陳熊鷹，朱 樺，吳 航，程 健，周晶晶，馮 媛，劉 瑞，王 赟，張志芳，豐 雷，周 媛，王 剛*

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，國(guó)家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心&精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100088；2.北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，北京 100191；3.北京大數(shù)據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)療高精尖創(chuàng)新中心，北京 100191；4.中國(guó)科學(xué)院心理研究所，北京 100101；5.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)心理學(xué)系，北京 100049 *通信作者：王 剛，E-mail：gangwangdoc@ccmu.edu.cn）

抑郁癥是一種以腦組織連接紊亂為特征的精神疾病，其病因復(fù)雜且臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，給診斷和治療帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)［1］。然而，現(xiàn)有的基于臨床診斷的群體水平組間差異研究忽略了個(gè)體之間的生物學(xué)異質(zhì)性［2-3］。神經(jīng)影像技術(shù)為研究抑郁癥的生物學(xué)異質(zhì)性提供了新視角［4-5］。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術(shù)和各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）已廣泛應(yīng)用于大腦白質(zhì)研究，F(xiàn)A指標(biāo)的變化可反映白質(zhì)纖維束的生理特征受損情況［6-7］?，F(xiàn)階段關(guān)于抑郁癥患者腦白質(zhì)研究的結(jié)論并不一致。有研究表明，抑郁癥患者在多個(gè)腦區(qū)中存在FA 值普遍降低［8］，也有研究未發(fā)現(xiàn)患者與健康對(duì)照組之間的差異［9］。這些研究結(jié)果的差異可能涉及多方面原因［10］，包括技術(shù)、樣本和方法學(xué)等，生物學(xué)異質(zhì)性也是其重要的影響因素之一［11-12］。

隨著神經(jīng)科學(xué)和生物學(xué)等領(lǐng)域的不斷發(fā)展以及計(jì)算能力的提升，越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注并應(yīng)用基于個(gè)體生物特征的亞型分析方法。生物學(xué)亞型分析是一種根據(jù)個(gè)體神經(jīng)生物特征的相似性和差異性對(duì)人群進(jìn)行亞型劃分的新方法。在抑郁癥的研究中，基于功能磁共振成像的亞型分析已經(jīng)取得了一些進(jìn)展［13-14］。例如，有研究使用靜息態(tài)功能連接將抑郁癥劃分為四個(gè)亞型，這些亞型的患者在臨床癥狀和對(duì)經(jīng)顱磁刺激的治療反應(yīng)方面均存在差異［15］。另有研究聚焦于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，也發(fā)現(xiàn)了具有不同功能連接模式的抑郁癥亞型［16］。這些研究表明，個(gè)體的神經(jīng)生物學(xué)信息可以為臨床提供更多有價(jià)值的啟示。相比于功能研究，目前基于結(jié)構(gòu)磁共振的抑郁癥亞型探索還相對(duì)有限。因此，本研究利用DTI 和半監(jiān)督學(xué)習(xí)方法劃分抑郁癥亞型，以期從生物學(xué)亞型的角度為抑郁癥的精準(zhǔn)診療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

納入2017 年9 月-2021 年8 月于北京安定醫(yī)院就診的抑郁癥患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65 歲，性別不限，漢族，右利手；②小學(xué)以上受教育程度，能夠理解量表內(nèi)容；③符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4 版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；④本次發(fā)作未接受抗抑郁藥系統(tǒng)治療或近14 天累計(jì)使用抗抑郁藥治療不超過(guò)7 天；⑤漢密爾頓抑郁量表17 項(xiàng)版（Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17）總評(píng)分≥14分；⑥體內(nèi)無(wú)金屬植入物或電子設(shè)備等核磁掃描禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有明確躁狂或輕躁狂發(fā)作；②既往或目前符合其他精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，如雙相情感障礙、精神分裂癥、分裂情感性精神障礙等；③有酒精或藥物濫用史、急性中毒史的患者；④目前存在嚴(yán)重自殺風(fēng)險(xiǎn)（HAMD-17自殺風(fēng)險(xiǎn)條目評(píng)分≥3分）的患者；⑤患有嚴(yán)重的軀體疾??；⑥妊娠期或哺乳期女性。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥患者共127例。

表1 患者組與健康對(duì)照組基本資料Table 1 Demographic and clinical information between the patient group and the healthy control group

