祁雪妍，李卓然，郝志英

（1. 山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001； 2. 山西醫(yī)科大學(xué)汾陽(yáng)學(xué)院，山西 呂梁 032200； 3. 山西省腫瘤醫(yī)院，山西 太原 030013）

2018 年11 月，中央全面深化改革委員會(huì)第五次會(huì)議審議通過《國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)試點(diǎn)方案》，明確了國(guó)家組織、聯(lián)盟采購(gòu)、平臺(tái)操作的國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)（NCDP）總方針，由國(guó)家醫(yī)療保障局、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等部門聯(lián)合各省組成采購(gòu)聯(lián)盟，明確藥品采購(gòu)數(shù)量后，通過企業(yè)競(jìng)標(biāo)的方式集中采購(gòu)［1］。同期，國(guó)家發(fā)布了《4+7 城市藥品集中采購(gòu)文件》，在北京、天津、上海、重慶、沈陽(yáng)等11 個(gè)城市組織藥品集中采購(gòu)試點(diǎn)［2］。2019 年，山西省作為聯(lián)盟地區(qū)也開始開展跨區(qū)域聯(lián)盟藥品集中帶量采購(gòu)，結(jié)合2022 年國(guó)家發(fā)布的第七批《國(guó)家藥品集中采購(gòu)目錄》（以下簡(jiǎn)稱《目錄》）及山西省的落實(shí)情況，更昔洛韋和恩替卡韋均為《目錄》內(nèi)中選的鳥嘌呤核苷類抗病毒藥物，其中更昔洛韋主要用于預(yù)防及治療免疫功能缺陷患者的巨細(xì)胞病毒感染（CMV），如艾滋病患者、接受化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）的腫瘤患者、使用免疫抑制劑的器官移植患者［3］。由于CMV在兒童中較常見，目前還未上市針對(duì)巨細(xì)胞病毒的疫苗［4］，更昔洛韋被推薦用于治療新生兒先天性巨細(xì)胞病毒（HCMV）。恩替卡韋在細(xì)胞內(nèi)迅速變成具有活性的5'-三磷酸鹽，對(duì)乙型肝炎病毒（HBV）逆轉(zhuǎn)錄酶具有抑制作用，是治療乙型病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）的一線藥物［5］。規(guī)范服用藥物可降低乙肝患者的病毒量，減少肝功能損傷，最大限度地降低罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。間斷時(shí)間序列法是評(píng)估政策干預(yù)措施縱向效應(yīng)最強(qiáng)的準(zhǔn)試驗(yàn)方法［6］，通過收集干預(yù)前后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)上與測(cè)量指標(biāo)相關(guān)的數(shù)據(jù)，分析干預(yù)實(shí)施前后的事件特征，以評(píng)價(jià)干預(yù)措施的有效程度［7-8］。故本研究中采用間斷時(shí)間序列法探討了NCDP對(duì)醫(yī)院更昔洛韋和恩替卡韋臨床應(yīng)用的影響，為提高臨床藥學(xué)服務(wù)和促進(jìn)合理用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取山西省5家三級(jí)甲等醫(yī)院，采用藥品管理信息系統(tǒng)提取2019年1月至2022年6月連續(xù)42個(gè)月的更昔洛韋和恩替卡韋的相關(guān)信息，包括采購(gòu)時(shí)間、藥品通用名、生產(chǎn)廠家、劑型、規(guī)格、月采購(gòu)量、月采購(gòu)金額等。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)模型-間斷時(shí)間序列統(tǒng)計(jì)方法

