金敬云，孫明瑜，劉寧寧

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院肝病研究所/教育部肝腎疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203）

作為一種難治性疾病，惡性腫瘤對(duì)人類的健康和生存質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響，到2020年，全球約有1 000萬(wàn)人因惡性腫瘤去世，癌癥成為100多個(gè)國(guó)家居民70歲之前死亡的主要原因[1]。如今，腫瘤的臨床治療步入了綜合治療階段，而中醫(yī)治療作為其中不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，具有獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，惡性腫瘤屬“癥瘕”“積聚”范疇，是多種因素交互錯(cuò)雜而生成的疾病，對(duì)于腫瘤的病機(jī)不同醫(yī)家有不同的理解和認(rèn)識(shí)，而寒熱錯(cuò)雜是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要病機(jī)之一?；凇饵S帝內(nèi)經(jīng)》中的相關(guān)論述，張仲景于《傷寒論》中確立了“寒熱并用”的理論，撰著了多種寒熱并用的方劑。瀉心湯類方劑作為經(jīng)方中寒熱并用的代表方劑，在腫瘤治療的臨床實(shí)踐中療效顯著?，F(xiàn)將近年來(lái)瀉心湯類經(jīng)方治療腫瘤的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 寒熱錯(cuò)雜與腫瘤的關(guān)系

腫瘤最早可以追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的“積之所生，得寒乃生，厥乃成積”，說(shuō)明腫瘤性疾病跟寒邪有密切的聯(lián)系?！胺e之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！弊陨碚龤馓摀p，寒邪趁虛而入，郁閉氣機(jī)，氣郁又化火，病程遷延日久，往往會(huì)發(fā)展成寒熱錯(cuò)雜之證。張景岳在“陽(yáng)化氣，陰成形”的基礎(chǔ)上，結(jié)合陰陽(yáng)理論進(jìn)一步提出“陽(yáng)動(dòng)而散，故化氣；陰?kù)o而凝，故成形”的觀點(diǎn)，即機(jī)體陰陽(yáng)失調(diào)，陽(yáng)虛不能化氣，津液停聚、血行不暢而形成痰瘀等病理產(chǎn)物，日久致瘤。王清任提出“血受寒則凝結(jié)成塊，血受熱則煎熬成塊”，認(rèn)為寒熱是腫塊形成過(guò)程中的重要影響因素。寒邪傷陽(yáng)，陽(yáng)不化氣，不能運(yùn)化水液，產(chǎn)生痰飲等病理產(chǎn)物，血得寒則凝、得溫則行，陽(yáng)虛則血液運(yùn)行不暢，致血瘀；熱邪傷及血脈，迫血妄行，血溢脈外則為瘀血，積聚日久，形成瘤塊。

現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為惡性腫瘤的形成與寒熱錯(cuò)雜關(guān)系密切。王三虎[2]結(jié)合臨床提出了“寒熱膠結(jié)致癌論”，認(rèn)為腫瘤患者在飲食偏嗜、情志失調(diào)等多種因素的作用下，遷延難愈，多發(fā)展為寒熱錯(cuò)雜之證，而痰、瘀等有形之邪可與寒熱相互作用，久積化毒，以致腫瘤形成，治療上應(yīng)以寒熱并用為主。黃金昶等[3]認(rèn)為腫瘤具有寒熱屬性，而部位及病理類型的不同可導(dǎo)致腫瘤患者寒熱偏盛的不同；化療、靶向藥物也具有寒熱屬性，可根據(jù)藥物治療的部位、產(chǎn)生的不良反應(yīng)等進(jìn)行寒熱的分類?！昂邿嶂?，熱者寒之”，故對(duì)于不同寒熱屬性的腫瘤，可使用相反屬性的化療和靶向藥物治療以獲得更好的治療效果。故惡性腫瘤的本質(zhì)為陰陽(yáng)失衡、寒熱錯(cuò)雜，治病必求于本，因此寒熱并用、辛開(kāi)苦降之法應(yīng)貫穿腫瘤辨治的始終，并根據(jù)患者的臨床癥狀對(duì)癥施治。

