詹 敏，孫林娟，劉建勛

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 100700）

缺血性中風(fēng)（ischemic stroke，IS）主要是由于腦部血管狹窄畸形或閉塞不通，致使腦組織缺血缺氧而造成的疾病。中風(fēng)是以猝然昏仆、不省人事，并伴有口眼歪斜、舌強(qiáng)語(yǔ)謇、肢體不遂，或未經(jīng)昏仆而僅以半身不遂和口眼口咼斜為主癥的一種疾病。對(duì)本病的最早記載首推《黃帝內(nèi)經(jīng)》，歷來(lái)醫(yī)家對(duì)其病因病機(jī)的探索步履不止，而氣虛血瘀則是其最主要的臨床證型。（見表1）氣與血是構(gòu)成和維持人體生命活動(dòng)不可缺少的重要物質(zhì)，兩者同源于脾胃消化吸收的水谷精微。脾胃為后天之本，氣血生化之源。氣血理論作為《黃帝內(nèi)經(jīng)》重要代表思想，對(duì)中醫(yī)學(xué)理論發(fā)展影響深遠(yuǎn)。

表1 中風(fēng)病因病機(jī)的歷史沿革

清代醫(yī)家王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，首創(chuàng)以黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍共同組方，即為主治中風(fēng)病之氣虛血瘀證的經(jīng)典名方補(bǔ)陽(yáng)還五湯?？v觀全方配伍，君藥以補(bǔ)益腎、脾、肺氣之黃芪；配臣藥當(dāng)歸，使化瘀得求而不傷正；取赤芍、川芎、紅花、桃仁助當(dāng)歸活血祛瘀之功，佐以地龍求通經(jīng)活絡(luò)之效。諸藥合用，大振元?dú)?，氣旺則血行，活血但不傷正[1]。研究[2-3]顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，促進(jìn)腦缺血區(qū)血管新生，修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)損傷。路芳等[4]從分子模擬的角度闡釋補(bǔ)陽(yáng)還五湯可通過(guò)“多成分、多靶點(diǎn)”途徑減輕腦組織缺血損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)，與原方君臣佐使的配伍原則耦合。鑒于當(dāng)前臨床對(duì)于IS的治療手段局限、療效不著，有必要挖掘中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，提煉在IS防治方面的豐富經(jīng)驗(yàn)，尤其是從“氣血”立論出發(fā)，做一探討。

1 氣與血的生理病理基礎(chǔ)

脾胃為人體后天之本，也是氣血生化之源?！端貑?wèn)·調(diào)經(jīng)論篇》言：“人之所有者，血與氣耳?！睔馔苿?dòng)血，循經(jīng)脈運(yùn)行于全身[5]，具有溫煦、推動(dòng)、氣化、防御、固攝功能；血起著滋養(yǎng)、潤(rùn)澤的作用。兩者在生理與病理上有著密切的關(guān)系。氣作為生血、行血、攝血的推動(dòng)力，冠有“氣為血之帥，氣行則血行”之謂；血為基礎(chǔ)，能化氣、載氣，故有“血為氣之母，氣滯則血瘀”之說(shuō)。人體五臟六腑的正常攝納、生化及輸布功能，均依賴于氣血的充分滋養(yǎng)[6]。人體的氣血充足與否，會(huì)直接影響到邪正盛衰，導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。由此可見，基本病理反應(yīng)?？扇Q于氣血失常。

2 “風(fēng)”與“氣血”的內(nèi)在聯(lián)系

《素問(wèn)·風(fēng)論篇》曰：“風(fēng)者，百病之長(zhǎng)?！薄帮L(fēng)”一貫有“外、內(nèi)風(fēng)”之異。“外風(fēng)”四季皆能傷人，經(jīng)口鼻或肌表而入；“內(nèi)風(fēng)”則由體內(nèi)而生，多由臟腑功能失調(diào)所致，與心、肝、脾、腎有關(guān)，尤其是與肝的關(guān)系最為密切[7]。人體氣血的生理功能和病理變化密切相關(guān)，氣為動(dòng)力，血為基礎(chǔ)?！皻鉃檠畮洝?，氣行則血行；“血為氣之母”，氣滯則血瘀。三者關(guān)聯(lián)見圖1。

