黃 夏,戴雯雯,章陳露,邱瑋瓏

1.福建省龍巖市第一醫(yī)院,福建364000;2.龍巖市第三醫(yī)院

心力衰竭病人常有缺鐵的表現(xiàn),無論是否伴有貧血,將導(dǎo)致更嚴(yán)重的心力衰竭癥狀、更低的運(yùn)動能力和更高的心力衰竭住院率和死亡率[1]。無論是否合并貧血,鐵缺乏的心力衰竭病人預(yù)后不良,鐵缺乏是心力衰竭病人死亡和再入院的獨(dú)立危險因素[2]。2020年歐洲心臟病學(xué)會指南建議所有心力衰竭病人定期篩查貧血和鐵缺乏癥,對于近期因心力衰竭住院、左室射血分?jǐn)?shù)<50%且缺鐵的癥狀性心力衰竭病人,應(yīng)考慮使用羧基麥芽糖鐵進(jìn)行靜脈補(bǔ)鐵(Ⅱa)[3]。2017 年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會/美國心力衰竭協(xié)會心力衰竭管理指南建議紐約心功能分級Ⅱ級和Ⅲ級心力衰竭合并鐵缺乏的病人可靜脈補(bǔ)鐵(Ⅱb)[4]。鐵缺乏有望成為未來心力衰竭治療的靶點之一。隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial,RCT)評估鐵劑補(bǔ)充治療心力衰竭有效性的研究結(jié)果顯示,鐵劑補(bǔ)充可提高心力衰竭病人的運(yùn)動耐量,改善其心功能和生存質(zhì)量,降低心力衰竭住院率。Anker等[5]Meta分析發(fā)現(xiàn),靜脈注射鐵劑可降低心力衰竭病人住院風(fēng)險。既往薈萃分析未對運(yùn)動耐力指標(biāo)(如6 min步行實驗)、心功能指標(biāo)(如射血分?jǐn)?shù))、生存質(zhì)量指標(biāo)[如堪薩斯城心力衰竭調(diào)查表評分(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire,KCCQ]等進(jìn)行分析。近年來,多個RCT評估了補(bǔ)鐵對心力衰竭治療的影響,本研究旨在RCT的基礎(chǔ)上進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析,探討補(bǔ)充鐵劑治療心力衰竭的有效性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)公開發(fā)表的關(guān)于補(bǔ)充鐵劑對比安慰劑或無鐵劑治療心力衰竭的RCT研究,且有嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)研究方案;2)研究對象明確診斷為心力衰竭合并缺鐵;3)干預(yù)措施:觀察組在心力衰竭常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予靜脈鐵劑治療,鐵劑類型不限;對照組給予安慰劑或僅給予心力衰竭常規(guī)治療;4)結(jié)局指標(biāo):全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭住院率、6 min步行距離、左室射血分?jǐn)?shù)、KCCQ評分。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)聯(lián)合使用促紅細(xì)胞生成素或?qū)φ战M為口服鐵劑的研究;2)不能獲取全文或原始數(shù)據(jù)不能提取的文獻(xiàn);3)非中文、英文文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫包括:PubMed、the Cochrane Library、 EMbase、Web of Science。 英文檢索詞:heart failure,iron deficiency,iron therapy,iron supplementation,iron repletion,intravenous iron,ferric carboxymaltose,iron sucrose,random。檢索時限均從建庫至2022年9月1日。

1.3 數(shù)據(jù)提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2名系統(tǒng)評價員以交叉核對的方式進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行重新審查,選取符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),提取文獻(xiàn)研究名稱、發(fā)表時間、基線特征、樣本量、補(bǔ)鐵方案、入選人群等。本研究按照Cochrane手冊推薦的方法學(xué)對納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評價,包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚。兩名研究者提取信息意見出現(xiàn)分歧時,通過討論解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析,運(yùn)用Stata軟件進(jìn)行Egger′s檢測。連續(xù)變量資料使用均方差(MD)、二分類變量采用比值比(OR)及95%置信區(qū)間(CI)表示。納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,如各研究結(jié)果具有同質(zhì)性(P>0.1,I2<50%),選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之,如各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%),除外明顯臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理,或只進(jìn)行描述性分析。采用Egger′s檢驗對納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評價。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢出445篇文獻(xiàn),排除綜述、動物實驗、非RCT研究,并剔除重復(fù)和交叉發(fā)表、不能獲取免費(fèi)全文及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn),并經(jīng)閱讀文題、摘要及全文,最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)9篇,流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