此外，放化療是惡性腫瘤的主要治療方式，在損傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞產(chǎn)生一定的影響，其在中醫(yī)學(xué)中屬于“火熱邪毒”的范疇[4]，熱毒內(nèi)盛于體內(nèi)，或熱灼津液，或耗傷氣血，損傷脾胃，以致脾陽(yáng)虛弱或胃陰虧虛，脾胃虛弱，土虛木乘，肝氣橫逆犯胃或肝脾不調(diào)，最終導(dǎo)致臟腑功能紊亂，陰陽(yáng)平衡失調(diào)而出現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜之證，如口干口苦、噯氣、心煩伴畏寒、雙下肢冰涼、脘腹冷痛。因此，寒熱錯(cuò)雜是惡性腫瘤發(fā)生的重要病機(jī)，故在臨床治療過(guò)程中，應(yīng)以寒熱并用為主，同時(shí)配以扶助正氣之法辨證施治。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)寒熱并用法的認(rèn)識(shí)

寒熱并用法是指在同一方劑中寒涼藥物與溫?zé)崴幬锿瑫r(shí)使用，借助藥物各自的性味、歸經(jīng)及功用，通過(guò)合理的配伍治療寒熱錯(cuò)雜的疾病?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中最早有寒熱并用法的相關(guān)闡釋，是“寒者熱之，熱者寒之”等思想的升華和總結(jié)[5]。而張仲景結(jié)合《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“寒熱并用”的相關(guān)理論，并聯(lián)系臨床實(shí)踐，創(chuàng)制了瀉心湯類方為代表的諸多寒熱并用方。

腫瘤發(fā)生發(fā)展之病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，而寒與熱的變化發(fā)展也多錯(cuò)綜復(fù)雜，主要表現(xiàn)在部位、真假及偏盛的不同，如上熱下寒或上寒下熱，寒輕熱重或熱輕寒重，或寒熱勢(shì)均。故臨床治療腫瘤應(yīng)依據(jù)寒熱的部位、真假及偏盛的不同，調(diào)整寒涼與溫?zé)釋傩运幬锏膭┝?、用法，合理配伍，?duì)癥治療。

半夏瀉心湯、生姜瀉心湯、甘草瀉心湯、黃連湯及旋覆代赭湯作為瀉心湯類經(jīng)方代表，選用辛溫之半夏、生姜、干姜、旋覆花溫胃散結(jié)，苦寒之黃芩、黃連、代赭石泄熱降逆，寒熱并用，辛開(kāi)苦降，補(bǔ)虛瀉實(shí)（見(jiàn)圖1），被廣泛應(yīng)用于各類胃腸道疾病及其他雜癥。現(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合惡性腫瘤的寒熱錯(cuò)雜病機(jī)特點(diǎn)，選用瀉心湯類經(jīng)方應(yīng)用于臨床取得了顯著的療效，且大量的臨床研究[6-10]也表明，瀉心湯類經(jīng)方治療腫瘤，不僅可以明顯改善腫瘤患者的臨床癥狀及術(shù)后正氣不足的狀態(tài)，還能有效減輕各種不良反應(yīng)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，改善生存質(zhì)量。本文就瀉心湯類代表經(jīng)方的組分及臨床應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)。

圖1 瀉心湯類經(jīng)方“辛開(kāi)苦降”圖

3 瀉心湯類經(jīng)方治療惡性腫瘤的臨床研究進(jìn)展

3.1 半夏瀉心湯 《傷寒論》記載：“但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯?！薄督饏T要略》又有“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之”的論述?！靶南隆敝钙⑽??！夺t(yī)方概要》曰：“瀉心，實(shí)瀉胃中寒熱不和之邪耳?！北痉阶C的病機(jī)為少陽(yáng)誤下，傷及脾胃，而脾為陰土，胃為陽(yáng)土，脾宜升則健，胃宜降則和，脾寒胃熱，升清降濁功能失常，寒熱互結(jié)于中焦，屬虛實(shí)寒熱夾雜之證，臨床表現(xiàn)以“嘔”“痞”“瀉”為主癥。治療上則以和中降逆消痞為原則，故方中以半夏為君藥，止嘔降逆散痞。臨床上廣泛用于胃潰瘍、慢性胃炎等胃腸道疾病的治療[11]。而腫瘤患者自身機(jī)體臟腑功能虛損，長(zhǎng)期的放化療在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，也致使人體正氣受損，中焦脾胃功能受傷，氣機(jī)斡旋失司而產(chǎn)生胃脘脹痛、納呆、反酸、腹瀉等不良反應(yīng)?；颊咄捎陔y以忍受副反應(yīng)而中斷治療，而使用半夏瀉心湯調(diào)和脾胃，緩解不良反應(yīng)，可以提高患者的依從性。研究表明，半夏瀉心湯不僅能有效緩解化療引起的惡心嘔吐等消化道反應(yīng)[12-14]、骨髓抑制反應(yīng)[15]、外周神經(jīng)毒性[16]，減少不良反應(yīng)，提高患者的化療完成率[17]，改善患者的生存質(zhì)量，還可降低腫瘤患者的血清癌胚抗原（CEA）水平[18]，縮小腫瘤[19]，延長(zhǎng)生存期。

