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        丁苯酞聯(lián)合法舒地爾對腦動脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣患者氧化應(yīng)激及凋亡因子的影響*

        2023-09-14 07:29:44高良君林秀琴章劍劍
        中國藥業(yè) 2023年17期
        關(guān)鍵詞:舒地爾丁苯氧化應(yīng)激

        高良君,林秀琴,王 斌,章劍劍

        (1. 湖北省黃梅縣人民醫(yī)院,湖北 黃岡 435500; 2. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院,湖北 武漢 430000)

        腦動脈瘤為常見神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤疾病,好發(fā)于40~70 歲的中老年人群,發(fā)病率為1.5%~2.8%[1]。腦動脈瘤破裂可致蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH),繼發(fā)顱內(nèi)血腫,引起一系列神經(jīng)功能缺損癥狀,具有較高的致死率和致殘率。腦動脈瘤栓塞術(shù)是治療SAH 的主要方法,能快速、有效地控制出血,緩解病情,但并發(fā)癥較多[2]。腦血管痙攣(CVS)為腦動脈瘤栓塞術(shù)的常見并發(fā)癥,發(fā)生率為35%~60%,嚴(yán)重影響腦動脈瘤栓塞術(shù)患者的康復(fù)效果[3-4]。故早期預(yù)防和積極干預(yù)CVS的發(fā)生對提高預(yù)后極為重要。法舒地爾是一種Rho 激酶抑制劑,通過抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化,拮抗鈣離子敏化效應(yīng),擴(kuò)張血管,緩解血管痙攣癥狀,但其作用特異性強(qiáng),單一用藥效果不佳[5-6]。丁苯酞是一種改善腦部循環(huán)的藥物,具有促進(jìn)毛細(xì)血管再生、保護(hù)神經(jīng)、改善代謝等作用,廣泛用于急性腦梗死、血管性癡呆等腦血管疾病的治療[7],但關(guān)于丁苯酞治療CVS 的報道較少。本研究中探討了丁苯酞聯(lián)合法舒地爾治療腦動脈瘤栓塞術(shù)后CVS的臨床療效,以及對患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及凋亡因子水平的影響。現(xiàn)報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)血管造影確診為腦動脈瘤破裂導(dǎo)致的SAH[8],接受腦動脈瘤栓塞術(shù)治療;發(fā)病至入院時間低于24 h;術(shù)后發(fā)生CVS[9];Hunt-Hess 分級Ⅰ-Ⅲ級;病理資料完整,依從性好。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批件號為hmym202003138),患者及家屬簽署知情同意書。

        排除標(biāo)準(zhǔn):多發(fā)性腦動脈瘤、腦血管畸形、腦損傷等其他中樞神經(jīng)疾病;其他原因?qū)е碌腃VS;心、肝、腎等臟器功能障礙;伴嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??;精神性疾??;入組前已接受其他治療;病情惡化,更換治療方案。

        病例選擇與分組:選取湖北省黃梅縣人民醫(yī)院2020 年6 月至2022 年8 月收治的腦動脈瘤栓塞術(shù)后CVS 患者86 例,按隨機(jī)抽簽法分為觀察組和對照組,各43 例。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。詳見表1。

        表1 兩組患者一般資料比較(n=43)Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups(n=43)

        1.2 方法

        兩組患者術(shù)后均予降壓、調(diào)脂、控制腦水腫、營養(yǎng)神經(jīng)、維持電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療。對照組患者在此基礎(chǔ)上給予鹽酸法舒地爾注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20040356,規(guī)格為每支2 mL∶30 mg)靜脈滴注,每次30 mg,每日3 次。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20100041,規(guī)格為每支100 mL∶丁苯酞25 mg 與氯化鈉0.9 g)靜脈滴注,每次25 mg,每日2次。兩組患者均治療14 d。

