陳曉旭 ，吳非燃 ，李洪盟 ，荊自偉 ，張 輝 （.鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 45005；.河南省洛陽正骨醫(yī)院脊柱微創(chuàng)外科，鄭州 45006；3.鄭州大學第一附屬醫(yī)院小兒外科，鄭州 45005）

萬古霉素是一種糖肽類抗菌藥物，臨床主要用于治療革蘭氏陽性球菌引起的嚴重感染，尤其是甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA）引起的感染。其常見藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）為過敏反應、紅人綜合征、腎毒性、耳毒性等[1]。隨著萬古霉素在臨床的廣泛應用，關于藥物熱[2]和一些罕見且嚴重的ADR 如中性粒細胞減少[1]、血小板減少[3]、Stevens-Johnson綜合征[4]等陸續(xù)被報道。迄今為止，國內外關于萬古霉素導致全血細胞減少癥的報道僅有5 例[4—8]，其中1 例為16 個月大的幼兒，其余均為成年人。

本文針對1 例10 歲化膿性髖關節(jié)炎患兒輸注萬古霉素導致全血細胞減少癥合并遲發(fā)型藥物熱的發(fā)生及治療過程進行介紹，并結合相關指南及文獻資料進行分析，旨在提高臨床醫(yī)務人員對全血細胞減少癥等萬古霉素罕見ADR的敏感性，為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

男性患兒，10歲，體重35 kg。2022年2月患兒無誘因出現左髖關節(jié)疼痛，無發(fā)熱，于當地縣醫(yī)院門診就醫(yī)，行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：左側髖關節(jié)積液，滑膜炎（？）；經口服藥物治療（具體不詳）后，疼痛進行性加重，后入院治療（具體藥物不詳）。住院期間患兒持續(xù)發(fā)熱，峰值39.8 ℃，發(fā)熱時伴左髖關節(jié)脹痛，考慮左髖關節(jié)化膿性感染。后患兒轉至市級醫(yī)院，給予抗感染、營養(yǎng)、退熱等對癥治療，于3月1日行左髖關節(jié)超聲引導下穿刺術，穿刺液培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌，建議手術治療?；純河? 月5 日轉入河南省洛陽正骨醫(yī)院，于3月6日開始經驗性使用阿米卡星、頭孢西丁聯合抗感染治療，于3月8日行“左髖關節(jié)化膿性感染切開清理術+左髖關節(jié)感染引流術”，術后膿液送檢，培養(yǎng)出甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（methicillin-sensitiveS.aureus，MSSA）（對青霉素、氨芐西林、紅霉素耐藥），繼續(xù)上述抗感染治療?；純喊Y狀減輕、病情穩(wěn)定后，于4月1日出院，出院后口服頭孢地尼2周。

