(tài)均可能轉(zhuǎn)換至死亡狀態(tài).在隨訪期模型中,由于數(shù)據(jù)有限,我們忽略了化療組患者與觀察組患者5年后復發(fā)概率的差異,假設4種方案復發(fā)之后所使用的藥物相同,4組患者復發(fā)后的生存概率一致.

1.2.2 模型建立:我們使用TreeAge Pro 2011軟件針對具有高危因素的Ⅱ期結(jié)腸癌患者構(gòu)建2個Markov模型,分別代表化療期與隨訪期.假設模型中所有的病人均是具有高危因素的Ⅱ期結(jié)腸癌患者并已進行手術治療,中位年齡為60歲.第1個Markov代表化療期.將Markov模型的周期長度設為1 mo,化療總時間設定為6 mo.化療方案包括LV/5FU、FOLFOX、CAPEOX方案.化療期包括5種狀態(tài):良好、輕度毒性狀態(tài)、重度毒性狀態(tài)、退出輔助化療狀態(tài)和由于輔助化療而死亡狀態(tài),狀態(tài)之間可以相互轉(zhuǎn)化(圖1A).未接受輔助化療的患者(觀察組)手術后直接進入隨訪期.接受輔助化療的患者6 mo后進入隨訪期,隨訪期為20年.隨訪期Markov包括三個狀態(tài):疾病穩(wěn)定、疾病進展以及死亡(圖1B).模型主要效用指標為質(zhì)量調(diào)整生命年(qualityadjusted life years,QALYs).成本和效用貼現(xiàn)率均設為3%每年[12].

圖1 高危Ⅱ期結(jié)腸癌成本-效用分析Markov模式圖.A:化療期Markov模式圖;B:隨訪期Markov模式圖.

1.2.3 化療方案:假設患者依從性良好,化療期病人均完成6 mo化療,人體表面積以1.6 m2來計算用藥劑量[13].藥物劑量和療程參考NCCN、ASCO、ESMO治療指南,規(guī)范選擇劑量范圍和療程.LV/5FU方案每隔2 wk重復1次,共12個周期,包括在第1天靜脈輸注亞葉酸鈣(400 mg/m2)、5-氟尿嘧啶(400 mg/m2),然后在第1天時泵入5-Fu 2400 mg/m2,持續(xù)泵入46 h.FOLFOX方案每隔2 wk重復1次,共12個周期,包括在第1天靜脈輸注奧沙利鉑(85 mg/m2)、亞葉酸鈣(400 mg/m2)、5-FU(400 mg/m2),然后在第1天時泵入5-Fu 2400 mg/m2,持續(xù)泵入46 h.CAPEOX方案每隔3 wk重復1次,共8個周期,包括第1天靜脈滴注奧沙利鉑(130 mg/m2) 2 h,第1天至第14天口服卡培他濱(1000 mg/m2),每天2次.復發(fā)時各組均采用FOLFIRI方案化療,每隔2 wk重復1次,共8個周期,包括第1天靜脈輸注伊立替康(180 mg/m2)、亞葉酸鈣(400 mg/m2)、5-FU(400 mg/m2),然后在第1天泵入5-Fu 2400 mg/m2,持續(xù)靜脈輸注46 h.

1.2.4 模型中各態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率:所有患者在輔助化療開始時將所有病人均處于良好狀態(tài),良好狀態(tài)可以向其他任何狀態(tài)轉(zhuǎn)化(見圖1).Pw,Pmi,Pma,Pq,Pd分別代表當前周期中狀態(tài)良好、輕度毒性狀態(tài)、重度毒性狀態(tài)、退出輔助化療狀態(tài)和由于輔助化療而死亡狀態(tài)的概率.Pw-w、Pw-mi Pw-ma,Pmi-w、Pmi-mi Pmi-ma,Pma-w,Pma-mi,Pma-ma,Pma-q,和Pma-d代表不同狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)化概率[14,15].例如Pw-ma表示當前周期處于良好狀態(tài)的患者在下一個周期變?yōu)橹囟榷拘誀顟B(tài)的概率,具體數(shù)值詳見表1.隨訪期模型設置周期為1年,隨訪期設置為20年,DFS狀態(tài)到復發(fā)狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率原始數(shù)據(jù)來自于IDEA研究、MOSAIC研究、IMPACT B2研究所報道的DFS值.用Getdata Version 2.20對原始數(shù)據(jù)進行提取,用R 4.0.3根據(jù)提取的數(shù)據(jù)進行原始曲線的重現(xiàn),然后進行韋伯(Weibull)分布模擬,與擬合出的原始曲線進行對比.具體參數(shù)詳見表2,從無病至復發(fā)轉(zhuǎn)移概率計算公式:P(t)=1-exp[λ(t-1)γ-λtγ]16,17].