同期在醫(yī)院附近社區(qū)通過(guò)廣告招募與患者性別和年齡相匹配的健康人群作為對(duì)照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65 歲，性別不限，漢族，右利手；②小學(xué)以上受教育程度，能理解量表內(nèi)容；③體內(nèi)無(wú)金屬植入物或電子設(shè)備等核磁掃描禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往或目前符合DSM-IV任何精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有精神疾病家屬史；③有酒精或藥物濫用史、急性中毒史；④患有嚴(yán)重的軀體疾??；⑤妊娠或哺乳期婦女。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共80 例。本研究通過(guò)北京安定醫(yī)院人類(lèi)研究與倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［倫理審批號(hào)：（2017）科研第（24）號(hào)］。所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 評(píng)定工具

采用自編調(diào)查表收集受試者的基本資料，包括年齡、性別、受教育年限和病程。

HAMD-17為他評(píng)量表，共17個(gè)條目，其中大部分條目采用0～4 分5 級(jí)評(píng)分，少量條目采用0～2 分3 級(jí)評(píng)分，總評(píng)分越高表明抑郁癥狀越嚴(yán)重。該量表中文版Cronbach’s α系數(shù)＞0.70［17］。

16 項(xiàng)抑郁癥狀快速自評(píng)量表（16-item Quick Inventory of Depressive Symptoms Self-Report Scale，QIDS-SR16）為自評(píng)量表，共16 個(gè)條目，采用0～3 分4 級(jí)評(píng)分，總評(píng)分越高表明抑郁癥狀越嚴(yán)重。該量表中文版Cronbach’s α系數(shù)約為0.80［18］。

患者健康問(wèn)卷抑郁量表（Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9）為自評(píng)量表，共9 個(gè)條目，采用0～3 分4 級(jí)評(píng)分，總評(píng)分越高表明抑郁癥狀越嚴(yán)重。該量表中文版Cronbach’s α系數(shù)＞0.80［17，19］。

1.3 評(píng)定方法

由通過(guò)量表一致性培訓(xùn)和考核的專(zhuān)業(yè)精神科醫(yī)師使用簡(jiǎn)明國(guó)際神經(jīng)精神訪談中文版（Mini-International Neuropsychiatric Interview，MINI 5.0.0）對(duì)就診者做出診斷，診斷明確后入組。為避免環(huán)境干擾，所有評(píng)估均在測(cè)評(píng)室內(nèi)完成。患者在入組時(shí)和抗抑郁藥物治療12 周后完成HAMD-17、QIDS-SR16 和PHQ-9 評(píng)定。健康對(duì)照組在入組時(shí)完成QIDS-SR16 和PHQ-9 評(píng)定。受試者在理解主試指導(dǎo)語(yǔ)后自行完成QIDS-SR16 和PHQ-9 評(píng)定。量表評(píng)定耗時(shí)20～40 min。

1.4 影像數(shù)據(jù)采集

磁共振數(shù)據(jù)在北京安定醫(yī)院影像科完成采集，使用德國(guó)西門(mén)子3.0 T Prisma 磁共振儀采集T1結(jié)構(gòu)像和彌散加權(quán)圖像（diffusion weighted imaging，DWI）。T1結(jié)構(gòu)像：使用3D梯度回波成像（Three-dimensional magnetization-prepared rapid gradient-echo imaging，3D-MPRAGE）序列進(jìn)行矢狀位掃描。TR（重復(fù)時(shí)間）=2 530 ms，TE（回波時(shí)間）=1.85 ms，層數(shù)=192層，層厚=1 mm，F(xiàn)OV（視野）=256 mm×256 mm，矩陣=256×256，翻轉(zhuǎn)角=9°。

DWI 圖像：采用單次回波平面成像（echo planar imaging，EPI）序列進(jìn)行軸位掃描。TR（重復(fù)時(shí)間）=9 200 ms，TE（回波時(shí)間）=78 ms，層數(shù)75 層，層厚2 mm，無(wú)間隔，F(xiàn)OV（視野）=224 mm×224 mm，翻轉(zhuǎn)角=90°；2次重復(fù)掃描，30個(gè)b=1 000 s/mm2的彌散加權(quán)方向的圖像，6個(gè)b=0 s/mm2的無(wú)彌散加權(quán)方向的圖像。

