刁盛博，鄭亞妹，鄧國(guó)民

（1. 海南省臨高縣人民醫(yī)院，海南 臨高 571800； 2. 海南省人民醫(yī)院·海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院，海南 ?？?570311）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）為常見慢性肺部疾病，以氣道炎癥、連續(xù)性不完全可逆氣流受限且進(jìn)行性發(fā)展為主要特征，屬異質(zhì)性肺部狀態(tài)，全球發(fā)病率較高［1-2］。COPD 急性加重期（AECOPD）是導(dǎo)致COPD 患者住院治療的主要因素，也是患者致死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［3］。炎性因子在AECOPD 期間呈高表達(dá)，加劇炎性因子對(duì)肺泡上皮細(xì)胞的浸潤(rùn)作用，破壞上皮細(xì)胞膜的完整性，加速肺泡上皮組織細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致局部平滑肌細(xì)胞痙攣［4-5］。AECOPD 發(fā)生后，患者體內(nèi)炎性因子水平急劇升高，導(dǎo)致呼吸道癥狀急劇加重，肺功能降低，嚴(yán)重危及患者的生命。目前，AECOPD的治療以藥物治療為主［6］。茚達(dá)特羅格隆溴銨是由β2受體激動(dòng)藥茚達(dá)特羅與M 受體阻斷藥格隆溴銨組成的復(fù)方支氣管擴(kuò)張藥物，能有效抑制支氣管收縮［7］，但關(guān)于茚達(dá)特羅格隆溴銨通過降低AECOPD 患者血清炎性因子水平來改善肺功能方面的報(bào)道較少。本研究中探討了茚達(dá)特羅格隆溴銨對(duì)AECOPD 患者肺功能及血清炎性因子水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)（2017 年更新版）》中關(guān)于AECOPD的診斷［8］；肺功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)；參與治療前無茚達(dá)特羅格隆溴銨相關(guān)用藥史；近期病情加重明顯（咳喘、咯痰、呼吸困難、肺部羅音等）；臨床資料完整。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。恍?、肝、腎等主要器官功能障礙；伴精神疾病、認(rèn)知障礙；合并COPD以外炎癥疾?。缓喜⑾⒅夤軘U(kuò)張等其他慢性肺部疾??；3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史或抗血小板藥物使用史；無法連續(xù)7 d參與治療。

病例選擇與分組：選取海南省臨高縣人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科2021 年2 月至2023 年3 月收治的AECOPD 患者103例，根據(jù)治療方案的不同分為對(duì)照組（48例）和觀察組（55 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者均予對(duì)癥應(yīng)急治療，包括解痙、平喘、吸氧、抗感染、酸堿平衡、糾正水電解質(zhì)等。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上予異丙托溴銨氣霧劑（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021802，規(guī)格為每瓶14 g，內(nèi)含異丙托溴銨8.4 mg）霧化吸入，每次40μg，每日3次；鹽酸氨溴索口服溶液（哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20184033，規(guī)格為每瓶10 mL∶30 mg）口服，每次30 mg，每日3次。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用茚達(dá)特羅格隆溴銨吸入粉霧劑［Siegfried Barbera，S.L.，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170390，規(guī)格為每粒含馬來酸茚達(dá)特羅110 μg（以C24H28N2O3計(jì)）和格隆溴銨50μg（以C19H28NO3計(jì)）］吸入，每次1粒，每日1次。兩組患者均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）肺功能指標(biāo)。采用VC - 10 PRO 型肺功能儀（深圳麥科田生物醫(yī)療技術(shù)股份有限公司）測(cè)量患者治療前后的第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC），并計(jì)算FEV1/FVC。2）血清炎性因子。分別抽取患者治療前后清晨空腹靜脈血5 mL，抗凝，離心（轉(zhuǎn)速為3 000 r/ min）10 min，取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中白細(xì)胞介素18（IL - 18）、白細(xì)胞介素32（IL-32）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高遷移率蛋白1（HMGB1）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的水平，均嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。3）安全性：記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、胃部不適、頭痛、皮疹等。

療效判定［9］：顯效，平靜狀態(tài)下咳嗽、咯痰、肺部羅音等癥狀緩解或消失；有效，咳嗽、咯痰等癥狀減輕，肺部羅音發(fā)生頻率減少；無效，相關(guān)癥狀未改善，甚至惡化。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

詳見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較（）Tab.3 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups（）

表3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較（）Tab.3 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.001。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.001 （for Tab.3 - 4）.