表1 化療期狀態(tài)轉(zhuǎn)換概率

表2 Weibull模擬參數(shù)

其中λ是比例參數(shù)(scale),γ是形狀參數(shù)(shape),t代表循環(huán)的周期數(shù).從無病狀態(tài)至死亡狀態(tài)數(shù)據(jù)采用非腫瘤死亡的生命表.從進展到死亡的概率同樣通過上述方法進行weibull模擬,原始數(shù)據(jù)取自FIRE-3試驗的數(shù)據(jù)[18].從進展到死亡公式:1-exp(-λ*t^γ).

1.2.5 成本組成:化療期的費用分為四部分:直接化療的成本,治療相關副作用的成本,社會方面成本.假設狀態(tài)良好及輕度毒性狀態(tài)不良反應治療費用為0,重度毒性狀態(tài)及因不良反應退出化療狀態(tài)需要使用藥物治療不良反應.治療成本數(shù)據(jù)從金華市中心醫(yī)院獲取,以體表面積1.6 m2來計算用藥劑量,治療不良反應相關成本根據(jù)治療不良反應藥物價格計算.隨訪期成本主要包括檢驗及影像學檢查的費用,根據(jù)浙江省醫(yī)療服務價格表大概估算出患者隨訪期所需花費.假設復發(fā)后均采用FOLFIRI方案化療,同樣以體表面積1.6 m2來計算用藥劑量,估算出復發(fā)所需費用(表3).

表3 成本組成

1.2.6 效用值:模型健康結(jié)果以QALYs來衡量,方法是使用文獻中提供的數(shù)值來估計各種狀態(tài)的效用.在化療階段,對狀態(tài)良好的患者的效用設為0.84,與術后未進行輔助化療的觀察組相同[19].對于輕度毒性和重度毒性的效用,參照文獻分別設置為0.73,0.59,詳見表4.隨訪期無病狀態(tài)效用值設置為0.84,復發(fā)狀態(tài)設置為0.47[20].

表4 各狀態(tài)效用值

1.2.7 敏感性分析:WHO規(guī)定,ICER＜3倍人均GDP為具有成本-效用[21].本研究意愿支付值(willingness-to-pay,WTP)采用3倍中國人均GDP,在我們的模型中WTP為216600元.各個狀態(tài)的效用值根據(jù)文獻設定,成本變化范圍設定為±20%.設定成本服從Gamma分布,效用值服從Beta分布,然后以Monte Carlo模擬的形式將模型運行1000次,其結(jié)果里可接受曲線和增量成本-效用比散點圖表示.

統(tǒng)計學處理采用 Treeage Pro2011軟件建立Markov模型,進行成本效用分析;采用R4.2.0軟件進行weibull分布模擬及生存分析,組間比較采用Log-rank檢驗,以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義.

2 結(jié)果

2.1 高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者DFS曲線 基于IDEA研究、MOSAIC研究及IMPACTB2研究,利用R軟件提取IPD構(gòu)建DFS曲線.其中,化療組入組3560名患者,觀察組入組509名患者(見圖2).結(jié)果顯示,術后輔助化療可以提高高危Ⅱ期患者的DFS(P＜0.0001).如圖3所示,4種不同治療方案所帶來的受益不同,FOLFOX方案在提高患者無病生存期中具有優(yōu)勢(P＜0.0001).

圖2 Ⅱ期結(jié)腸癌化療無病生存期曲線.

圖3 Ⅱ期結(jié)腸癌不同化療方案的無病生存期曲線.LV/5FU:亞葉酸/5-氟尿嘧啶;CAPEOX:卡培他濱/奧沙利鉑;FOLFOX:亞葉酸/5-氟尿嘧啶/奧沙利鉑.

2.2 模型驗證 從無病狀態(tài)到復發(fā)狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率根據(jù)Weibull分布模擬出曲線計算得到.Weibull模擬結(jié)果如圖4所示,與各個研究中DFS曲線相似.

圖4 各個化療方案原數(shù)據(jù)與擬合曲線對比.A:LV/5FU方案原數(shù)據(jù)與擬合曲線對比;B:FOLFOX方案原數(shù)據(jù)與擬合曲線對比;C:CAPEOX方案原數(shù)據(jù)與擬合曲線對比;D:觀察組原數(shù)據(jù)與擬合曲線對比;E:Fire3研究曲線與擬合曲線對比.LV/5FU:亞葉酸鈣聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案;CAPEOX:卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案;FOLFOX方案:奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶方案;黑色實線:原始曲線;黑色虛線:原始曲線95%可信區(qū)間;紅色曲線:weibull分布模擬曲線.