圖1 “風(fēng)”與氣血的關(guān)聯(lián)示意圖

2.1 治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅 中風(fēng)先兆為內(nèi)風(fēng)之病，血病為由，“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”是前哲治風(fēng)之名訓(xùn)，故治療時(shí)應(yīng)本著治病求本的原則，先治血液之病。其醫(yī)理源于氣血論，氣為血帥，氣行則血行。

《素問(wèn)·至真要大論篇》云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝?！备物L(fēng)亦稱內(nèi)風(fēng)，故可說(shuō)內(nèi)風(fēng)之病，血病為由。“肝病則血病”，肝臟功能失常易招致風(fēng)動(dòng)病變，正如“病則掉眩強(qiáng)直，屬風(fēng)之證”，可見肝與內(nèi)風(fēng)的生成有著密切聯(lián)系[8]?！爸物L(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”中之“血”，喻指瘀血之物。此物得除，則經(jīng)絡(luò)暢通，中風(fēng)病自然就會(huì)痊愈。因此，當(dāng)機(jī)體血液運(yùn)行不暢之時(shí)，治療上當(dāng)以補(bǔ)血養(yǎng)血，促進(jìn)血行原動(dòng)力，以布散血液精微輸至全身，濡養(yǎng)周身筋絡(luò)諸竅，使得不治風(fēng)而內(nèi)風(fēng)自息[9]，即“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，所以臨床中風(fēng)先兆的“內(nèi)風(fēng)”，血病既愈，內(nèi)風(fēng)自息。

2.2 氣為血之帥，血為氣之母 血液為人體提供所需的豐富營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以氣為其循行的動(dòng)力，脈為運(yùn)行通路，并約束血液而不外溢，內(nèi)灌五臟六腑，外榮四肢百骸。血液的運(yùn)行，一需脈之約束，二求氣的推動(dòng)，缺一不可，故此有“氣為血之帥，氣行則血行”之言。

血奉以生身，化生于人體的水谷精微，內(nèi)著骨髓，通于五臟，是氣的物質(zhì)基礎(chǔ)，持續(xù)為氣的功能活動(dòng)提供能量來(lái)源，維系氣的正常運(yùn)行，兩者相生相伴。所謂“血為氣之基，氣賴之而為用”，人體機(jī)能血足則氣旺，血瘀則氣滯，血虛血竭則有氣少、氣脫；反之，若機(jī)體氣虛推動(dòng)無(wú)力，則會(huì)出現(xiàn)血行遲緩，發(fā)為瘀血。“氣者，人之根本也”，人體之氣是由稟受于父母的先天精氣、后天脾胃化生的水谷精氣及肺吸入的自然界的清氣所組成。血為氣之府，守之，賴之而循行，“陰陽(yáng)相隨，內(nèi)外相貫，如環(huán)之無(wú)端”。氣在血中，血中含氣，血?dú)怅庩?yáng)相系，密若一體，是以“氣為血之帥，血為氣之母”稱之。

2.3 治風(fēng)先調(diào)氣，氣調(diào)風(fēng)易息 基于中風(fēng)發(fā)病責(zé)在氣機(jī)逆亂、升降失常，諸多醫(yī)家在《黃帝內(nèi)經(jīng)》氣血理論進(jìn)一步啟示下，認(rèn)為該病觸發(fā)后的氣機(jī)逆亂能否迅速?gòu)?fù)常，是決定疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵所在，意識(shí)到調(diào)氣治療急性中風(fēng)之重要性，主以調(diào)氣為先，糾正臟腑功能紊亂、氣化失司的無(wú)序狀態(tài)[10]。