遲發(fā)性腹瀉也是化療患者常見(jiàn)的不良反應(yīng)，半夏瀉心湯顆粒劑和水煎劑可有效緩解化療藥物所致的遲發(fā)性腹瀉[20-21]。阿片類藥物相關(guān)性便秘是多數(shù)癌痛患者應(yīng)用阿片類藥物后出現(xiàn)的癥狀，其通常在治療的整個(gè)過(guò)程中持續(xù)存在。張文思[22]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可有效改善口服阿片類藥物的癌痛患者便秘及腹痛、腹脹等伴隨癥狀。膽汁反流性胃炎是胃癌患者術(shù)后常見(jiàn)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹脹痛、口苦、反酸、燒心。研究[23-24]表明半夏瀉心湯可有效緩解膽汁反流性胃炎的臨床癥狀。慢性萎縮性胃炎長(zhǎng)期失治可發(fā)展為腫瘤，故多被認(rèn)為是胃癌的癌前病變，研究[25-26]表明應(yīng)用半夏瀉心湯治療后慢性萎縮性胃炎癌前病變患者腹脹痛、痞滿、反酸等癥狀明顯改善，且致癌基因Cyclin D1的表達(dá)明顯降低，抑癌基因PTEN的水平明顯升高。

3.2 生姜瀉心湯 《傷寒論》記載：“傷寒，汗出解之后，胃中不和，心下痞硬，干噫食臭，脅下有水氣，腹中雷鳴下利者，生姜瀉心湯主之?！北痉阶C的病機(jī)為素體脾虛，內(nèi)有水氣，傷寒發(fā)汗后余邪乘虛入里化熱，水熱互結(jié)，加之脾胃虛弱，運(yùn)化功能減弱，食滯腸胃而成痞。相較于半夏瀉心湯，本方證側(cè)重于水熱互結(jié)之痞兼夾食滯，臨床表現(xiàn)以“痞”“干噫食臭”“腹中雷鳴”“下利”為主癥。治療上以和胃散水消痞為原則，本方為半夏瀉心湯加生姜四兩而減干姜二兩變化而來(lái)。方中重用生姜為君藥，借其辛溫之性以和胃止嘔，消散水氣。臨床上多用于治療各類腹瀉[27]、腸易激綜合征[28]、潰瘍性結(jié)腸炎[29]等以泄瀉為主要臨床表現(xiàn)的疾病。研究表明，應(yīng)用生姜瀉心湯可有效預(yù)防化療后嘔吐反應(yīng)[30]，顯著緩解腹瀉、便秘等胃腸道反應(yīng)[31]。伊立替康作為胃癌、肺癌的常用化療藥物，常可引起遲發(fā)性腹瀉。郝志曄[32]應(yīng)用生姜瀉心湯治療伊立替康所致的遲發(fā)性腹瀉，發(fā)現(xiàn)其療效與UGT1基因的多態(tài)性具有相關(guān)性；而鄧海燕[33]發(fā)現(xiàn)生姜瀉心湯不僅可明顯降低伊立替康引起的遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率，還可上調(diào)T細(xì)胞亞群水平，提高機(jī)體的免疫功能。

3.3 甘草瀉心湯 《傷寒論》記載：“傷寒中風(fēng)，醫(yī)反下之，其人下利日數(shù)十行，谷不化，腹中雷鳴，心下痞硬而滿，干嘔，心煩不得安。醫(yī)見(jiàn)心下痞，謂病不盡，復(fù)下之，其痞益甚。此非結(jié)熱，但以胃中虛，客氣上逆，故使硬也，甘草瀉心湯主之?！北痉阶C的病機(jī)為多次誤治后，脾胃虛甚，不能運(yùn)化水谷，外邪乘虛入里，水熱互結(jié)而成虛痞。臨床表現(xiàn)以“痞”“完谷不化”“心煩不得安”“腹中雷鳴”“下利”為主癥，治療上以和胃補(bǔ)中消痞為原則。本方為半夏瀉心湯加重炙甘草用量而成，重用炙甘草以補(bǔ)益脾胃，溫中補(bǔ)虛。另外，《金匱要略》中又有甘草瀉心湯論治狐惑病的記載。該病為傷寒之后，感受濕熱邪毒、蟲(chóng)毒，加上情志失調(diào)[34]，為寒熱錯(cuò)雜、水飲瘀血互結(jié)于上下焦之證。方中配伍苦寒藥以清熱解毒，辛溫藥以助脾升清。臨床上用于治療口腔潰瘍、消化性潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎及白塞綜合征等疾病[35]。而腫瘤患者在臨床治療的過(guò)程中，可出現(xiàn)與“心下痞”“狐惑病”癥狀相似的不良反應(yīng)，常見(jiàn)的有放射性惡心嘔吐、脘腹脹滿等消化道反應(yīng)及口腔潰瘍等。研究表明，甘草瀉心湯不僅能有效改善患者化療相關(guān)性的腹瀉癥狀[36]和化療后的消化道反應(yīng)[37]，還能緩解患者介入術(shù)后嘔吐的癥狀，減輕體質(zhì)量下降的程度，降低血清甲胎蛋白（AFP）的水平[38]。