2.3 成本-效用分析 LV/5FU、FOLFOX、CAPEOX方案與觀察組的總成本分別為86773.28元、76493.76元、61604.44元和48576.40元,累計效用分別為7.77QALY、9.32QALY、8.62QALY和7.85QALY(表5).在Ⅱ期結(jié)腸癌的化療方案中,LV/5FU方案的增量效用成本比為負值,屬于絕對劣勢方案.如圖5所示,觀察組、FOLFOX、CAPEOX方案在同一條直線上,隨著成本的增加,所得到的效用值增大.FOLFOX方案的ICER值為18913.884元/QALY,當WTP=216600元/QALY,FOLFOX方案最具成本-效用.

圖5 成本-效用分析曲線.LV/5FU:亞葉酸鈣聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案;CAPEOX:卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案;FOLFOX方案:奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶方案;Dominated:劣勢方案;Undominated:優(yōu)勢方案.

表5 隨訪期成本-效用分析

2.4 敏感性分析 概率敏感性分析顯示,FOLFOX方案相比于觀察組具有成本-效用的概率是100%.可接受曲線顯示,隨著WTP的升高,FOLFOX方案具有成本-效用的概率越大,觀察組具有成本-效用的概率越小,詳見圖6.當WTP=3GDP時,FOLFOX方案100%具有成本-效用.

圖6 敏感性分析. A:FOLFOX方案與觀察組概率敏感性分析散點圖;B:各種方案可接受曲線.LV/5FU:亞葉酸/5-氟尿嘧啶;CAPEOX:卡培他濱/奧沙利鉑;FOLFOX:亞葉酸/5-氟尿嘧啶/奧沙利鉑.

單因素敏感性分析顯示,FOLFOX方案與觀察組相比,對結(jié)果影響最大的是FOLFOX方案的直接化療費用,其他影響模型的參數(shù)包括復發(fā)后的費用、隨訪期無病狀態(tài)的效用值、隨訪費用、復發(fā)狀態(tài)的效用值等,各參數(shù)在其敏感性分析范圍內(nèi)變化對ICER值結(jié)果影響不大(圖7).

圖7 FOLFOX方案對比觀察組單因素敏感性颶風圖.ICER:增量成本-效用比;FOLFOX:亞葉酸/5-氟尿嘧啶/奧沙利鉑.

3 討論

Ⅱ期結(jié)腸癌患者是否化療一直是爭論的熱點,目前大部分研究得出的結(jié)論是具有高危因素的Ⅱ期結(jié)腸癌患者能通過輔助化療受益[9,22,23].但是我們前期的研究表明,化療對于Ⅱ期結(jié)腸癌患者獲益不明顯,并且甚至可能與較差的癌癥特異性生存結(jié)果有關[24].目前應用于高危II期結(jié)腸癌的化療方案主要有LV/5FU、FOLFOX、CAPEOX.本研究運用Markov模型對高危II期結(jié)腸癌的化療方案進行效價比分析,以觀察組作為對照,結(jié)果顯示LV/5FU方案的ICER值為負值,屬于絕對劣勢方案,FOLFOX、CAPEOX方案相比觀察組的ICER值分別為18913.88元/QALY和16922.55元/QALY.由于在我們的模型中使用的一些參數(shù)具有不確定性,我們對這些參數(shù)進行了敏感性分析.單因素敏感性分析顯示,對模型影響最大的是FOLFOX方案的直接化療藥物成本.概率敏感性分析顯示,相對于216600元/QALY的閾值,FOLFOX方案具有成本效果的概率為100%.本研究采用Markov模型進行藥物經(jīng)濟學評價,將疾病按其對健康的影響分為若干種狀態(tài),并以各個狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移幾率來模擬疾病的發(fā)展,并將其與各個狀態(tài)的成本和效用值相結(jié)合,從而得出疾病發(fā)展的結(jié)局和治療費用.

本文利用R軟件實現(xiàn)了原始文獻中IPD的獲取,必須的原始資料包括K-M曲線,K-M曲線下方特定時間點對應的numbers at risk資料以及觀察期內(nèi)的總事件數(shù)[25].首先,用Getdata軟件提取不同時間點所對應的生存率,再整理曲線下方不同月份所對應的numbers at risk數(shù)據(jù),將這兩組數(shù)據(jù)總結(jié)成表,利用R軟件運行,得到與原始曲線近乎一致的K-M曲線.