調(diào)氣，即調(diào)理氣機(jī)，其關(guān)鍵在于調(diào)理中焦的氣機(jī)升降，以升清降濁。中風(fēng)急性期過(guò)程中，氣機(jī)的升降有序往往都被忽視，然而隨著病勢(shì)驟急發(fā)展，可出現(xiàn)痰隨化隨生，瘀愈祛愈多，痰瘀病邪聚集成勢(shì)。此時(shí)不難發(fā)現(xiàn)，調(diào)氣之法恰能化痰、祛瘀、理滯，極大促進(jìn)祛邪之用?！端貑?wèn)·舉痛論篇》云：“百病生于氣?！别鲅獌?nèi)停、經(jīng)脈痹阻為中風(fēng)歪僻不遂之主要機(jī)制，痰瘀僅為中風(fēng)病機(jī)之標(biāo)，氣機(jī)不暢方為病本，因此“化瘀必先調(diào)氣”。氣機(jī)逆亂無(wú)形，則血?jiǎng)荼仉S氣上逆下陷而行，有甚者可出現(xiàn)吐衄、便血、崩漏等征兆。故而，急性中風(fēng)的治療應(yīng)以調(diào)理氣機(jī)為根本，使氣調(diào)風(fēng)自息[11]。

3 基于“氣血”立論探討補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療IS的現(xiàn)代藥理機(jī)制

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“氣血”具有“決死生，處百病、調(diào)虛實(shí)，除邪疾”的重大意義。后世在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，氣血失調(diào)是外感內(nèi)傷一切疾病發(fā)生的基礎(chǔ)[12]。大量研究已證實(shí)，中醫(yī)藥可顯著調(diào)節(jié)IS患者血液流變和血液動(dòng)力學(xué)，穩(wěn)定斑塊，改善微循環(huán)，保護(hù)神經(jīng)等[13]，具有補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)之功的補(bǔ)陽(yáng)還五湯一直是針對(duì)中風(fēng)之氣虛血瘀證的首選方?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，補(bǔ)陽(yáng)還五湯藥理機(jī)制主要與神經(jīng)再生和促血管新生等功能相關(guān)[14-15]。

3.1 能量代謝，神經(jīng)保護(hù)——從“氣”論之 中醫(yī)視“氣”為一種運(yùn)行不息的極精微物質(zhì)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為“氣”藉由氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)組成，通過(guò)線粒體中的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合酶產(chǎn)生ATP，與能量代謝密切相關(guān)，促進(jìn)神經(jīng)生成[16]。基于此，補(bǔ)陽(yáng)還五湯中的“益氣”之法可理解為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)與能量輸送，故此從“氣”概述補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療IS的藥理機(jī)制，包括提高腦組織能量代謝、促進(jìn)神經(jīng)再生、抗自由基損傷、抗興奮性氨基酸中毒、抗神經(jīng)細(xì)胞自噬凋亡等方面。

3.1.1 提升腦組織能量代謝 ATP是一種高能磷酸化合物，作為細(xì)胞能量的載體，可通過(guò)與二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）的相互轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)機(jī)體能量的儲(chǔ)存和釋放，從而在維持細(xì)胞能量狀態(tài)方面起到關(guān)鍵作用?，F(xiàn)代基礎(chǔ)研究[17]表明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可提高IS模型大鼠ATP酶活性，增加ATP、ADP及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的含量，改善腦組織能量代謝障礙。另外，作為血管內(nèi)皮細(xì)胞損害的標(biāo)志物之血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）在IS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在病理性升高，可介導(dǎo)血小板黏附、聚集及釋放相關(guān)因子，影響纖溶進(jìn)程，進(jìn)一步促使動(dòng)脈粥樣硬化形成，加速血栓出現(xiàn)。饒曉等[18]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯的療效機(jī)理可能是通過(guò)調(diào)控內(nèi)皮活性因子，諸如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、vWF等，改善微循環(huán)，促進(jìn)腦缺血區(qū)域的血流恢復(fù)，提高腦組織能量代謝，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