患兒于2022年4月20日出現左髖關節(jié)脹痛，活動受限，進行性加重，于4 月29 日到鄭州大學第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診，以“左髖部疼痛2月余”為代主訴入院。入院查體：急性面容，神志清，精神可，雙下肢血運良好，肌力及肌張力正常，左腹股溝區(qū)可見一長約6 cm 手術瘢痕，愈合良好，左髖關節(jié)及周圍壓痛明顯，4字試驗陽性，體溫36.5 ℃；實驗室檢查示：白細胞計數（white blood cell count，WBC）6.15×109個/L，中性粒細胞計數（neutrophil count，NEUT） 3.51×109個/L，血小板計數（platelet count，PLT） 367×109個/L，血紅蛋白（hemoglobin，HGB）含量134.5 g/L，紅細胞計數（red blood cell count，RBC） 4.81×1012個/L，C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）含量11.07 mg/L，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR） 33 mm/h，降鈣素原（procalcitonin，PCT）含量0.036 ng/mL；雙髖CT示：左側股骨頭及髖臼骨質破壞，髖關節(jié)周圍組織腫脹。初步診斷：左側髖關節(jié)化膿性感染；左側股骨頭壞死。主要給予患兒抗感染及營養(yǎng)骨質治療，于4月30日下午開始輸注萬古霉素0.35 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，q6 h（0：00、6：00、12：00、18：00），ivgtt，鹿瓜多肽 8 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，qd，ivgtt。用藥1 周后，患兒癥狀明顯減輕，左髖活動度基本正常，無疼痛、壓痛等不適，5月9日髖關節(jié)MRI示：左側股骨頭骨質破壞，左側髖臼、左側股骨頸、左側大小股骨轉子間骨髓水腫；左側髖關節(jié)腔積液。5 月10 日實驗室復查示：WBC 4.57×109個/L，NEUT 2.76×109個/L，PLT 235×109個/L，HGB 含量126.0 g/L，RBC 4.59×1012個/L，ESR 16 mm/h，CRP 含量2.15 mg/L，PCT含量0.059 ng/mL。5月12日骨盆正位數字X線攝影示：左側股骨頭及髖臼骨質破壞并關節(jié)囊腫脹。5 月14 日清晨患兒突發(fā)高熱，熱峰39.8 ℃，口服布洛芬混懸液配合物理降溫后，體溫降至38 ℃。5月15日患兒持續(xù)發(fā)熱，熱峰40 ℃，行物理降溫、口服布洛芬混懸液對癥處理，效果不佳。5 月16 日清晨患兒仍發(fā)熱，于6：00 左右急查血常規(guī)示：WBC 1.23×109個/L，NEUT 0.40×109個/L，PLT 100×109個/L，HGB 含量112.0 g/L，RBC 4.14×1012個/L。遂請兒童血液內科醫(yī)師及臨床藥師會診，考慮不排除再生障礙性貧血、急性白血病等血液系統(tǒng)疾病，不排除ADR，建議檢測萬古霉素血藥濃度并停用萬古霉素。臨床醫(yī)師采納會診意見，立即停用萬古霉素，并于當日12：00 送檢血樣，復查血常規(guī)、CRP、PCT及肝腎功能，行骨髓穿刺活檢術并行骨髓培養(yǎng)。血常規(guī)等檢查示：WBC 1.34×109個/L，NEUT 0.49×109個/L，PLT 115×109個/L，HGB含量115.0 g/L，RBC 4.39×1012個/L；CRP 含量18.55 mg/L，PCT 含量0.200 ng/mL；電解質、肝腎功能正常；萬古霉素血藥谷濃度9.13 mg/L。骨髓涂片結果示：活躍骨髓象，粒系比、紅系比、淋巴細胞比值均正常。肌骨超聲示：左側髖關節(jié)積液（中等量）；左側髖關節(jié)髂腰肌深方混雜回聲伴局部骨皮質破壞（考慮感染所致）。骨髓及血液細菌培養(yǎng)結果為陰性。5 月17 日，患兒體溫36.4 ℃，精神可。5 月18 日行超聲引導下左髖關節(jié)腔穿刺術，液體送檢，細菌培養(yǎng)結果為陰性。5月19日，復查血常規(guī)示：WBC 3.46×109個/L，NEUT 1.50×109個/L，PLT 162×109個/L，HGB 含量122.0 g/L，RBC 4.50×1012個/L。患兒病情好轉，于5月22日出院，出院后口服頭孢地尼膠囊（0.1 g，tid）2周。6月8日患兒于我院門診復查，髖關節(jié)平掃MRI 示：左側股骨頭骨質破壞，左側髖臼、左側股骨頸、左側大小股骨轉子間骨髓水腫，與5 月9 日MRI 結果相比水腫范圍減小。7 月12日電話隨訪，患兒體溫正常，無不適，于當地醫(yī)院復查血常規(guī)示血細胞計數正常。患兒主要血細胞檢查結果見表1。

表1 患兒主要血細胞檢查結果

2 分析與討論

2.1 萬古霉素與全血細胞減少伴發(fā)熱的關聯性評價

全血細胞減少一般指外周血中白細胞、血小板及血紅蛋白（紅細胞）水平均低于正常值[9]。兒童全血細胞減少癥在臨床較常見，常見誘因為再生障礙性貧血、急性白血病等疾病以及病毒或細菌嚴重感染等[10]。在兒童感染性疾病的治療過程中，萬古霉素引起的遲發(fā)型藥物熱合并全血細胞減少癥與感染加重導致的發(fā)熱、血細胞減少較難區(qū)分。本例患兒在輸注萬古霉素第11天時，與用藥前相比，WBC、NEUT、PLT 及HGB 均有所下降；用藥第17天時，與用藥前相比，WBC、NEUT、PLT、HGB分別下降約80%、89%、73%、17%，其中NEUT 下降最嚴重。停藥后骨髓、血液及關節(jié)穿刺液的細菌培養(yǎng)結果為陰性，排除了感染加重的可能。骨髓涂片結果排除了再生障礙性貧血、急性白血病等血液系統(tǒng)疾病。之前使用的頭孢西丁、阿米卡星等抗生素間隔時間較長，基本可以排除這些藥物引起的ADR。查閱鹿瓜多肽說明書及文獻均未顯示其可致血細胞減少[11—12]。本例患兒發(fā)熱時身體及精神狀態(tài)良好，且停用萬古霉素后，在未給予其他抗感染治療的情況下，體溫在24 h 內恢復正常，排除了感染加重導致的發(fā)熱。另外，鹿瓜多肽說明書及文獻報道顯示其可致藥物熱[11]，但患兒出現發(fā)熱至體溫恢復正常的過程中并未停用該藥，可排除鹿瓜多肽引起藥物熱的可能。