1.5 影像數(shù)據(jù)分析

采用FMRIB Software Library（FSL v6.0.5.1）軟件（http：//fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/）對(duì)DWI 數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。預(yù)處理包括：去除非腦組織、頭動(dòng)和渦流矯正、FA 指標(biāo)計(jì)算。將所有受試者的FA 圖像非線(xiàn)性配準(zhǔn)到FMRIB58_FA 標(biāo)準(zhǔn)空間，得到平均FA圖像，使用纖維束追蹤空間統(tǒng)計(jì)（Tract-based spatial statistics，TBSS）方法以0.2 為閾值對(duì)其骨架化。然后，將所有受試者的FA 圖像投射到該骨架上，生成每個(gè)受試者的FA 圖像骨架。完成上述步驟后，根據(jù)約翰霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University，JHU）腦白質(zhì)概率圖譜［20］提取48 個(gè)纖維束標(biāo)簽的FA平均值，并進(jìn)行Z分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)化。采用回歸分析，將排除性別、年齡、受教育年限影響后的FA值作為下一步生物學(xué)亞型分析的特征。

1.6 生物亞型分析

采用半監(jiān)督學(xué)習(xí)算法-HYDRA（Heterogeneity through discriminative analysis）劃分亞型［21］。該方法基于患者組與健康對(duì)照組整體指標(biāo)的差異，將患者組劃分為不同數(shù)量的同質(zhì)亞組。在本研究中，依據(jù)患者組和健康對(duì)照組在48條纖維束上FA 值形成的數(shù)據(jù)分布差異性，將表現(xiàn)出相似差異性的患者聚類(lèi)為同質(zhì)的亞型。預(yù)先假定存在2～5 種亞型，通過(guò)十折交叉驗(yàn)證計(jì)算調(diào)整蘭德系數(shù)（Adjusted Rand index，ARI），將ARI 作為衡量劃分不同數(shù)量亞型的穩(wěn)定性指標(biāo)。具體做法：每次選擇90%的樣本進(jìn)行聚類(lèi)，計(jì)算十次不同的樣本選擇方式中各樣本是否被連續(xù)劃分到某一個(gè)亞型。選擇ARI最高的亞型數(shù)量作為劃分結(jié)果。按照Kaczkurkin 等［22］使用的方式進(jìn)行置換檢驗(yàn)，以評(píng)估劃分亞型的泛化性能。將健康對(duì)照組的50%作為偽病人，剩下50%仍作為健康對(duì)照組，通過(guò)上述流程計(jì)算ARI構(gòu)建零分布，同時(shí)將抑郁癥患者的50%作為患者組，與50%的健康對(duì)照組構(gòu)建ARI的實(shí)際分布，比較實(shí)際分布與零分布的差異，差異越大則認(rèn)為模型的泛化性能越好。參照與本研究樣本量相近的研究，本研究選擇進(jìn)行100 次置換檢驗(yàn)［14］。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法

使用R 4.1.3 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，三組比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以［M（Q1～Q3）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)于全腦纖維束的FA 值，首先使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較健康對(duì)照組與患者組之間的差異并進(jìn)行FDR 校正。再基于亞型分析結(jié)果，通過(guò)方差分析比較健康對(duì)照組與不同亞型患者組的差異并進(jìn)行FDR 校正。對(duì)存在差異的纖維束進(jìn)行事后檢驗(yàn)并通過(guò)Turkey 檢驗(yàn)進(jìn)行校正，統(tǒng)計(jì)顯著性水平設(shè)定為校正后P＜0.01。

使用線(xiàn)性混合效應(yīng)模型評(píng)估不同亞型患者組的療效，將HAMD-17 總評(píng)分作為因變量，性別、年齡和受教育年限作為協(xié)變量，分析組別（亞型Ⅰ、亞型Ⅱ）和時(shí)間（基線(xiàn)和治療12周后）的主效應(yīng)和交互效應(yīng)，將受試者作為隨機(jī)截距加入模型。

2 結(jié) 果

2.1 患者組與健康對(duì)照組基本資料

基線(xiàn)時(shí)，患者組與健康對(duì)照組的受教育年限、PHQ-9 總評(píng)分以及QIDS-SR16 總評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），年齡和性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 不同亞型的抑郁癥患者基本資料比較

將抑郁癥患者劃分為2、3、4、5 種亞型時(shí)，ARI分別為0.64、0.51、0.44、0.36。當(dāng)劃分為兩種亞型時(shí)，ARI最大，且置換檢驗(yàn)后與零分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。故將患者劃分為兩種亞型：亞型I（n=76）和亞型II（n=51）。