3.1.2 促進(jìn)神經(jīng)再生 近年來(lái)，神經(jīng)干細(xì)胞（neurol stem cells，NSCs）的分化和增殖能力一直是神經(jīng)修復(fù)領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)方向。腦組織缺血缺氧損傷后，NSCs通過(guò)向病灶處遷移，參與神經(jīng)功能修復(fù)[19]。目前已知的干細(xì)胞最重要的趨化劑為基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）。當(dāng)缺血性腦損傷發(fā)生后，SDF-1表達(dá)水平應(yīng)激性上調(diào)，以調(diào)節(jié)內(nèi)源性NSCs的遷移過(guò)程，達(dá)到神經(jīng)組織再生修復(fù)的機(jī)制[20]。

研究[21]顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可促進(jìn)腦缺血再灌注大鼠海馬齒狀回神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖，優(yōu)化調(diào)節(jié)新生細(xì)胞向神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞的分化比例；同時(shí)通過(guò)推動(dòng)缺血側(cè)NSCs的遷移，上調(diào)腦缺血大鼠腦組織SDF-1蛋白水平，提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）和VEGF蛋白的表達(dá)，促進(jìn)局灶性腦缺血區(qū)域組織的神經(jīng)發(fā)生狀態(tài)[22]。另外，基于對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)整體水平，包括組成、結(jié)構(gòu)及特異性活動(dòng)規(guī)律的研究觀察，朱立華等[23]在對(duì)抗腦缺血的機(jī)制研究中，應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯在清除異常蛋白質(zhì)的同時(shí)，還可促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)再生。

3.1.3 抗自由基損傷、抗興奮性氨基酸中毒 自由基，因其化學(xué)性質(zhì)異?；钴S，故又稱“游離基”。腦組織出現(xiàn)缺血缺氧狀態(tài)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)炎性反應(yīng)和興奮性中毒，抑制細(xì)胞呼吸，從而產(chǎn)生大量損傷細(xì)胞的病理物質(zhì)，與活性氧等其他類型的自由基共同破壞血腦屏障的通透性。生理病理下，自由基損害膜結(jié)構(gòu)生成的最終產(chǎn)物即丙二醛（malondialdehyde，MDA），而清除自由基的首要物質(zhì)則為超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），故兩者是生物體評(píng)價(jià)機(jī)體氧化-抗氧化平衡體系的重要指標(biāo)因素。研究[24-25]顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可提高全腦缺血再灌注后大鼠血清及腦組織SOD活性，降低MDA及血清腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎癥因子的水平，從而抗自由基損傷，減輕炎性反應(yīng)和興奮性中毒，改善缺血性腦損傷。

作為腦缺血病理改變的主要起始環(huán)節(jié)，興奮性氨基酸（excitatory amino acid，EAA）的毒性作用對(duì)加重神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度地位突出，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，包括谷氨酸（glutamate，Glu）、天冬氨酸（aspartic acid，Asp）等[26]，因此阻斷興奮性氨基酸中毒對(duì)神經(jīng)保護(hù)的意義重大，常常作為腦損傷的治療靶點(diǎn)之一[27]。ZHAO L D等[28]研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注損傷可引起腦脊液Glu、Asp等興奮性氨基酸含量和親代謝型谷氨酸受體1的表達(dá)升高。補(bǔ)陽(yáng)還五湯可降低不同時(shí)間點(diǎn)的腦脊液中Glu、Asp含量，基于調(diào)節(jié)興奮性及抑制性氨基酸的表達(dá)水平，達(dá)到抵消中和興奮性毒性的作用，促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)功能的釋放。

