楊 濤，王 靜，陳艷妮，張冰潔，劉秀云

（張家口市第一醫(yī)院，河北 張家口 075000）

2016年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，我國(guó)是腦卒中（cerebralvascular accident，CVA）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最大的國(guó)家[1]。CVA致殘率極高，70%～80%CVA患者留有肢體偏癱的后遺癥，使患者家庭與社會(huì)遭受沉重疾病負(fù)擔(dān)[2-5]。CVA患者偏癱后常繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥（OP）。其主要原因?yàn)镃VA患者偏癱后肢體活動(dòng)不利，活動(dòng)量減少，且營(yíng)養(yǎng)攝入不均衡及日曬時(shí)間減少等，導(dǎo)致其病后常并發(fā)維生素D缺乏，機(jī)體鈣代謝紊亂等疾病，進(jìn)而易導(dǎo)致OP，致使患者肢體疼痛甚至骨折。同時(shí)致殘率、致死率顯著升高，且患者康復(fù)效果與生活質(zhì)量受到嚴(yán)重的影響[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，OP與“骨痹”“骨痿”等相似，而腎主骨，腎虛則骨不壯[7]?！毒霸廊珪し秋L(fēng)》云：“骨有痿弱之病，總由精血敗傷而然?！盵8]即其主要病因?yàn)槟I虛，腎虛導(dǎo)致氣化功能失調(diào)，氣血生化不足可致使血行受阻，瘀血阻絡(luò)而發(fā)“骨痿”[9]，治療應(yīng)以活血化瘀、虛瘀兼治為主[10]。四物湯為補(bǔ)血活血基礎(chǔ)方劑，活血補(bǔ)血，動(dòng)靜相宜，補(bǔ)調(diào)結(jié)合。本研究采用四物湯加減治療CVA后偏癱繼發(fā)OP，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)影像學(xué)（CT或MRI）檢查確診為CVA[11]，且符合OP診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，周身疼痛、任意部位骨密度（BMD）＜-2.5 g/cm3。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)骨傷科學(xué)》[13]血瘀氣滯證辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定。主癥：骨節(jié)刺痛，痛有定處；次癥：痛處拒按、多有骨折史、筋肉攣縮。舌質(zhì)紫暗、有瘀斑或瘀點(diǎn)，脈澀或弦。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡＞45歲；（3）病情穩(wěn)定；（4）女性患者近1年有月經(jīng)；（5）同意參與本研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并惡性腫瘤者；（2）肝腎功能異常者；（3）精神障礙者；（4）3個(gè)月內(nèi)接受過抗OP治療者；（5）長(zhǎng)期臥床患者；（6）自身骨代謝疾病患者。

1.4 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) （1）依從性差者；（2）中途要求退出研究者。

1.5 研究對(duì)象 選取2019年1月至2021年1月于我院進(jìn)行治療的100例CVA后偏癱繼發(fā)OP患者作為本次研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=57）和治療組（n=43）。本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批號(hào)：KY2021076）。

1.6 治療方法

1.6.1 常規(guī)治療 常規(guī)干預(yù)內(nèi)容包括用藥指導(dǎo)（服藥方法、劑量及時(shí)間）、飲食指導(dǎo)（多食新鮮蔬果、高蛋白低脂飲食）及生活護(hù)理指導(dǎo)（預(yù)防下肢靜脈血栓、壓瘡及睡覺時(shí)使用軟床墊）等。

1.6.2 對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，20 mg/片）口服，20 mg/次，1次/d；復(fù)方碳酸鈣顆粒[武漢西莫制藥有限公司，每粒3.4 g（含碳酸鈣0.75 g與維生素D3 62.5IU）]口服，3.4 g/次，1次/d；阿法骨化醇軟膠囊（上海信誼延安藥業(yè)有限公司，每粒含阿法骨化醇0.5 μg）口服，1粒/次，1次/d；阿侖膦酸鈉（成都天臺(tái)山制藥有限公司，10 mg/片）口服，10 mg/次，1次/d。