亞型I 患者組和亞型II 患者組的年齡、性別、受教育年限、PHQ-9 總評(píng)分、QIDS-SR16 總評(píng)分、HAMD-17 總評(píng)分以及病程，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。對(duì)不同亞型患者組HAMD-17總評(píng)分進(jìn)行分析，存在時(shí)間主效應(yīng)（F=12.930，P＜0.01）以及組別和時(shí)間的交互效應(yīng)（F=4.288，P＜0.05）。事后檢驗(yàn)顯示，兩種亞型的患者HAMD-17 總評(píng)分在治療后均降低（P＜0.05），治療12 周后，亞型Ⅰ患者組HAMD-17 總評(píng)分低于亞型Ⅱ患者組（t=2.410，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同亞型的抑郁癥患者基本資料比較Table 2 Comparison of demographic and clinical information among different subtypes of patients

2.3 抑郁癥患者及各亞型組與健康對(duì)照組FA 值比較

患者組共有11 條纖維束的FA 值低于健康對(duì)照組（P＜0.01，F(xiàn)DR 校正），包括雙側(cè)內(nèi)囊豆?fàn)詈撕蟛?、雙側(cè)前放射冠、左側(cè)上放射冠、雙側(cè)后放射冠、雙側(cè)丘腦后放射冠、右側(cè)上縱束以及右側(cè)上額枕束。見(jiàn)圖1A。

圖1 患者組及各亞型組與健康對(duì)照組纖維束FA值比較Figure 1 Comparison of FA values among the patient group，subtypes，and the healthy control group

對(duì)不同亞型的患者組和健康對(duì)照組進(jìn)行方差分析，結(jié)果顯示，三組除穹窿、左側(cè)內(nèi)側(cè)丘系、左側(cè)鉤束、左側(cè)胼胝體神經(jīng)氈外的44 條纖維束FA 值的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，F(xiàn)DR校正）。

事后檢驗(yàn)顯示，亞型I 患者組共有35 條纖維束的FA 值低于健康對(duì)照組（P＜0.01，F(xiàn)DR 校正），包括小腦中腳、胼胝體膝部、體部、壓部、右側(cè)皮質(zhì)脊髓束、右側(cè)小腦下腳、雙側(cè)大腦腳、雙側(cè)內(nèi)囊前肢、雙側(cè)內(nèi)囊后肢、雙側(cè)內(nèi)囊豆?fàn)詈撕蟛?、雙側(cè)前放射冠、雙側(cè)上放射冠、雙側(cè)后放射冠、雙側(cè)丘腦后放射冠、雙側(cè)下縱束及下額枕束、雙側(cè)外囊、雙側(cè)扣帶回、左側(cè)海馬、雙側(cè)終紋、雙側(cè)上縱束、雙側(cè)上額枕束、右側(cè)鉤束。見(jiàn)圖1B。

亞型II 患者組共有3 條纖維束的FA 值高于健康對(duì)照組（P＜0.01，F(xiàn)DR 校正），包括小腦中腳、左側(cè)小腦上腳和左側(cè)大腦腳。見(jiàn)圖1C。

對(duì)兩種亞型的患者進(jìn)行比較，除穹窿、左側(cè)內(nèi)側(cè)丘系、雙側(cè)鉤束外和左側(cè)胼胝體神經(jīng)氈之外，亞型II 患者組其他43 條纖維束FA 值均高于亞型I患者組（P＜0.01，F(xiàn)DR校正）。見(jiàn)圖1D。

3 討 論

本研究結(jié)合DTI 技術(shù)和機(jī)器學(xué)習(xí)方法，將抑郁癥患者劃分為兩種具有不同白質(zhì)損傷模式的生物學(xué)亞型。其中，亞型I 表現(xiàn)為廣泛腦區(qū)的纖維束FA值降低，亞型II 表現(xiàn)為少數(shù)腦區(qū)的纖維束FA 值升高。盡管兩種亞型患者組人口學(xué)資料和基線(xiàn)期抑郁癥狀嚴(yán)重程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但二者對(duì)急性期抗抑郁藥物治療的應(yīng)答程度有所不同。