        1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

        觀察指標(biāo):1)神經(jīng)功能。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評估患者治療前后神經(jīng)功能缺損情況;采集患者治療前后空腹靜脈血各3 mL,離心(轉(zhuǎn)速為2 500 r/min)10 min,分離取血清,低溫保存,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測治療前后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S100 鈣結(jié)合蛋白β(S100β)等神經(jīng)功能損傷標(biāo)志物水平。2)腦血流動力學(xué)狀態(tài)。利用CBBACV-300 型腦血流動力學(xué)分析儀(上海麥登生物工程公司)測量治療前后患者腦中動脈平均血流速度(Vm)、搏動指數(shù)(PI)、CVS 指數(shù)(Linde - gard)。3)氧化應(yīng)激。采用ELISA法檢測治療前后血清谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)水平。4)凋亡因子。采用ELISA法檢測治療前后血清B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)、可溶性凋亡相關(guān)因子配體(sFASL)、可溶性凋亡相關(guān)因子(sFAS)水平。5)安全性:記錄患者治療期間皮疹、腹部不適、惡心嘔吐、頭暈頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

        療效判定[9]:顯效,臨床癥狀及體征均明顯改善,腦血流速度基本正常;有效,臨床癥狀及體征均減輕,腦血流速度有所改善;無效,臨床癥狀及體征、腦血流速度均未改善,甚至惡化。總有效=顯效+有效。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        2 結(jié)果

        結(jié)果見表2至表7。

        表2 兩組患者臨床療效比較[例(%),n=43]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case(%),n=43]

        表3 兩組患者神經(jīng)功能指標(biāo)比較(,n=43)Tab.3 Comparison of neurological function indexes between the two groups(,n=43)

        表3 兩組患者神經(jīng)功能指標(biāo)比較(,n=43)Tab.3 Comparison of neurological function indexes between the two groups(,n=43)

        注:與本組治療前比較,*P <0.05。表4至表6同。Note:Compared with those before treatment,*P < 0.05 (for Tab.3 - 6).

        組別觀察組對照組t值P值NIHSS評分(分)治療前21.02±4.01 20.85±4.35 0.152 0.879治療后11.19±2.70*14.31±2.78*5.261 0.000 NSE(μg/L)治療前22.09±4.13 22.71±4.32 0.708 0.481治療后13.80±2.99*15.41±3.02*2.464 0.016 S100β(μg/L)治療前2.52±0.41 2.61±0.44 1.002 0.319治療后1.39±0.31*1.61±0.38*2.772 0.007

        表4 兩組患者腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較(,n=43)Tab.4 Comparison of cerebral hemodynamics indexes between the two groups(,n=43)

        表4 兩組患者腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較(,n=43)Tab.4 Comparison of cerebral hemodynamics indexes between the two groups(,n=43)

        組別Vm(cm/s)治療前治療后PI治療前治療后CVS指數(shù)治療前治療后觀察組對照組t值P值69.04±7.55 69.81±7.26 0.480 0.632 94.73±8.16*87.29±9.25*4.049 0.000 0.91±0.13 0.92±0.12 0.386 0.700 0.75±0.11*0.85±0.12*3.409 0.001 2.13±0.52 2.21±0.56 0.356 0.723 1.40±0.32*1.71±0.38*4.147 0.000

        表5 兩組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較(,n=43)Tab.5 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups(,n=43)

        表5 兩組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較(,n=43)Tab.5 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups(,n=43)

        組別觀察組對照組t值P值GSH-Px(mmol/L)治療前24.23±5.76 24.49±6.03 0.206 0.837 MDA(μmol/L)治療前8.09±1.56 8.21±1.59 0.706 0.482治療后4.36±1.09*5.43±1.17*4.373 0.000治療后43.17±6.52*35.43±6.87*5.307 0.000

        表6 兩組患者血清凋亡因子指標(biāo)比較(,n=43)Tab.6 Comparison of serum apoptotic factor indexes between the two groups(,n=43)

        表6 兩組患者血清凋亡因子指標(biāo)比較(,n=43)Tab.6 Comparison of serum apoptotic factor indexes between the two groups(,n=43)

        組別治療后2.67±0.65*3.41±0.73*4.957 0.000 Bcl-2(pg/mL)治療前3.67±0.59 3.58±0.61 0.645 0.521 sFASL(ng/L)治療前0.52±0.13 0.54±0.13 0.774 0.441治療后7.14±0.98*5.76±0.92*6.506 0.000觀察組對照組t值P值治療后0.25±0.08*0.31±0.10*3.081 0.003 sFAS(ng/L)治療前4.81±0.96 4.68±0.94 0.815 0.417

        表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%),n=43]Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reaction between the two groups[case(%),n=43]