萬古霉素說明書顯示其ADR 可能有發(fā)熱（發(fā)生率0.1%～2%）、多種血細胞減少（發(fā)生率＜0.1%）；且萬古霉素所致藥物熱[2，13]和全血細胞減少癥[5—8]均有文獻報道。文獻指出，萬古霉素引起的藥物熱多發(fā)生在用藥第7～15 天，停藥后1～3 d 內可自行消退[14—15]。本例患兒在使用萬古霉素第15 天時出現發(fā)熱，停用萬古霉素后24 h內體溫恢復正常，與文獻報道一致。患兒停用萬古霉素后24 h 內復查血常規(guī)，血細胞計數即有回升趨勢，停藥第4 天血常規(guī)基本恢復正常，說明萬古霉素與該ADR的出現和消失符合時間相關性。根據我國ADR因果關系判定標準[16]，將萬古霉素與該ADR的關聯性判定為“很可能”。根據Naranjo評分法[17]判定該ADR與藥物有關的因果關系，得分為7分（表2），提示為“很可能”有關。

表2 萬古霉素引起患兒全血細胞減少癥合并遲發(fā)型藥物熱的Naranjo評估結果

2.2 萬古霉素致全血細胞減少癥合并遲發(fā)型藥物熱的可能機制

萬古霉素引起的遲發(fā)型藥物熱合并白細胞及中性粒細胞減少近年來逐漸有報道[18—20]，較多學者認為萬古霉素導致的藥物熱是免疫介導的超敏反應[19]，即萬古霉素與抗體結合形成免疫復合物，刺激粒細胞釋放內源性致熱因子，從而導致機體發(fā)熱[2]。較多證據支持萬古霉素引起的血小板減少是由于免疫介導的半抗原抗體形成[3]，即萬古霉素在體內作為半抗原與血小板膜上的膜糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb或GP Ⅲa結合形成免疫復合物，刺激機體生成萬古霉素依賴性血小板抗體，該抗體與抗原結合發(fā)生免疫反應，進而導致血小板結構破壞與功能喪失，最終引起血小板數量驟減[21—23]。全血細胞減少癥是萬古霉素較罕見的ADR，近年來國內外僅有5例報道[4—8]，多為成年人，機制尚不明確，主流假說主要有直接的骨髓抑制和免疫介導機制[6—7]。一些患者在骨髓活檢時發(fā)現了粒細胞增生及發(fā)育不良，提示萬古霉素可能有直接的骨髓抑制作用[4—5]。2020 年文獻報道1 例16 個月大的骨髓炎患兒在輸注萬古霉素2 周時出現全血細胞減少，停藥后其血細胞計數迅速恢復，較符合免疫介導機制[7]。該患兒出現全血細胞減少后進行了骨髓活檢，骨髓涂片結果正常，且在未給予其他藥物干預的情況下，停藥24 h內全血細胞水平即有所回升，停藥第4天基本恢復正常，此現象也更傾向于免疫介導機制。綜上，萬古霉素導致的遲發(fā)型藥物熱與全血細胞減少癥可能是單一機制也可能是復雜的多機制并存，具體尚待進一步研究。

2.3 用藥方案評價

本例患兒在2022年3月8日的藥敏試驗結果提示致病菌為MSSA，在手術及應用阿米卡星、頭孢西丁、頭孢地尼等抗感染治療后病情復發(fā)；臨床醫(yī)師考慮為耐藥菌的產生，于是在4 月29 日患兒收入我院后，直接經驗性選用萬古霉素進行治療。由于MRSA 感染的化膿性關節(jié)炎預后差，較多學者認為經驗性使用抗生素應覆蓋MRSA，待細菌培養(yǎng)及藥敏結果回示后應立即切換敏感抗生素[24—25]。輸注萬古霉素1 周后患兒癥狀緩解，用藥第11 天復查CRP、ESR 等指標下降至正常，但患兒后續(xù)未及時進行細菌培養(yǎng)及藥敏試驗，直到用藥第17天發(fā)生全血細胞減少癥而停藥。停藥后患兒的關節(jié)穿刺液及骨髓、血液細菌培養(yǎng)結果均為陰性，肌骨超聲提示左側髖關節(jié)有中等量積液。臨床上治療骨關節(jié)感染一般需用抗生素4～6周[26—27]，近年來較多研究支持早期抗感染治療由靜脈用藥轉為口服抗生素[24]，其中第二、三代頭孢菌素類藥物推薦用于懷疑MRSA 感染的化膿性髖關節(jié)炎患兒，這是由于兒童骨組織中的血供豐富，口服抗生素也可達到較好的抗炎效果[25]。因此本例患兒在停用萬古霉素后繼續(xù)服用頭孢地尼2周。結合其病史資料及治療效果，說明藥品遴選基本合理。