3.1.4 抗神經(jīng)細(xì)胞自噬、凋亡 在神經(jīng)系統(tǒng)損傷過(guò)程中，細(xì)胞自噬的激活在腦缺血損傷中的利弊各異。其活性的減弱，可以引發(fā)蛋白質(zhì)的降解和細(xì)胞器功能的干擾，而提高自噬活性又有助于清除易聚集的蛋白質(zhì)并提升神經(jīng)元存活率，其在腦缺血缺氧損傷中的確切功能及影響很大程度上取決于自噬所針對(duì)的細(xì)胞內(nèi)底物的負(fù)擔(dān)和細(xì)胞自噬機(jī)制的能力之間的平衡[29]。周勝?gòu)?qiáng)等[30]通過(guò)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯干預(yù)后，腦缺血發(fā)生時(shí)缺血半暗帶區(qū)域的細(xì)胞自噬重要受體P62蛋白水平受到抑制產(chǎn)生降解，從而減少缺血區(qū)域神經(jīng)元自噬，遏制梗死面積擴(kuò)大，發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。

神經(jīng)細(xì)胞的凋亡多發(fā)生在缺血事件數(shù)小時(shí)后，是IS重要的發(fā)病機(jī)制之一，多出現(xiàn)于輕、中度缺血的腦區(qū)。即半暗區(qū)，該病理區(qū)域的轉(zhuǎn)歸在IS預(yù)后中無(wú)疑占據(jù)關(guān)鍵地位[31]。細(xì)胞凋亡最終是通過(guò)Caspase的激活而實(shí)現(xiàn)的，Caspase系統(tǒng)中尤以Caspase-3的作用最為突出，Caspase-3為臨床諸多神經(jīng)系統(tǒng)疾病細(xì)胞死亡的中心媒介。已有研究顯示，IS病理狀態(tài)下，Caspase蛋白在缺血半暗帶被激活。補(bǔ)陽(yáng)還五湯可下調(diào)Caspase-3表達(dá)水平[32]，抑制缺血腦組織區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞凋亡[33]，下調(diào)凋亡基因Bax水平[34]，從而發(fā)揮神經(jīng)功能修復(fù)作用，減少疾病發(fā)展中細(xì)胞死亡態(tài)勢(shì)。另外，補(bǔ)陽(yáng)還五湯中的生物堿、多糖、苷和苷元等物質(zhì)，可抑制大鼠腦缺血再灌注后脈絡(luò)膜Caspase-1及海馬、皮質(zhì)和髓質(zhì)區(qū)Caspase-3的表達(dá)[35]，從而抑制神經(jīng)元遲發(fā)性死亡。

3.2 血液循環(huán)，血管保護(hù)——由“血”探之 《靈樞·決氣》云：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血?！毖蔷S持人體生命活動(dòng)的重要基本物質(zhì)之一。目前，有學(xué)者提出“氣以脈而帥血，血由脈而載氣，故氣血交互于脈”[36]，“脈為氣血交互的場(chǎng)所”，可見中醫(yī)學(xué)之“脈”和“絡(luò)”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“血管”的概念基本一致。當(dāng)IS發(fā)生時(shí)，勢(shì)必伴隨著血管內(nèi)皮損傷、血流受阻等系列病理改變，因此可從“血”概述補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療IS的藥理機(jī)制，包括改善血液流變性、抗炎、抗栓、降血脂、保護(hù)血腦屏障、促血管新生等方面。

3.2.1 改善血液流變性 IS患者由于血小板發(fā)生聚集活化，血液趨向于“黏、濃、凝、聚”的勢(shì)態(tài)特點(diǎn)。補(bǔ)陽(yáng)還五湯的干預(yù)能有效提高血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷表達(dá)，抑制血小板的活化聚集，促進(jìn)血栓進(jìn)一步發(fā)生溶解，開放側(cè)支循環(huán)，改善微循環(huán)[37]。臨床試驗(yàn)[38-39]表明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能有效減少IS患者粥樣斑塊的形成，增加局灶性腦缺血周邊區(qū)域微血管密度和VEGF蛋白、基因表達(dá)，改善紅細(xì)胞壓積及血液黏度等血液流變學(xué)水平，從而增加腦血流量，達(dá)到降低患者血液黏度、改善局部缺血缺氧癥狀、促進(jìn)微循環(huán)的目的。另外，補(bǔ)陽(yáng)還五湯還能調(diào)控凝血酶刺激各種凝血因子的釋放，抑制病理狀態(tài)下血栓腫塊的形成，同時(shí)能通過(guò)提升血小板內(nèi)cAMP表達(dá)，顯著抑制體內(nèi)血小板的釋放、聚集效應(yīng)，提升患者側(cè)支循環(huán)的血液流速，從而改善機(jī)體微循環(huán)的異常狀態(tài)[40]。