        3 討論

        CVS可造成腦組織缺血、缺氧損害,是造成腦動脈瘤栓塞術(shù)后患者預(yù)后不良的重要原因[10]。CVS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,與腦血管機(jī)械性損害、鈣離子內(nèi)流等多種因素有關(guān)。法舒地爾能抑制平滑肌收縮,舒張血管,緩解CVS癥狀[11]。

        丁苯酞是一種多靶點(diǎn)神經(jīng)營養(yǎng)藥物,具有改善腦循環(huán)、提高腦血流量的作用,還能調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì),改善血管內(nèi)皮功能,重構(gòu)腦組織微循環(huán),促進(jìn)神經(jīng)元生長分化,臨床作為急性腦卒中的指導(dǎo)用藥[12]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療總有效率顯著高于對照組,且觀察組治療后的NIHSS評分、血清NSE及S100β水平均顯著低于對照組,腦血流動力學(xué)指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組,提示在法舒地爾基礎(chǔ)上加用丁苯酞能改善腦動脈瘤栓塞術(shù)后CVS 患者腦組織血流動力學(xué)狀況,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),從而提高臨床療效。分析原因可能為,丁苯酞能抑制花生四烯酸表達(dá),促進(jìn)血管舒張因子一氧化氮等釋放,擴(kuò)張血管,從而減輕血管痙攣;還可降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,與法舒地爾協(xié)同增效,舒張血管平滑肌,緩解血管痙攣癥狀。

        氧化應(yīng)激反應(yīng)在SAH 及CVS 病理過程中發(fā)揮重要作用。SAH 會加劇氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng),促進(jìn)血管內(nèi)皮損害和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,從而誘導(dǎo)CVS 發(fā)生[13-14]。GSH - Px 是一種抗氧化劑,通過清除體內(nèi)過量氧自由基,使機(jī)體處于還原狀態(tài),保護(hù)細(xì)胞免受損害[15]。MDA 為常見過氧化物,側(cè)面反映體內(nèi)氧自由基水平。本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療后的血清MDA水平顯著降低,GSH-Px 水平顯著升高,觀察組改善幅度顯著優(yōu)于對照組,提示丁苯酞能進(jìn)一步降低機(jī)體氧化應(yīng)激程度。分析原因可能為,體內(nèi)氧化應(yīng)激程度與線粒體功能障礙密切相關(guān),丁苯酞能改善腦組織血流灌注,維持神經(jīng)功能代謝,增強(qiáng)腦細(xì)胞線粒體功能,減少自由基生成,提高抗氧化應(yīng)激能力。

        腦動脈瘤破裂后造成腦組織缺血、缺氧,誘發(fā)CVS、神經(jīng)炎性損害、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等病理改變,神經(jīng)細(xì)胞持續(xù)凋亡直接影響神經(jīng)功能的恢復(fù),對預(yù)后造成嚴(yán)重不良影響[16]。Bcl-2,sFASL,sFAS 是典型的凋亡因子,其中Bcl- 2 為抗凋亡因子,通過抑制多種細(xì)胞的毒性作用,從而減緩細(xì)胞的凋亡;sFASL 和sFAS 能促進(jìn)神經(jīng)缺血和加速神經(jīng)細(xì)胞凋亡,從而影響疾病轉(zhuǎn)歸[17-18]。本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療后的血清Bcl- 2 水平均顯著升高,sFASL 和sFAS 水平均顯著降低,且觀察組改善幅度均顯著優(yōu)于對照組,提示丁苯酞聯(lián)合法舒地爾能調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡因子的表達(dá)與釋放,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,阻礙凋亡反應(yīng)進(jìn)程,從而保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。分析原因可能為,丁苯酞能促進(jìn)毛細(xì)血管再生和側(cè)支循環(huán)的建立,改善缺血腦區(qū)的微循環(huán),營養(yǎng)腦部神經(jīng),抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡;另外,丁苯酞還能改善腦組織細(xì)胞代謝,促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù),從而改善臨床預(yù)后。

        綜上所述,丁苯酞聯(lián)合法舒地爾治療腦動脈瘤栓塞術(shù)后CVS 療效良好,可有效改善患者的腦組織血流動力學(xué)狀況,減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng),調(diào)控凋亡因子表達(dá),促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),且安全性良好。但本研究中未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪,且納入樣本量也較小,可能導(dǎo)致研究結(jié)果偏差,未來需作進(jìn)一步研究。

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