代 鑫,毛朝坤,錢 靜,陳芳勇,張顯武,代小方

(遵義醫(yī)藥高等?？茖W校,貴州 遵義563000)

0 引言

α-硫辛酸[(±)-α-lipoic acid]簡稱LA,是一種細胞內(nèi)天然存在的強效抗氧化劑。從化學角度看[1],LA的二硫五元環(huán)被還原后可生成二氫硫辛酸(DHLA),而LA/DHLA的氧化還原電極電勢為-0.32 V,因此比谷胱甘肽(GSH)/氧化型谷胱甘肽(GSSG)(-0.24 V)和胱氨酸/半胱氨酸(-0.22 V)在提供抗氧化保護方面更具優(yōu)勢。在生理方面[2],LA作為丙酮酸脫氫酶PDH、α-酮戊二酸脫氫酶KGDH與黃素腺嘌呤二核苷酸FAD等多種線粒體多酶復合物的輔助因子,深刻影響著基于三羧酸循環(huán)(TCA循環(huán))的細胞能量代謝。LA可在植物與動物體內(nèi)合成,也可通過飲食攝入。由于LA/DHLA對人體具有多種生理功能及生化作用機制(圖1)[3],近年來已引起廣泛關(guān)注并取得了一系列的研究成果。本研究從其抗氧化、抗炎癥、糖尿病治療、抗腫瘤、抗細菌及抗病毒感染等方面綜述了LA最新的藥用價值研究進展。

圖1 LA(a)和DHLA(b)的化學結(jié)構(gòu)及其內(nèi)在化學屬性(c)

圖2 LA的二硫五元環(huán)結(jié)構(gòu)

圖3 LA對血管活性有益作用的幾種途徑

1 LA的藥理研究進展及應用

1.1 抗氧化

LA/DHLA的抗氧化作用主要表現(xiàn)在以下幾個方面:①LA可以直接清除自由基,特別是活性氧自由基(ROS),如?OH、?NO、?ROO等,從而減少自由基對細胞內(nèi)分子的氧化損傷,保護細胞免受氧化應激損害。②再生內(nèi)源性抗氧化劑,如GSH、抗壞血酸(VC)及α-生育酚(VE)。③激活抗氧化酶。LA可以通過調(diào)節(jié)抗氧化酶的活性及表達來增強細胞的抗氧化能力。研究發(fā)現(xiàn)[3],LA可通過激活谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase)及谷胱甘肽還原酶(glutathione reductase)等抗氧化酶的表達與活性,增強細胞的抗氧化防御系統(tǒng)。④抑制氧化應激信號通路。LA可通過抑制氧化應激信號通路來減輕細胞的氧化損傷。LA可以抑制NF-κB、MAPK與Nrf 2等重要的氧化應激信號通路,從而減少氧化應激相關(guān)基因的表達,降低氧化應激的程度。⑤保護細胞器功能。LA可保護細胞器免受氧化損傷,通過抑制線粒體氧化應激、維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)及保護細胞核DNA等機制,保護細胞器的結(jié)構(gòu)和功能,從而維護細胞的正常生理狀態(tài)。

LA的二硫五元環(huán)通過NADH與NADPH依賴性途徑在細胞中還原為二氫硫辛酸(DHLA),DHLA被釋放到細胞外空間,增加了細胞中的半胱氨酸轉(zhuǎn)運與GSH水平。DHLA與GSH水平的增加可能會降低活性氧的水平或改變蛋白質(zhì)的功能及活性[4]。

基于LA較為明確的抗氧化能力,目前已被廣泛應用于心血管疾病、肝病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中。通過增強心肌細胞的抗氧化能力,減少心臟組織的損傷,降低心臟病發(fā)作及中風的風險[5]。通過促進肝細胞的修復與再生保護肝臟細胞,減輕肝臟損傷,從而治療肝病[6]。通過減輕氧化應激及抑制炎癥反應,保護神經(jīng)細胞免受損傷,對神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病[7]、帕金森病[8]等起到治療作用。