3.2.2 抗炎、抗栓、降血脂 在缺血性腦損傷過(guò)程中，腦缺血區(qū)常伴有急性炎癥的發(fā)生。作為特異性及敏感性的全身性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，血清超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C reactive protein，hsCRP）極具代表價(jià)值[41-42]；同時(shí)參與促進(jìn)血栓形成和發(fā)展的IL-1β表達(dá)水平的增高，不僅能夠造成血管內(nèi)皮功能損傷，還可引起凝固活性增強(qiáng)，破壞機(jī)體的抗凝機(jī)制。現(xiàn)代研究[43]表明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可降低血清P-選擇素和hsCRP水平，抑制腦組織IL-1β mRNA、IL-1R1 mRNA、ICAM-1 mRNA的表達(dá)，進(jìn)而降低血小板活性，改善局部循環(huán)和抑制炎癥反應(yīng)。KIM K J等[44]通過(guò)采用可引起病理性炎癥反應(yīng)的神經(jīng)切斷與共吸收（NTC）大鼠模型，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯可顯著抑制IL-1β的表達(dá)，最終起到保護(hù)神經(jīng)組織的功能；同時(shí)補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠防止自然殺傷細(xì)胞穿透大腦，減少神經(jīng)元死亡[45-46]。另外，作為缺血性腦血管病的獨(dú)立預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素，血脂水平與血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）表達(dá)在血栓形成過(guò)程中的作用備受矚目。已有研究[47]證實(shí)，降低血脂和Hcy水平是補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療急性缺血性卒中的療效機(jī)制之一。

3.2.3 保護(hù)血腦屏障 血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的架構(gòu)體系主要包括兩層緊密連接毛細(xì)血管內(nèi)皮及其間的胞漿。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定的“護(hù)衛(wèi)軍”，BBB有效阻止了各種有害物質(zhì)通過(guò)血液侵襲大腦，所以BBB的損傷無(wú)疑是神經(jīng)血管性疾病發(fā)生的重要病理機(jī)制之一。在IS炎癥反應(yīng)過(guò)程中，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）可通過(guò)降解血管基底膜成分，造成BBB的防護(hù)機(jī)能破壞[48]。其通透性改變和腦水腫的發(fā)生作為缺血腦損傷的病理現(xiàn)象，勢(shì)必誘發(fā)神經(jīng)功能發(fā)生缺損壞死，直接影響腦損傷疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后。因此，保護(hù)BBB一直是神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的潛在靶點(diǎn)。補(bǔ)陽(yáng)還五湯可下調(diào)氣虛血瘀型IS患者血漿及腦組織MMP-3和MMP-9水平的表達(dá)[49]，改善腦缺血癥狀。研究[50]顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以通過(guò)降低小鼠缺血腦組織中MMP-2的活性，抑制腦缺血后腦組織中MMP-2和MMP-9的表達(dá)，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志蛋白vWF的陽(yáng)性表達(dá)量，促進(jìn)血管新生；同時(shí)，電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)相對(duì)完整，細(xì)胞間隙變寬，連接有序，BBB通透性降低，毛細(xì)血管周圍水腫減輕。