將2021年11月設(shè)為更昔洛韋的干預(yù)點(diǎn)，2019年1月至2021 年10 月共34 個(gè)月為政策實(shí)施前，2021 年11 月至2022 年6 月共8 個(gè)月為政策實(shí)施后；將2019 年12 月設(shè)為恩替卡韋的干預(yù)點(diǎn)，2019 年1 月至11 月共11 個(gè)月為政策實(shí)施前，2019 年12 月至2022 年6 月共31 個(gè)月為政策實(shí)施后。以藥品采購(gòu)量和采購(gòu)金額為分析指標(biāo)，構(gòu)建間斷時(shí)間序列模型Yt=β0+β1×T1+β2×T2+β3×T3+εt。其中，Yt為因變量，是t的觀測(cè)結(jié)果；T1為從研究開始到研究結(jié)束的月度連續(xù)時(shí)間變量，取值范圍為1～42，依次與觀測(cè)點(diǎn)對(duì)應(yīng)；T2為分類變量，在政策實(shí)施前后分別賦值0和1；T3為政策實(shí)施后的時(shí)間序列，政策實(shí)施前與實(shí)施時(shí)賦值為0，政策實(shí)施后為“1，2，3，…”；εt為隨機(jī)誤差；β0為指標(biāo)初始水平的估計(jì)值；β1為政策實(shí)施前因變量的變化趨勢(shì)，即政策實(shí)施前藥品月采購(gòu)量或月采購(gòu)金額變化斜率的估計(jì)值；β2為政策實(shí)施點(diǎn)的瞬間因變量的變化，即政策實(shí)施后藥品月采購(gòu)量或月采購(gòu)金額瞬間水平的變化；β3為政策實(shí)施前后斜率的改變量，反映政策干預(yù)的持續(xù)效應(yīng)；β1+β3為政策實(shí)施后藥品月采購(gòu)量與月采購(gòu)金額的變化趨勢(shì)，即政策實(shí)施后藥品月采購(gòu)量或月采購(gòu)金額的變化斜率。采用Stata 15 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。

1.2.2 自相關(guān)檢驗(yàn)方法

進(jìn)行間斷時(shí)間序列分析時(shí)，數(shù)據(jù)的自相關(guān)性對(duì)結(jié)果存在一定影響。故采用Cumby-Huizinga 檢驗(yàn)來判定數(shù)據(jù)是否存在自相關(guān)［9］。結(jié)果見表1 和表2?？梢姡袈屙f月采購(gòu)量與月采購(gòu)金額可能存在1階自相關(guān)，恩替卡韋月采購(gòu)量與月采購(gòu)金額可能存在2 階自相關(guān)。4 組數(shù)據(jù)均需通過Newey-West去除樣本自相關(guān)。

表2 恩替卡韋月采購(gòu)量和月采購(gòu)金額Cumby-Huizinga檢驗(yàn)Tab.2 Cumby-Huizinga test of monthly purchase quantity and amount of entecavir

2 結(jié)果

2.1 對(duì)藥品價(jià)格的影響

依據(jù)山西省公布的藥品招標(biāo)價(jià)格，中選的更昔洛韋和恩替卡韋的價(jià)格在實(shí)施后均下降，同時(shí)帶動(dòng)同通用名的不同廠家、不同規(guī)格的藥品價(jià)格下降。詳見表3。

表3 山西省更昔洛韋和恩替卡韋價(jià)格的變化情況Tab.3 Price changes of ganciclovir and entecavir in Shanxi Province

2.2 對(duì)藥品采購(gòu)量的影響

實(shí)施前，更昔洛韋月采購(gòu)量呈上升趨勢(shì)（β1=7.548，P＜0.01），恩替卡韋月采購(gòu)量呈緩慢下降趨勢(shì)（β1=-0.579，P＜0.01）；實(shí)施當(dāng)月，更昔洛韋月采購(gòu)量下降（β2= -32.916，P＞0.1），恩替卡韋月采購(gòu)量上升（β2=13.286，P＜0.01）；實(shí)施后，更昔洛韋月采購(gòu)量仍呈上升趨勢(shì)（β1+β3=15.714，P＞0.1），恩替卡韋月采購(gòu)量整體呈緩慢上升趨勢(shì)（β1+β3=0.800，P＜0.01）。詳見表4。

表4 實(shí)施NCDP政策前后更昔洛韋和恩替卡韋采購(gòu)量的變化情況Tab.4 Changes of purchase quantity of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

實(shí)施后，更昔洛韋平均月采購(gòu)量約為采購(gòu)前的1.85倍，恩替卡韋平均月采購(gòu)量約為采購(gòu)前的3.69倍。兩者趨勢(shì)相同，均在實(shí)施后呈上升趨勢(shì)。詳見圖1和表5。

圖1 實(shí)施NCDP政策前后更昔洛韋和恩替卡韋月采購(gòu)量的變化情況Fig.1 Changes of monthly purchase quantity of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

表5 實(shí)施NCDP政策前后更昔洛韋和恩替卡韋平均月采購(gòu)量和月采購(gòu)金額的變化情況Tab.5 Changes of monthly purchase quantity and amount of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