1.6.3 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予四物湯加減治療。方藥組成：熟地黃12 g，當(dāng)歸10 g，炒白芍12 g，川芎8 g，桃仁9 g，紅花6 g。臨證加減：若兼氣虛，加黨參18 g，黃芪18 g；若血虛有寒，減白芍為4 g，加肉桂4 g，炮姜4 g；若血虛有熱，加黃芩6 g，牡丹皮6 g。1劑/d，水煎取汁200 mL，于早晚飯后溫服。

兩組均以4周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。2周復(fù)診1次。本研究指定責(zé)任護(hù)士2名，每天于病患群提醒患者按時(shí)服藥，且患者需告知護(hù)士服藥時(shí)間，如患者未告知服藥時(shí)間，責(zé)任護(hù)士需電話聯(lián)系患者或其家屬，提醒患者及時(shí)服藥，如患者仍不遵醫(yī)囑服藥，則予以剔除。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分 使用Likert4級(jí)評(píng)分法評(píng)估骨節(jié)刺痛，痛有定處，痛處拒按，筋肉攣縮評(píng)分，0分表示無癥狀，1分表示癥狀輕度，2分表示癥狀中度，3分表示癥狀重度[14]。骨節(jié)刺痛：無癥狀，計(jì)0分；偶有發(fā)作，計(jì)1分；刺痛難忍，計(jì)3分。痛有定處：無癥狀，計(jì)0分；偶感固定部位疼痛，計(jì)1分；固定部位疼痛難忍，計(jì)3分。痛處拒按：固定痛處部位輕微按壓（由同一醫(yī)生進(jìn)行病灶部位按壓）無疼痛，計(jì)0分；輕微按壓稍感疼痛，可忍受，計(jì)1分；輕微按壓感劇痛，難以忍受，計(jì)3分。筋肉攣縮：無癥狀，計(jì)0分；偶有筋肉攣縮，計(jì)1分；頻繁筋肉攣縮，計(jì)3分。

1.7.2 骨密度（BMD） 應(yīng)用BMD-A7超聲BMD檢測(cè)儀（蘇械注準(zhǔn)20162070291）檢測(cè)治療前、治療2個(gè)療程后患者上肢橈骨遠(yuǎn)端和下肢脛骨BMD。

1.7.3 骨生化及骨代謝 治療前、治療2個(gè)療程后清晨取上臂靜脈血約5 mL，離心10 min，使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)25-羥維生素D[25-（OH）D]，放射免疫法檢測(cè)血清骨鈣素（OC），雙抗體夾心法檢測(cè)Ⅰ型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽（P1NP），酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）。以上所有試劑盒均購(gòu)于邁克生物股份有限公司，且嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行相應(yīng)操作。

1.7.4 安全性觀察 于治療前、治療2個(gè)療程后抽取患者清晨上臂靜脈血約5 mL，離心10 min，利用KB-400全自動(dòng)生化分析儀（粵械注準(zhǔn)20162221105）檢測(cè)肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）]、腎功能[血肌酐（SCr）、尿素]。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療2個(gè)療程后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[14]評(píng)價(jià)療效。顯效：臨床癥狀消失，BMD升高，中醫(yī)證候積分降低≥70%；有效：臨床癥狀緩解，BMD未見下降，中醫(yī)證候積分降低30%~＜70%；無效：臨床癥狀、BMD無變化或加重，或下降，中醫(yī)證候積分降低＜30%。中醫(yī)證候積分變化=（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

2.2 兩組患者療效比較 治療組總有效率為86.05%（37/43），對(duì)照組總有效率為68.42%（39/57）。治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者療效比較 [例（%）]

2.3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后中醫(yī)證候積分均低于治療前（P＜0.05），且治療組患者治療后中醫(yī)證候積低于對(duì)照組（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

骨節(jié)刺痛 痛有定處 痛處拒按 筋肉攣縮治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組 43 2.35±0.47 1.12±0.25 15.151 0.000 2.32±0.43 1.01±0.37 15.143 0.000 2.13±0.11 0.97±0.12 46.727 0.000 2.14±0.05 1.65±0.06 41.140 0.000對(duì)照組 57 2.42±0.34 1.57±0.41 12.048 0.000 2.29±0.52 1.23±0.26 13.765 0.000 2.15±0.09 1.13±0.15 44.023 0.000 2.12±0.07 1.72±0.04 37.458 0.000 t 0.864 5.085 0.307 3.492 0.999 5.742 1.591 6.991 P 0.390 0.000 0.759 0.001 0.320 0.000 0.115 0.000組別 n