1.2 抗炎癥

LA對炎癥的抑制通常認為有以下幾個途徑:①抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。LA可以抑制一些重要的炎癥介質(zhì)的合成及釋放,如前列腺素E2(PGE2)、白細胞介素-1β(IL-1β)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α),從而減輕炎癥反應。②調(diào)節(jié)炎癥信號通路。通過調(diào)節(jié)炎癥信號通路來抑制炎癥反應。LA可以抑制NF-κB、MAPK及JAK/STAT等重要的炎癥信號通路的激活,從而減少炎癥相關(guān)基因的表達及炎癥介質(zhì)的釋放。③抑制白細胞活化及浸潤。LA可以抑制白細胞的趨化、黏附及遷移,減少白細胞對炎癥部位的聚集及浸潤,從而降低炎癥反應的程度。④調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。LA可以調(diào)節(jié)免疫細胞的活性與分化,增強抗炎細胞(如M2巨噬細胞和調(diào)節(jié)性T細胞)的功能,抑制炎癥細胞(如M1巨噬細胞和Th17細胞)的活性,從而平衡免疫反應,減輕炎癥反應。

LA可以調(diào)節(jié)Nrf2、PGC1α及NFkB的轉(zhuǎn)錄活性,增強內(nèi)皮中eNOS的活性[4]。依賴于其良好的抗炎作用,LA已廣泛應用于各種炎癥性疾病的治療,如風濕性關(guān)節(jié)炎[9],LA具有減輕關(guān)節(jié)炎炎癥及疼痛的作用,改善關(guān)節(jié)功能,減少關(guān)節(jié)腫脹。減輕炎癥性腸病[10](如潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病)引起的腸道炎癥反應,緩解腹痛、腹瀉及其他相關(guān)癥狀。減輕炎癥性皮膚疾病[11](如濕疹及銀屑病)引起的皮膚炎癥,緩解瘙癢、紅腫及其他相關(guān)癥狀。減輕支氣管炎與哮喘引起的呼吸道炎癥[12],緩解咳嗽、氣喘及其他相關(guān)癥狀。對炎癥相關(guān)的代謝性疾病[13](如肥胖癥與2型糖尿病)具有治療作用,可減輕慢性低級炎癥,改善代謝功能。但對于嚴重的炎癥疾病,LA可能需要與其他更具針對性的藥物聯(lián)合使用。

1.3 治療糖尿病

LA用于治療糖尿病已經(jīng)有相當長的歷史及較多的臨床經(jīng)驗[14]。機制上,LA能提高細胞對胰島素的敏感性,促進葡萄糖的攝取及利用。通過增加胰島細胞內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT4)的表達及活性,增強葡萄糖進入細胞的能力,從而降低血糖水平。促進胰島素的釋放,通過刺激胰島細胞的胰島素分泌,增加胰島素在血液中的濃度。通過調(diào)節(jié)胰島素合成與分泌相關(guān)的信號通路(如AMPK和CREB等),以促進胰島素的釋放。促進胰島β細胞的功能和重建,通過促進胰島β細胞的增殖及分化,增加胰島素的合成與釋放,提高胰島素的生物學活性。促進胰島β細胞的修復及再生,改善胰島功能。糖尿病患者往往伴有氧化應激的增加,導致細胞損傷與功能異常。LA作為一種抗氧化劑,可減少自由基的產(chǎn)生并清除已有的自由基,從而減輕氧化應激反應,保護胰島β細胞與其他組織免受損傷。另外,LA具有抑制炎癥反應的能力,能夠改善胰島素敏感性及代謝功能。