組別治療后68.85±8.48*76.36±3.95*5.880＜0.001 FEV1（L）治療前1.10±0.19 1.15±0.22 1.225 0.223對(duì)照組（n=48）觀察組（n=55）t值P值治療后1.54±0.32*1.84±0.27*5.160＜0.001 FVC（L）治療前1.77±0.26 1.82±0.23 1.036 0.303治療后2.21±0.23*2.40±0.25*3.993＜0.001 FEV1/FVC（%）治療前62.11±2.25 62.62±5.90 0.564 0.574

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups（）

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups（）

組別對(duì)照組（n=48）觀察組（n=55）t值P值IL-18（pg/mL）治療前42.14±5.24 42.43±6.83 0.239 0.812治療后29.43±4.33*19.33±3.68*12.797＜0.001 IL-32（pg/mL）治療前40.82±3.45 40.45±3.30 0.556 0.580治療后26.47±2.55*18.22±1.95*18.570＜0.001 TNF-α（ng/L）治療前44.43±6.05 42.89±6.14 1.279 0.204治療后32.41±5.22*19.75±3.12*15.156＜0.001 HMGB1（pg/mL）治療前104.53±14.25 106.23±8.51 0.746 0.458治療后86.47±8.51 45.37±7.38*26.253＜0.001 hs-CRP（mg/mL）治療前2.54±0.59 2.61±0.52 0.640 0.524治療后1.76±0.33 1.20±0.26*9.622＜0.001

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

AECOPD好發(fā)于老年人，且易出現(xiàn)呼吸衰竭等并發(fā)癥［10-11］。有研究表明，AECOPD易導(dǎo)致患者并發(fā)肺動(dòng)脈高壓，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加70%，增加患者的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［12-13］。合適的治療方案可有效緩解AECOPD癥狀，對(duì)提高患者及其家屬生活質(zhì)量意義重大。

茚達(dá)特羅格隆溴銨具有超長(zhǎng)效激動(dòng)β受體和長(zhǎng)效抗膽堿能作用，能抑制支氣管黏液分泌，緩解平滑肌痙攣，同時(shí)能抵抗炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而發(fā)揮抗炎作用［14］。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），肺功能指標(biāo)FEV1，F(xiàn)VC，F(xiàn)EV1/FVC 均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），與吳偉等［15］的研究結(jié)果基本一致。

血清炎性因子IL-18 和TNF-α 均是經(jīng)巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生的炎性因子，可參與COPD、哮喘- 慢性阻塞性肺疾病重疊、支氣管哮喘全身炎癥的機(jī)制和氣道阻塞障礙的發(fā)生。同時(shí)，TNF - α 水平升高與后兩者的支氣管通暢性受損密切相關(guān)，并認(rèn)為IL - 18 水平可作為氣道阻塞受損程度的潛在標(biāo)志物［16-17］。IL-32 水平升高提示COPD 進(jìn)展，與FEV1/FVC 呈顯著負(fù)相關(guān)，可反映COPD 的嚴(yán)重程度［18］。HMGB1 是一種典型的損傷相關(guān)分子模式蛋白，主要通過與晚期糖基化終產(chǎn)物和Toll樣受體4的受體結(jié)合來發(fā)揮活性，進(jìn)一步參與到氣道的炎性反應(yīng)過程中［19］，是哮喘和COPD 的炎癥靶點(diǎn)和潛在生物標(biāo)志物［20］。hs - CRP 表達(dá)水平與外周血中性粒細(xì)胞/ 淋巴細(xì)胞比值（NLR）呈正相關(guān)，NLR 可作為COPD患者臨床診斷與評(píng)估的簡(jiǎn)易指標(biāo)［21］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的血清炎性因子IL - 18，IL - 32，TNF - α，HMGB1，hs- CRP 水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。分析原因，格隆溴銨作為膽堿能受體抑制劑，通過調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)活性、抑制乙酰膽堿活性等多途徑發(fā)揮抗炎作用［22］。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（P＞0.05），表明安全性良好。

綜上所述，茚達(dá)特羅格隆溴銨治療AECOPD 的臨床療效良好，能有效促進(jìn)患者的肺功能恢復(fù)，降低血清炎性因子水平，且安全性良好。