抑郁癥腦影像學(xué)研究結(jié)果的可重復(fù)性受眾多因素的影響，如不同的研究設(shè)計(jì)、樣本量差異以及臨床異質(zhì)性等［23-25］。亞型分析有助于發(fā)現(xiàn)相同臨床診斷標(biāo)簽下的不同生物學(xué)病理機(jī)制。本研究將抑郁癥患者與健康對(duì)照組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，在內(nèi)囊、上額枕束、放射冠等一系列纖維束上，抑郁癥患者的FA 值更低，與既往部分研究的結(jié)論一致［8，26］。van Velzen 等［6］對(duì)ENIGMA 的公開(kāi)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果表明，成年抑郁癥患者存在大面積的纖維束FA值降低。但也有研究報(bào)道了不同的、甚至相反的結(jié)果［27-28］。本研究將患者劃分為兩個(gè)亞型，亞型I患者組以在更為廣泛的腦區(qū)中表現(xiàn)出纖維束FA 值降低為特征，這與ENIGMA 大樣本研究結(jié)果的相似性更高，提示該亞型的抑郁癥患者可能存在更嚴(yán)重的纖維束損傷和結(jié)構(gòu)異常，推測(cè)可能與早期神經(jīng)發(fā)育障礙、遺傳因素、慢性炎癥等機(jī)制相關(guān)。同時(shí)，這些受損部位與其他嚴(yán)重精神障礙（精神分裂癥、雙相情感障礙等）患者的白質(zhì)損傷模式存在重合，如都存在扣帶回、前放射冠、胼胝體體部和穹窿等部位的FA 值降低［9］，提示這些受損腦區(qū)可能與更復(fù)雜的癥狀以及疾病的慢性遷延有關(guān)。而亞型II患者組大部分纖維束的FA 值相比于健康對(duì)照組沒(méi)有改變，甚至少數(shù)纖維束的FA值更高，提示亞型II可能不具有以白質(zhì)損傷為核心的生物學(xué)特征。

既往研究顯示，不同生物學(xué)基礎(chǔ)的抑郁癥患者在臨床癥狀、治療反應(yīng)等方面存在巨大差異［29］。本研究中，兩種亞型的抑郁癥患者也表現(xiàn)出不同程度的治療應(yīng)答。雖然不同亞型的患者組基線(xiàn)期抑郁癥狀嚴(yán)重程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但推測(cè)可能在認(rèn)知功能等其他維度上存在表型差異。Liang 等［30］的一項(xiàng)結(jié)構(gòu)磁共振研究將抑郁癥劃分為三種亞型，雖然不同亞型患者的臨床癥狀差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在注意和記憶等認(rèn)知維度上，患者表現(xiàn)出不同的認(rèn)知缺陷模式，這提示在研究中開(kāi)展多維度表型測(cè)量的重要性。一些研究顯示，基線(xiàn)期右側(cè)上縱束、右側(cè)皮質(zhì)脊髓束以及扣帶回的FA 值越大，抗抑郁藥物的療效更好［31-32］，終紋的FA 值與療效呈負(fù)相關(guān)［31］，本研究結(jié)果與之不一致，本研究認(rèn)為，研究生物表現(xiàn)更同質(zhì)的亞型患者組能夠更好地反映治療與生物標(biāo)志物之間的真實(shí)關(guān)聯(lián)。后續(xù)研究可以利用公共數(shù)據(jù)對(duì)此加以驗(yàn)證。此外，還有研究表明，未服用抗抑郁藥物的患者其扣帶回、右側(cè)下縱束及下額枕束、外囊和穹隆的FA 值低于健康對(duì)照組，而服用SSRIs類(lèi)藥物的患者未觀察到這種差異［6］，基于這些結(jié)果，推測(cè)抗抑郁藥物的療效可能與修復(fù)抑郁癥患者的白質(zhì)損傷有關(guān)。在本研究中，亞型I 患者組表現(xiàn)出更好的治療反應(yīng)，可能是因?yàn)樵诮邮芸挂钟羲幬镏委熀螅涫軗p的白質(zhì)纖維得到了一定程度的修復(fù)，從而改善了臨床癥狀，但這些推測(cè)同樣還需要后續(xù)研究的驗(yàn)證。

綜上所述，本研究為解析抑郁癥這一復(fù)雜疾病的生物學(xué)異質(zhì)性提供了新的證據(jù)，為臨床的精準(zhǔn)治療提供了新的方向，未來(lái)的治療策略可以考慮針對(duì)不同亞型采取個(gè)體化的干預(yù)措施。本研究局限性：①納入的部分患者曾經(jīng)服用過(guò)抗抑郁藥物，但由于樣本量的限制本研究未加以嚴(yán)格區(qū)分，后續(xù)研究應(yīng)將藥物因素納入考量；②本研究只采用了FA 指標(biāo)，未來(lái)可以融合多模態(tài)指標(biāo)深度挖掘抑郁癥的生物異質(zhì)性；③亞型分析的穩(wěn)定性和泛化性還有待在大樣本研究中進(jìn)行獨(dú)立驗(yàn)證。