2.4 兩組患者BMD比較 兩組患者治療前上肢、下肢BMD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后上肢、下肢BMD均高于治療前（P＜0.05），且治療組患者治療后上肢、下肢BMD高于對(duì)照組（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后BMD 比較 （±s，g/cm3）

表4 兩組患者治療前后BMD 比較 （±s，g/cm3）

上肢BMD 下肢BMD治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組 43 -（2.64±0.11） 0.62±0.12 131.319 0.000 -（2.98±0.39） 0.75±0.14 66.815 0.000對(duì)照組 57 -（2.61±0.10） 0.46±0.14 134.719 0.000 -（2.91±0.56） 0.63±0.12 46.405 0.000 t 1.423 5.634 0.701 4.607 P 0.158 0.000 0.485 0.000組別 n

2.5 兩組患者骨生化及骨代謝指標(biāo)比較 兩組患者治療前25-（OH）D、OC、P1NP與β-CTX水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后25-（OH）D、OC、P1NP與β-CTX水平均高于治療前（P＜0.05），且治療組患者治療后25-（OH）D、OC、P1NP與β-CTX水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者骨生化及骨代謝指標(biāo)比較 （±s，分）

表5 兩組患者骨生化及骨代謝指標(biāo)比較 （±s，分）

25-（OH）D/（μg/mL） OC/（ng/L） P1NP/（mg/L） β-CTX/（μg/L）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組 43 10.51±3.39 18.53±3.41 10.937 0.000 15.31±4.58 19.03±5.34 3.467 0.000 12.16±3.17 16.97±3.12 7.091 0.000 0.23±0.06 0.39±0.08 10.492 0.000對(duì)照組 57 10.43±3.62 16.25±2.19 10.386 0.000 15.29±4.54 17.09±4.23 2.190 0.031 12.18±3.28 15.13±3.14 4.905 0.000 0.25±0.09 0.30±0.06 3.490 0.001 t 0.112 3.883 0.022 2.027 0.031 2.909 1.260 6.431 P 0.911 0.002 0.983 0.045 0.903 0.005 0.211 0.000組別 n

2.6 安全性評(píng)價(jià) 兩組患者治療前ALT、GOT、SCr與尿素水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后ALT、GOT、SCr與尿素水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者ALT、GOT、SCr、尿素水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表6）

表6 兩組患者安全性比較 （±s）

表6 兩組患者安全性比較 （±s）

ALT/（U/L） GOT/（U/L） SCr/（μmol/L） 尿素/（mmol/L）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組 43 38.26±5.71 39.24±5.25 0.828 0.410 42.25±2.28 43.21±2.79 1.747 0.084 61.47±3.48 61.97±2.56 0.759 0.450 4.42±1.37 4.57±1.48 0.441 0.660對(duì)照組 57 38.29±5.48 39.26±5.19 0.030 0.976 42.32±2.16 43.16±2.64 1.859 0.066 61.50±3.39 62.03±3.25 0.852 0.396 4.52±1.29 4.69±1.76 0.588 0.558 t 0.027 0.019 0.157 0.092 0.043 0.100 0.374 0.361 P 0.979 0.985 0.876 0.927 0.966 0.921 0.710 0.719組別 n