Xie等[26]對四川華西醫(yī)院的Ⅲ期結(jié)腸癌患者進行回顧性研究,FOLFOX組與XELOX組1:1入組,結(jié)果顯示XELOX組的總成本為FOLFOX4的86.6%,不良反應的發(fā)生率也低于FOLFOX組,結(jié)果表明XELOX組更具成本-效用.但其研究僅對成本進行比較,兩種化療方案所帶來的生存差異并未進行研究.Tse等[27]假設了在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌FOLFOX方案與XELOX方案療效相當,比較了兩種方案化療的總成本,得出了XELOX方案更具更低的成本,具體的成本-效用沒有進行比較.Ayvaci等[15]參考了MOSAIC研究與QUASAR研究,將全Ⅱ期結(jié)腸癌5FU/LV方案、FOLFOX方案與觀察組進行比較分析,結(jié)果顯示5FU/LV方案的ICER值在不同年齡段均小于FOLFOX方案,更具成本效益.本研究首次將高危Ⅱ期結(jié)腸癌的三種基本化療方案結(jié)合在一起,與觀察組進行比較,結(jié)果顯示,FOLFOX方案最具成本-效用.將不同研究中的相同化療方案數(shù)據(jù)整合,減少了研究中的誤差.

研究結(jié)果顯示FOLFOX方案更具成本效益,這與目前臨床中大部分指南所推薦的方案存在偏差,此結(jié)果產(chǎn)生原因有以下幾個方面:(1)FOLFOX方案無病生存期優(yōu)于CAPEOX方案;(2)藥品成本來自于我國醫(yī)保數(shù)據(jù),這與國外藥品價格存在偏差,計算出的總成本存在差別;(3)目前大多數(shù)Ⅱ期結(jié)腸癌效價比分析是以全Ⅱ期結(jié)腸癌患者為研究對象,高危Ⅱ期結(jié)腸癌與全Ⅱ期結(jié)腸癌患者生存方面存在差異.

本研究也同樣存在一些不足之處.第一,模型數(shù)據(jù)來源于國外臨床研究,不能詳細了解每個病人的用藥情況及個體差異,通過Getdata及R軟件模擬出曲線存在的一定的誤差.效用值得取值也來自于國外的文獻報道,與我國的真實情況也存在一定的差異.第二,間接化療成本沒有進行全面的統(tǒng)計,通過估算得來,與真實情況可能存在一定偏差,今后將會進一步完善.第三,有部分不良反應未列入,這是因為效價比分析研究的是增量成本,不同方案間發(fā)生率差值較小的不良反應成本不會影響研究結(jié)論.

4 結(jié)論

本研究從生存的角度和藥物經(jīng)濟學的角度綜合評價了Ⅱ期患者術后輔助化療的價值.研究證明,Ⅱ期結(jié)腸癌患者能從化療中獲益.從中國醫(yī)療衛(wèi)生角度出發(fā),在高危Ⅱ期結(jié)腸癌化療方案中,FOLFOX方案ICER值低于國內(nèi)3倍人均GDP,具有較好的成本-效用,推薦醫(yī)療決策者及臨床醫(yī)生進行使用.

文章亮點

實驗背景

關于Ⅱ期結(jié)腸癌,是否需要輔助化療仍處于爭議之中,化療所造成的經(jīng)濟損失及生活質(zhì)量下降不容忽視,從藥物經(jīng)濟學角度評價其作用至關重要.

實驗動機

關于Ⅱ期結(jié)腸癌各個化療方案的成本-效用分析報道較少.本研究結(jié)果有助于為Ⅱ期結(jié)腸癌患者治療方案的選擇提供數(shù)據(jù)支持.

實驗目標

證實高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者可以從輔助化療中獲益,明確最具成本-效用的化療方案.

實驗方法

基于MOSAIC研究、IDEA研究及IMPACTB2研究,應用TreeagePro2011軟件建立Markov模型,以質(zhì)量調(diào)整生命年及增量成本-效用比對各個方案進行藥物經(jīng)濟學評估,通過敏感性分析證實研究結(jié)果的可信性.

實驗結(jié)果

亞葉酸/5-氟尿嘧啶/奧沙利鉑(folinic acid/5－fluorouracil/oxaliplatin,FOLFOX)方案可改善高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者的無病生存期,其成本低于中國人群意愿支付閾值,最具成本-效用;敏感性分析結(jié)果提示FOLFOX方案相比于觀察組具有成本效果的概率是100%.

實驗結(jié)論

FOLFOX方案推薦醫(yī)療決策者及臨床醫(yī)生進行使用.

展望前景

目前對于各種抗腫瘤藥物的研究層出不窮,在關注其療效的同時,其造成的經(jīng)濟損失及毒副反應不容忽視,在今后可繼續(xù)通過藥物經(jīng)濟學角度對抗腫瘤治療進行分析.