腫瘤患者接受放化療后常常出現(xiàn)口腔局部潰瘍，主要表現(xiàn)為口腔黏膜的損壞，如口舌紅腫熱痛等。研究[39-42]表明，霧化吸入、含漱和口服甘草瀉心湯治療放療后出現(xiàn)口腔潰瘍者均可獲得顯著的療效，不僅有效改善了口腔黏膜的損傷，緩解了患者的疼痛，血清IL-2的水平也有所降低。另外，劉天賜[43]應(yīng)用甘草瀉心湯治療癌因性疲乏患者后，發(fā)現(xiàn)患者的疲乏狀態(tài)及氣短、便秘等癥狀均改善，且治療時(shí)間越長(zhǎng)療效越顯著。

3.4 旋覆代赭湯 《傷寒論》記載：“心下痞硬，噫氣不除者，旋覆代赭湯主之。”旋覆代赭湯歸屬于瀉心湯類方的范疇[44]，為生姜瀉心湯加旋覆花、代赭石，減干姜、黃芩、黃連而成。本方證的病機(jī)為脾胃虛弱，土虛木乘，痰飲內(nèi)生，加之胃氣虛而不降，最終形成胃虛痰阻氣逆之證。臨床表現(xiàn)以“痞”“噫氣”為主癥，且其“噫氣”既無(wú)“食臭”又無(wú)“下利”。方中半夏性味辛溫以降逆止嘔，咸溫之旋覆花配伍苦寒之代赭石以平氣降逆。全方諸藥寒熱并用，共奏降逆止嘔、益氣和胃之功。臨床主要應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾?。ㄈ邕滥?、胃食管反流病等[45]）及腫瘤患者化療所致惡心嘔吐的治療。研究[46-47]顯示，旋覆代赭湯可顯著緩解腫瘤患者化療期的消化道反應(yīng)。旋覆代赭湯聯(lián)合針刺可促進(jìn)腫瘤術(shù)后胃癱患者的恢復(fù)，改善患者的胃腸功能[48-49]。

外分泌功能不全是胰腺癌術(shù)后患者常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，以腹痛腹脹、食欲不振為主要表現(xiàn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌術(shù)后患者予旋覆代赭湯治療后，患者的食欲改善，消化不良、腹脹等胃腸道反應(yīng)明顯緩解[50]。腫瘤患者術(shù)后常引發(fā)反流性食管炎，主要表現(xiàn)為反酸、燒心，進(jìn)食后加重，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成了較大的影響。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其病機(jī)關(guān)鍵在于脾氣虛損，胃氣上逆。研究[51-52]表明，旋覆代赭湯可有效改善腫瘤患者術(shù)后反流性食管炎的相關(guān)癥狀，促進(jìn)炎癥的愈合。

3.5 黃連湯“傷寒，胸中有熱，胃中有邪氣，腹中痛，欲嘔吐者，黃連湯主之?！秉S連湯為治療上熱下寒的主方，屬于瀉心湯類方[44]，為半夏瀉心湯去黃芩加桂枝而成。本方證的病機(jī)為素體寒熱偏盛，感受外邪后，邪氣入里后隨體質(zhì)轉(zhuǎn)變，從化為上熱下寒之證[53]。臨床表現(xiàn)以腹痛、嘔吐為主。方中以苦寒之黃連為君清泄胸中之熱，輔以干姜、桂枝性溫以祛寒。全方寒熱并用以清上溫下，和胃降逆。黃連湯臨床上多用于胃癌的治療，但其相關(guān)臨床研究較少。李瑩瑩[54]應(yīng)用黃連湯加減治療胃癌獲得了較好的療效，患者胃脘灼熱、口苦口臭等不良反應(yīng)明顯好轉(zhuǎn)，CA199、CA724、CA125、CEA的水平也顯著下降。楊薇[55]采用黃連湯加味治療胃癌患者后，疾病的控制率和治療的有效率明顯提高，不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性也顯著緩解。