本例患兒萬古霉素用量為10 mg/kg，q6 h，符合藥品說明書推薦劑量。發(fā)生ADR 后，測量其萬古霉素血藥濃度為9.13 mg/L，符合《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南（2020更新版）》（以下簡稱《指南》）推薦范圍[28]。近年來國內外指南、共識推薦兒童按照15 mg/（kg·d），q6 h的初始劑量給藥[28—32]。《指南》建議：1 個月～18 歲兒童，于首次用藥48 h后進行血藥濃度監(jiān)測，推薦萬古霉素谷濃度維持在5～15 mg/L[28]。有文獻指出，兒童使用40 mg/（kg·d）的保守劑量可能難以達到預期效果，使其錯過最佳治療時機[31]。本例患兒采用40 mg/（kg·d）的保守劑量持續(xù)用藥16 d，直到發(fā)生ADR 停藥，由于用藥期間未監(jiān)測血藥濃度，對于萬古霉素何時達到推薦血藥濃度、是否延緩治療效果，均無法評判。

2.4 萬古霉素導致ADR的臨床管理

在明確為萬古霉素導致的ADR 后，應綜合評估患者的病情及致病菌等，考慮停藥或抗生素降級治療，如本例患兒停藥后口服頭孢地尼繼續(xù)治療。若感染嚴重且未被控制時，則考慮選用替代藥物，如對于MRSA 所致的感染，除萬古霉素外，相關指南常推薦其他藥物如利奈唑胺、達托霉素、替考拉寧、磺胺甲噁唑/甲氧芐啶等[28，32—33]。選用替代藥物時，首要注意替代藥物與萬古霉素的交叉過敏性，如替考拉寧與萬古霉素的結構相似、存在交叉過敏反應，萬古霉素不耐受的患者用替考拉寧時發(fā)生ADR 的風險較高，尤其容易發(fā)生WBC、NEUT 減少[2—3]。但有文獻報道1 例成人患者使用萬古霉素引起NEUT減少后換用替考拉寧，NEUT逐漸回升，未再復發(fā)[34]；1 例16 個月大幼兒在使用萬古霉素引起全血細胞減少癥后換用替考拉寧，同時給予皮下注射粒細胞集落刺激因子、輸注紅細胞等，未再出現ADR[7]。若萬古霉素因病情需要不可替代時，需注意監(jiān)測血常規(guī)并給予對癥治療。

3 總結

本例患兒應用萬古霉素40 mg/（kg·d）治療，用藥11 d 時復查血常規(guī)發(fā)現WBC、NEUT、PLT 及HGB 與用藥前相比均有所下降，除HGB 126.0 g/L稍低于正常值外，其余血細胞計數基本在正常范圍內，并未引起臨床醫(yī)師警覺；用藥15 d 時患兒出現高熱，臨床醫(yī)師懷疑感染加重并于用藥第17天復查患兒血常規(guī)，發(fā)現其全血細胞明顯減少，臨床藥師參與會診，結合患兒病歷和查閱資料，指出發(fā)熱及全血細胞減少癥可能為萬古霉素ADR，建議停用萬古霉素并檢測血藥濃度，臨床醫(yī)師采納建議。后續(xù)臨床藥師持續(xù)跟蹤患兒診療過程，結合資料判斷全血細胞減少癥及藥物熱與萬古霉素的相關性為“很可能”。關于萬古霉素引起的遲發(fā)型藥物熱[2]及單一血細胞減少的病例近年來逐漸被報道，且既往資料顯示，該藥導致的白細胞減少、中性粒細胞減少以及血小板減少等多發(fā)生在用藥7 d 后，停藥以及對癥治療可及時緩解[3，18—19]。萬古霉素引起的全血細胞減少癥較罕見，尤其是兒童患者。本例患兒在用藥第11天時，全血細胞計數已經出現下降趨勢，提示臨床醫(yī)護人員在患者長期應用萬古霉素時，應注意監(jiān)測其血常規(guī)。

結合本病例及相關資料，建議臨床藥師應加強兒童合理使用萬古霉素的宣教。一方面讓醫(yī)務人員熟悉全血細胞減少癥等萬古霉素罕見ADR，提高醫(yī)務人員對萬古霉素罕見ADR 的敏感性；特別是對于病程中患者感染得到緩解后再次出現的發(fā)熱、血細胞減少，不要盲目認為是新發(fā)感染或感染加重，從而造成誤診[35]。另一方面，建議兒童使用萬古霉素的初始劑量從60 mg/（kg·d）開始，且應在首次用藥后48 h進行血藥濃度監(jiān)測并及時調整劑量，使萬古霉素谷濃度維持在5～15 mg/L，以防止因血藥濃度過高導致ADR 的發(fā)生；對于萬古霉素使用超過1周或有萬古霉素用藥史的患兒，還應定期復查血常規(guī)，一旦發(fā)生全血細胞減少應立即停藥，并根據情況給予對癥治療。