3 討 論

OP與中醫(yī)學(xué)中“骨痿”癥狀相似，故其屬“骨痿”范疇[15]?！夺t(yī)林改錯(cuò)》記載“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”，指出氣血不足，而致血瘀，可導(dǎo)致血不榮筋。骨無所養(yǎng)是誘發(fā)OP的重要因素[16]。而CVA主要致病因素為瘀血阻絡(luò)，血流不通[17]。且患者患病后肢體癱瘓，行動(dòng)不便，長(zhǎng)時(shí)間處于臥床狀態(tài)，全身活動(dòng)量減少，肌肉張力下降，骨骼無機(jī)械應(yīng)力刺激，破骨細(xì)胞活性得以升高，骨質(zhì)脫鈣加快，骨密度降低，進(jìn)而易導(dǎo)致OP[18]。骨痿發(fā)病與腎氣不足有關(guān)[19]，即CVA偏癱后繼發(fā)OP的病因可能與腎虛血瘀有關(guān)，治療時(shí)應(yīng)圍繞活血化瘀、虛瘀兼治為主[20]。四物湯為補(bǔ)血養(yǎng)血經(jīng)典方劑，后世醫(yī)家稱其為“調(diào)理一切血證是其所長(zhǎng)”。組方中熟地黃、白芍為柔陰補(bǔ)血之品，當(dāng)歸、川芎為血中氣藥。兩藥相配，溫而不燥，滋而不膩。

本研究顯示，治療組患者療效優(yōu)于對(duì)照組，且治療組患者治療后中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，說明應(yīng)用四物湯加減治療CVA后偏癱繼發(fā)OP患者有較好療效，可改善患者臨床癥狀。四物湯中熟地黃善補(bǔ)血滋陰，益精填髓；當(dāng)歸活血補(bǔ)血，行血止痛；白芍可養(yǎng)血柔肝，斂陰止痛；川芎偏行氣活血；桃仁、紅花活血祛瘀。方中熟地黃、白芍為血中之血藥，當(dāng)歸、川芎為血中之氣藥。四者相配動(dòng)靜結(jié)合，補(bǔ)血而不滯血，活血而不傷血[21]。在此基礎(chǔ)上加桃仁、紅花，可增強(qiáng)活血、通經(jīng)、散瘀之效。且方隨法變，根據(jù)患者病情辨證論治，若兼氣虛加黨參、黃芪以補(bǔ)氣養(yǎng)血，活血通絡(luò)；若兼血虛有寒則加肉桂、炮姜以溫經(jīng)散寒，活血通經(jīng)；若血虛有熱加黃芩、牡丹皮以清熱涼血，可起到良好的活血化瘀、虛瘀兼治之功效，從而使臨床療效得以提高，癥狀得以改善。王志剛等[22]研究顯示，桃紅四物湯可提高老年OP患者單側(cè)經(jīng)皮穿刺椎體成形術(shù)后治療效果，促進(jìn)骨折愈合，改善運(yùn)動(dòng)功能與BMD，調(diào)節(jié)骨生化代謝水平。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療組患者治療后BMD水平、骨生化及骨代謝指標(biāo)均高于對(duì)照組，說明四物湯加減可以有效改善CVA后偏癱繼發(fā)OP患者BMD、骨生化及骨代謝。熟地黃中谷甾醇可與載脂蛋白B（APOB）通過氫鍵作用緊密結(jié)合，阻礙APOB參與低密度脂蛋白（LDL）的轉(zhuǎn)運(yùn)，使成骨細(xì)胞對(duì)LDL的吸收減少，骨形成活性增強(qiáng)，從而抑制破骨細(xì)胞分化，避免骨量流失[23]。當(dāng)歸中β-谷甾醇、豆甾醇可清除體內(nèi)氧自由基，抑制炎癥反應(yīng)；且β-谷甾醇具有雌激素樣作用，能刺激成骨細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)骨代謝通路，逆轉(zhuǎn)骨代謝[24-25]。白芍中白芍總苷可刺激軟骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨組織修復(fù)[26]。川芎中川芎嗪可減少血小板活化因子生成，阻斷其與對(duì)應(yīng)受體結(jié)合，降低核轉(zhuǎn)錄因子κB表達(dá)，改善OP骨量[27]，故四物湯加減可以改善骨生化代謝水平。李盼祥等[28]研究表明，桃紅四物湯可以促進(jìn)OP患者骨折術(shù)后骨代謝水平。四物湯為藥食同源經(jīng)典方劑，對(duì)肝臟與腎臟影響較小，故應(yīng)用時(shí)相對(duì)安全。這與王亞忠等[29]研究相符。

綜上所述，四物湯加減治療CVA后偏癱繼發(fā)OP有較好療效，可以減輕其臨床癥狀，提高其BMD，改善其骨生化、骨代謝水平，且較為安全。