3.2.4 促血管生成 腦缺血后新血管的生成對(duì)促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)具有重要作用。VEGF作為促血管新生的關(guān)鍵基因和重要生長(zhǎng)因子，特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，與神經(jīng)組織修復(fù)密切相關(guān)[51-52]。VEGF及其受體（fetal liver kinase 1，F(xiàn)lk1）的表達(dá)上調(diào)在促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)生成新血管及建立側(cè)支循環(huán)等方面意義重大，在神經(jīng)血管修復(fù)領(lǐng)域一直備受關(guān)注。ZHANG Z Q等[53]研究顯示補(bǔ)陽(yáng)還五湯可增加VEGF表達(dá)，并能增加缺血腦區(qū)微血管密度，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。WU X G等[54]應(yīng)用缺血性腦損傷模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用補(bǔ)陽(yáng)還五湯進(jìn)行預(yù)處理可以緩解腦微血管痙攣，提高海馬CA1區(qū)微血管密度，增加腦血流量，提高組織供血供氧能力，從而通過(guò)保護(hù)和穩(wěn)定BBB，減輕缺血再灌注的神經(jīng)損傷程度。ZHANG Y K等[55]在IS模型大鼠中通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)陽(yáng)還五湯與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）與單用MSCs比較，發(fā)現(xiàn)兩種方式均能上調(diào)VEGF與Ki-67的表達(dá)水平，甚至補(bǔ)陽(yáng)還五湯的誘導(dǎo)表達(dá)能力更強(qiáng)，由此證明補(bǔ)陽(yáng)還五湯與MSCs在促血管新生中的協(xié)同藥理機(jī)制，為臨床治療提供了新的作用靶點(diǎn)和思路。

4 小結(jié)與展望

人體是一個(gè)有機(jī)整體，分陰陽(yáng)，類氣血。氣血作為人體生命運(yùn)動(dòng)的基本物質(zhì)和動(dòng)力源泉，是臟腑、經(jīng)絡(luò)生理與病理的物質(zhì)基礎(chǔ)。補(bǔ)陽(yáng)還五湯的臨床應(yīng)用多有體現(xiàn)“血?dú)夂?、氣機(jī)暢”的經(jīng)典釋義。綜上而言，基于氣血立論，補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)IS的治療，從“氣”而言，可提高腦組織能量代謝、促神經(jīng)再生、抗自由基損傷、抗興奮性氨基酸中毒、抗神經(jīng)細(xì)胞自噬凋亡；從“血”而論，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能改善血液流變性、抗炎、抗栓、降血脂、保護(hù)血腦屏障、促血管新生。

然而，目前研究尚存在某些問(wèn)題亟待解決。其一，中醫(yī)“氣血理論”諸多概念與西方科學(xué)之間的解析互通尚缺紐帶橋梁。盡管它是物質(zhì)的，既可定性，也予定量，仍存在諸多西方醫(yī)學(xué)的盲區(qū)，不便普及，因此更需要加深對(duì)中醫(yī)經(jīng)典理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念的聯(lián)合研究，借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)，中西醫(yī)結(jié)合，進(jìn)行宏觀與微觀的多角度、廣維度辨證。其二，盡管近年來(lái)對(duì)IS益氣活血法的研究頗為廣袤，然則重復(fù)性突出，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的創(chuàng)新性及嚴(yán)謹(jǐn)性均有待提升，大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲的原則貫徹不夠深入。今后的研究應(yīng)在遵循隨機(jī)對(duì)照和盲法涉及的原則之下，積極建立病證結(jié)合動(dòng)物模型，加強(qiáng)臨床和基礎(chǔ)研究的高度擬合性，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，加強(qiáng)對(duì)中藥新制劑、自擬方藥藥效機(jī)制的深入研究，確定統(tǒng)一、規(guī)范的診療方案，提升科研水平，努力發(fā)掘中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，以期為臨床IS的治療提供科學(xué)的堅(jiān)實(shí)依據(jù)，完善并發(fā)展中醫(yī)理論體系的現(xiàn)代應(yīng)用。