2.3 對(duì)藥品采購(gòu)費(fèi)用的影響

實(shí)施前，更昔洛韋月采購(gòu)金額呈上升趨勢(shì)（β1=708.518，P＜0.01），恩替卡韋月采購(gòu)金額呈下降趨勢(shì)（β1= -31 765.62，P＜0.01）；實(shí)施當(dāng)月，更昔洛韋月采購(gòu)金額下降（β2= -5 195.527，P＞0.1），恩替卡韋月采購(gòu)金額下降（β2= -210 341.600，P＜0.01）；實(shí)施后，更昔洛韋月采購(gòu)金額仍呈上升趨勢(shì)（β1+β3= 988.738，P＞0.1），恩替卡韋月采購(gòu)金額呈下降趨勢(shì)（β1+β3=-710.216，P＞0.1）。詳見表6。

表6 實(shí)施NCDP政策前后更昔洛韋和恩替卡韋采購(gòu)金額的變化情況Tab.6 Changes of monthly purchase amount of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

實(shí)施后，更昔洛韋采購(gòu)量大幅增加，但采購(gòu)金額未大幅下降，故月采購(gòu)金額仍呈上升趨勢(shì)，比實(shí)施前增加了10 664.11 元；恩替卡韋采購(gòu)量大幅增加，且采購(gòu)金額大幅下降，故平均月采購(gòu)金額呈下降趨勢(shì)，比實(shí)施前減少了411 570.57元。詳見圖2和表5。

圖2 實(shí)施NCDP前后更昔洛韋和恩替卡韋月采購(gòu)金額變化Fig.2 Changes of monthly purchase amount of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

3 討論

3.1 提升患者用藥可及性與依從性

實(shí)施NCDP 政策對(duì)藥品價(jià)格調(diào)控有明顯促進(jìn)作用，中選的更昔洛韋藥品價(jià)格每支降幅為2.68%，原研藥恩替卡韋降幅為26.28%。藥品價(jià)格的降低，不僅可減輕患者的用藥負(fù)擔(dān)，同時(shí)還帶動(dòng)同通用名、不同廠家非中標(biāo)藥品價(jià)格的下降，提升了用藥可及性。本研究結(jié)果顯示，實(shí)施后，更昔洛韋平均月采購(gòu)量約為實(shí)施前的1.85 倍，恩替卡韋約為3.69 倍。相較于更昔洛韋，恩替卡韋的使用量增加更顯著，主要原因?yàn)樽⑸溆酶袈屙f療程一般為2～3 周［10］，而恩替卡韋片為治療乙肝的一線藥物，需長(zhǎng)期用藥［11］，由于其降價(jià)幅度大，明顯提升了長(zhǎng)周期用藥患者的用藥依從性。

3.2 促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)合理用藥

積極實(shí)施NCDP 政策可讓企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)在招標(biāo)過程中簽訂購(gòu)銷協(xié)議，一定程度上減少了醫(yī)師開大處方、過度醫(yī)療的現(xiàn)象［12］。醫(yī)療機(jī)構(gòu)為確保完成國(guó)家藥品集中采購(gòu)任務(wù)、節(jié)約醫(yī)療成本，會(huì)積極引導(dǎo)醫(yī)師為患者合理選用藥品，優(yōu)先選用《目錄》中選藥品，極大地提升醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥的合理性。同時(shí)，由于醫(yī)師和患者對(duì)仿制藥療效、質(zhì)量、副作用或/及替代意愿等負(fù)面認(rèn)識(shí)高于發(fā)達(dá)國(guó)家，而《目錄》中選藥品大部分為國(guó)產(chǎn)仿制藥［13］，故藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)《目錄》中選藥品的宣傳和講解，通過搭建藥學(xué)服務(wù)平臺(tái)對(duì)患者提供用藥指導(dǎo)，提高醫(yī)師和患者對(duì)NCDP 政策的了解和認(rèn)識(shí)，增強(qiáng)患者對(duì)中選藥品的信任度，進(jìn)一步促進(jìn)合理用藥。

3.3 助推藥品生產(chǎn)企業(yè)改革

實(shí)施后，恩替卡韋的平均月采購(gòu)量約為實(shí)施前的3.69 倍，平均月采購(gòu)金額占實(shí)施前的7.53%。可見，藥品價(jià)格降幅大，且采購(gòu)量增長(zhǎng)后，藥品生產(chǎn)企業(yè)的利潤(rùn)極大縮減。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考慮合理轉(zhuǎn)型，轉(zhuǎn)變營(yíng)銷模式，減少銷售推廣費(fèi)用，加大創(chuàng)新藥品的研發(fā)力度，提升藥品質(zhì)量；探索新的生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率，以提高企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力［14］。