4 類方解析

瀉心湯類方作為寒熱并用的代表方，臨床廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)等疾病的治療，但不同方藥的臨床應(yīng)用又有側(cè)重。（見(jiàn)表1）半夏瀉心湯治療太陰少陽(yáng)合病，寒熱錯(cuò)雜于心下，以心下痞、嘔吐、泄瀉為主癥者。方中重用半夏辛開(kāi)散結(jié)，溫胃降逆止嘔，輔以黃芩、黃連清泄胃熱。臨床可用于治療惡性腫瘤患者化療過(guò)程中出現(xiàn)的惡心嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，癌痛治療伴隨的便秘癥狀及預(yù)防慢性萎縮性胃炎癌變。生姜瀉心湯主治水熱互結(jié)之痞兼夾食滯，以心下痞、干噫食臭、腹中雷鳴、下利為主癥者，本方較半夏瀉心湯證脾胃更虛，由半夏瀉心湯減干姜三兩加生姜四兩而成。方中重用生姜，配合干姜溫補(bǔ)脾胃，宣散水氣以消痞，臨床可用于惡性腫瘤患者化療引起的惡心嘔吐、泄瀉等不良反應(yīng)。甘草瀉心湯主治水熱互結(jié)而成之虛痞，以心下痞、完谷不化、腹中雷鳴、下利為主癥者。相較于前兩方，本方脾胃虛弱更甚，在半夏瀉心湯的基礎(chǔ)上加大了炙甘草的用量，旨在加強(qiáng)溫中補(bǔ)虛之功，臨床可用于惡性腫瘤患者放化療后出現(xiàn)的惡心嘔吐、口腔潰瘍等癥狀，也可用于改善惡性腫瘤的癌因性疲乏癥狀。旋覆代赭湯主治胃虛痰阻氣逆之證，以痞、噫氣為主癥者。本方為生姜瀉心湯加旋覆花、代赭石，減干姜、黃芩、黃連而成，臨床用于治療惡性腫瘤患者放化療過(guò)程中出現(xiàn)的惡心嘔吐、呃逆及反流性食管炎具有較好的療效。黃連湯主治上熱下寒，以腹痛、嘔吐為主癥者。相較于半夏瀉心湯的熱多寒少之“心下痞”，本方上熱偏輕，而下寒偏盛，為半夏瀉心湯去黃芩加桂枝而成，目前臨床上主要用于治療胃癌化療引起的胃腸道不良反應(yīng)。

表1 瀉心湯類經(jīng)方病機(jī)及組分應(yīng)用解析表

5 小 結(jié)

惡性腫瘤發(fā)病以寒熱錯(cuò)雜、陰陽(yáng)失衡為主，故治療上應(yīng)以寒熱并用為主，在辨證論治的基礎(chǔ)上，結(jié)合腫瘤的病機(jī)以及病情的變化，合理配伍不同寒熱屬性的藥物，寒熱并治，平調(diào)陰陽(yáng)，使邪去正安?！秱摗分械臑a心湯類方已經(jīng)被臨床證實(shí)有不同程度的抗癌作用，并且這些方藥在治療癌前病變、預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生及延緩惡性腫瘤的進(jìn)展、改善術(shù)后的并發(fā)癥、緩解不良反應(yīng)、提高放化療耐受性等方面作用顯著。

中醫(yī)藥從多方面、多角度、多靶點(diǎn)對(duì)腫瘤發(fā)揮作用，已有大量的臨床研究為中醫(yī)藥的臨床療效提供了證據(jù)支持，但這些研究仍處于初步階段，如缺乏大樣本、多中心的臨床研究，瀉心湯類方劑發(fā)揮作用的有效成分尚不明確、治療腫瘤的作用靶點(diǎn)和具體機(jī)制尚不清楚，故還需要進(jìn)行更大規(guī)模、更深層次的研究。而今后在開(kāi)展大樣本的臨床研究和明確機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究的同時(shí)，還應(yīng)將經(jīng)方與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，以進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，使腫瘤的中醫(yī)藥防治取得更大的進(jìn)展。