共納入9項RCT研究,其中觀察組病人1 235例,對照組病人1 066例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量分析根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法評估,結(jié)果見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)研究的質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

全因死亡率納入7篇文獻(xiàn),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;心血管死亡率納入7篇文獻(xiàn),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;心力衰竭住院率納入8篇文獻(xiàn),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;6 min步行距離納入5篇文獻(xiàn),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析;KCCQ評分納入5篇文獻(xiàn),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析;左室射血分?jǐn)?shù)納入3篇文獻(xiàn),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果見表3。

表3 靜脈補(bǔ)鐵治療心力衰竭結(jié)局指標(biāo)Meta分析匯總

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚

采用逐一剔除單個研究的方式進(jìn)行敏感性分析,6 min步行距離、KCCQ評分、左室射血分?jǐn)?shù)的分析結(jié)果未發(fā)生方向性改變,提示結(jié)果穩(wěn)定。對全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭住院率、6 min步行距離、KCCQ評分、左室射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行Egger′s檢驗,P值分別為0.80,0.08,0.26,0.88,0.36,0.96,文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性小。

3 討論

3.1 靜脈補(bǔ)充鐵劑對心力衰竭合并缺鐵病人的影響

靜脈補(bǔ)充鐵劑后心力衰竭病人的KCCQ評分、6 min步行距離、左室射血分?jǐn)?shù)增加,表明補(bǔ)鐵治療有助于提高病人的心功能及運(yùn)動耐量。本研究發(fā)現(xiàn),靜脈注射鐵劑可降低首次心力衰竭住院率,對心血管死亡無影響。Pieter等[14]Meta分析發(fā)現(xiàn),心力衰竭合并缺鐵病人靜脈注射鐵劑可降低首次心力衰竭住院或心血管疾病死亡率的綜合風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn),KCCQ評分與心力衰竭病人再住院、遠(yuǎn)期死亡相關(guān)[15]。KCCQ評分改善,可預(yù)測更低的心力衰竭再住院率和遠(yuǎn)期死亡。本研究Meta分析顯示,靜脈補(bǔ)充鐵劑不能降低心血管死亡率、全因死亡率?？赡芘c隨訪時間較短有關(guān)。

3.2 靜脈補(bǔ)充鐵劑改善心力衰竭的機(jī)制

心力衰竭病人體循環(huán)淤血,鐵吸收不良,加之病人常合并慢性炎癥,白介素等生成調(diào)節(jié)障礙也會影響鐵代謝。鐵參與心肌細(xì)胞能量代謝,影響細(xì)胞檸檬酸循環(huán)和氧化呼吸鏈的酶活性[16]。動物實驗發(fā)現(xiàn),心肌細(xì)胞鐵缺乏,將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體發(fā)生改變,致使三磷酸腺苷不足,心臟代謝過程中會產(chǎn)生類似缺氧的糖酵解反應(yīng),致乳酸增加,誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡,減弱心臟收縮功能。但鐵缺乏對細(xì)胞的影響是可逆的,補(bǔ)充轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵可恢復(fù)鐵蛋白水平,減輕缺鐵對心肌細(xì)胞鐵代謝的影響。靜脈補(bǔ)鐵可補(bǔ)充心臟鐵儲備,有助于恢復(fù)線粒體呼吸功能,改善心肌重構(gòu)和功能[17-20]。

3.3 本研究的局限性和展望

納入文獻(xiàn)中,5項研究樣本量小,不足100例。隨訪時間短,8～52周,可能影響心血管死亡率等終點事件結(jié)果。以逐一剔除單個研究的方式進(jìn)行敏感性分析未發(fā)現(xiàn)具體研究影響異質(zhì)性,異質(zhì)性可能來源于靜脈補(bǔ)充鐵劑類型、劑量、療程不統(tǒng)一。左室射血分?jǐn)?shù)納入文獻(xiàn)少,初步得出靜脈補(bǔ)充鐵劑可改善左室射血分?jǐn)?shù),但仍需要進(jìn)行RCT驗證。本研究僅納入靜脈使用鐵劑對心力衰竭影響的文獻(xiàn),對口服鐵劑是否改善心力衰竭未納入相關(guān)研究。

4 小結(jié)

靜脈補(bǔ)充鐵劑可降低心力衰竭合并缺鐵病人的心力衰竭住院率,提高6 min步行距離、左室射血分?jǐn)?shù)、KCCQ評分,能否降低心血管死亡、全因死亡率,還需要更多高質(zhì)量、大樣本量、長期隨訪的多中心RCT進(jìn)一步明確。