表1 LA對伴有神經(jīng)病變的糖尿病患者的影響

1.4 抗腫瘤

由于LA的安全性較高,副作用較小,具有一定的抗腫瘤活性,已成為腫瘤治療的研究熱點。研究表明[18],LA可以抑制細胞周期的進展,使癌細胞停滯在G0/G1期或G2/M期,從而阻斷腫瘤細胞的增殖與擴散。具有對腫瘤細胞的促凋亡作用,從而抑制腫瘤生長。研究發(fā)現(xiàn)[19],LA可以通過多種途徑激活凋亡信號通路,如線粒體途徑(內(nèi)源性)與死亡受體途徑(外源性)等,從而促使腫瘤細胞發(fā)生凋亡。具有抗血管生成作用,可以抑制腫瘤血管生成,從而阻斷腫瘤的營養(yǎng)供應。研究顯示[20],LA可以抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達及分泌,減少新血管的形成,降低腫瘤的血液供應,抑制腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移。調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),增強機體對腫瘤的免疫應答。增加免疫細胞的活性,促進免疫細胞的浸潤及活化,增強抗腫瘤免疫效應,通過調(diào)節(jié)免疫抑制因子的表達來抑制腫瘤的免疫逃逸。

目前已發(fā)現(xiàn)LA對乳腺癌有一定的抗腫瘤效果,通過減少氧化應激來抑制腫瘤細胞的增殖[21]。研究發(fā)現(xiàn)[22],LA可以通過減少腫瘤細胞的生長、促進腫瘤細胞凋亡來抑制肺癌的發(fā)展。在利用LA治療結(jié)直腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)[23],其可通過減少腫瘤細胞的增殖、誘導細胞凋亡及抑制腫瘤血管生成來抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展。目前,這些研究主要是在體外及動物實驗中進行,尚未在臨床中得到廣泛應用。此外,LA作為抗腫瘤輔助治療的具體用法及劑量仍需進一步研究和驗證。治療腫瘤時,應綜合考慮患者的具體情況,在醫(yī)生的指導下制定個體化的治療方案。

1.5 抗菌及抗病毒

研究表明[24],LA可以抑制多種微生物的生長及復制,包括細菌、真菌及病毒等。通過破壞細菌的細胞壁及細胞膜來抑制其生長與繁殖,還可抑制微生物的酶活性及蛋白質(zhì)合成等關(guān)鍵過程,從而殺滅或抑制微生物的生長,甚至包括耐藥菌株。還可抑制真菌生物膜的形成,增加真菌的敏感性[25]。LA可作為抗生素的輔助治療藥物,增強抗生素的抗菌效果。研究表明[26],LA能抑制病毒的復制酶活性及病毒蛋白質(zhì)的合成,從而抑制多種病毒的復制與傳播,包括流感病毒、冠狀病毒等。LA的抗病毒能力也有一部分是通過增強免疫系統(tǒng)、提高機體對病毒的抵抗力來實現(xiàn)的。

2 總結(jié)與展望

α-硫辛酸作為一種具有多重生理功能的抗氧化劑及抗炎劑,其開發(fā)與應用前景非常廣闊。未來,研發(fā)方向可能主要集中在以下幾個方面:①抗氧化和抗炎。LA作為一種有效的抗氧化劑和抗炎劑,以抗衰老、心腦血管疾病、免疫調(diào)節(jié)等為重點研究將繼續(xù)深入,為其開發(fā)出更多的臨床應用提供支持。②LA具有良好的生物利用度和安全性,因此在藥物開發(fā)及治療方面具有巨大的潛力。研究人員將進一步深入研究其藥代動力學、藥效學及毒理學,以優(yōu)化其藥物性質(zhì),開發(fā)出更多的藥物形式和給藥途徑,滿足不同疾病的治療需求。③營養(yǎng)補充品與功能性食品。LA作為一種天然存在于食物中的營養(yǎng)物質(zhì),通過研究其生理功能及作用機制,可以更好地了解其在人體內(nèi)的作用與需求量,從而開發(fā)出更多高效、安全的營養(yǎng)補充品及功能性食品。④組合治療和綜合應用。隨著對LA作用機制的深入研究,人們將進一步探索其與其他藥物或治療方式的組合治療及綜合應用,將其與其他藥物或治療方式相結(jié)合,可能會產(chǎn)生協(xié)同效應。如與化療、放療等副作用較高的治療手段相結(jié)合,提高治療效果,保護正常肌體,為臨床治療提供更多的選擇及可能性。隨著進一步的研究和探索,將有更多基于LA的臨床應用,為疾病治療帶來更多的可能性。