王 田，郝微微，章誠杰，高晴倩，張 堃，歐陽洋

（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）自2019年底全球暴發(fā)至今給人類帶來巨大的挑戰(zhàn)，截至2022年8月7日，全球已報告5.81億例確診病例和640萬例死亡病例[1]。SARS-CoV-2變異毒株目前為止已出現(xiàn)11種，其中變異株奧密克戎（Omicron）的傳染性可能是原始病毒的10倍以上[2]。其臨床表現(xiàn)主要以“輕度感染”癥狀為主[3]，國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第九版）[4]中治療包含了Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝）、單克隆抗體等治療及中醫(yī)辨證治療等。2022年3月，上海奧密克戎新冠疫情暴發(fā)，此輪疫情中醫(yī)藥辨證施治廣泛覆蓋各大定點醫(yī)院，取得較好成效[5]。為探究中醫(yī)辨證應用效果及優(yōu)勢，本研究收集了上海城市足跡館亞定點醫(yī)院及上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院西院定點醫(yī)院普通型老年感染患者102例并開展相關研究。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷標準參照國家發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[4]中相關標準。中醫(yī)診斷標準參照《溫病條辨》[6]中關于“風瘟、溫熱、瘟疫”病證的描述，癥見：發(fā)熱無汗或有汗不暢，微惡風寒，頭痛口渴，咳嗽咽痛，舌尖質(zhì)紅，苔薄白或薄黃，脈浮數(shù)等。

1.2 納入標準 年齡60～85歲；符合中醫(yī)及西醫(yī)診斷標準；病程在5 d內(nèi)；血白細胞計數(shù)＞3.5×109/L且≤10.0×109/L，中性粒細胞絕對值≤7.0×109/L者；知情同意，自愿受試。

1.3 排除標準 其他系統(tǒng)感染致發(fā)熱者；妊娠期、哺乳期婦女；具有原發(fā)性心肺系統(tǒng)病變、肝腎功能不全、血液學病變或其他嚴重疾病者；需血液透析或放化療的患者；過敏性疾病或?qū)υ囼炈幬镞^敏者；本次治療前已接受抗病毒藥物治療者；不能或不愿配合臨床試驗者；有酒精或藥物濫用者。

1.4 研究對象 本研究采取隨機對照試驗設計，方案已通過上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院倫理委員會審批（2022-1114-51-01），并在中國臨床試驗注冊中心完成注冊（ChiCTR2200059726）。本研究選取2022年4月22日至6月18日上海城市足跡館亞定點醫(yī)院及上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院西院定點醫(yī)院治療的奧密克戎普通型老年感染患者，共篩選224例，對符合標準的102例隨機分配到銀翹散組、銀翹散+埋針組、Paxlovid組，各34例。

1.5 治療方法 銀翹散組予以銀翹散湯劑，1劑/d，早晚分服200 mL。銀翹散湯劑組成：連翹15 g，金銀花15 g，桔梗9 g，薄荷（后下）6 g，竹葉15 g，生甘草9 g，荊芥9 g。委托上海萬仕誠藥業(yè)有限公司制備成藥液。銀翹散+埋針組予銀翹散湯劑（1劑/d，早晚分服200 mL），聯(lián)合穴位埋針（大椎、合谷、曲池、外關）。埋針穴位定位參考《腧穴名稱與定位》（GB/T 12346-2006），選用清鈴牌0.2 mm×0.9 mm撳針，貼于上述穴位，按壓撳針5次，留針24 h。Paxlovid組予Paxlovid，每12 h 1次，口服給藥。Paxlovid組用藥由輝瑞制藥有限公司制造（奈瑪特韋片150mg/利托那韋片100 mg，國藥準字HJ20220006）。3組患者均治療5 d，同時注意休息和保暖，多飲水，體溫連續(xù)2 h超過39.0 ℃以上，給予對乙酰氨基酚0.5 g口服，其他治療參考《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》，予以對癥治療，隨訪至核酸、抗原雙陰性及臨床癥狀改善。

1.6 觀察指標

1.6.1 炎癥指標 分別于治療前和治療后第5天清晨由定點醫(yī)院檢驗人員采集患者肘靜脈空腹血5 mL，并交由檢驗科進行標本離心處理和檢測，檢測方法分別采用儀器法、化學發(fā)光法、儀器值法，對比兩組治療前后白細胞（white blood cells，WBC）、淋巴細胞（lymphocyte，LYM）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白介素-10（interleukin 10，IL-10）、γ干擾素（interferon-γ，INF-γ）。

1.6.2 核酸轉(zhuǎn)陰時間 每天清晨由定點醫(yī)院檢驗人員采集患者咽拭子及鼻拭子，并交由新冠核酸檢測點進行檢測，患者入院時核酸檢測為陽性，經(jīng)治療后連續(xù)2次檢測結(jié)果（連續(xù)2次核酸檢測時間隔≥1 d）轉(zhuǎn)陰中的第一次轉(zhuǎn)陰時間為核酸轉(zhuǎn)陰時間。

1.6.3 中醫(yī)證候積分 中醫(yī)證候積分參考國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2012年發(fā)布的《中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術指導原則》[7]和《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]制定。主癥：發(fā)熱；次癥：惡風、流涕、咽痛、咳嗽、咯痰、煩躁、鼻塞、噴嚏、頭身痛、面色、惡心嘔吐、腹脹、納呆、小便、大便、舌象、脈象。

1.6.4 營養(yǎng)食欲量表（SNAQ）評分[9]分別于治療前和治療后第5天對患者的胃口、飯量、食物口味、每天餐數(shù)進行評價，分為很差、較差、較好、很好4個等級，分別計1、2、3、4、5分，累計總分小于14分存在體質(zhì)量丟失及營養(yǎng)風險。

1.6.5 安全性分析 分別于治療前和治療后第5天對患者各項安全性指標進行檢測，檢測方法分別采用干化學法、凝固法、免疫比濁法，包括肝功能（谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、腎功能（肌酐、尿素氮）、凝血功能（凝血酶原時間、D-二聚體、纖維蛋白原）等，觀察并記錄治療過程中患者的不良反應。

1.7 療效標準 中醫(yī)證候療效分為治愈、顯效、有效、無效4個等級[10]。痊愈：中醫(yī)證候積分減少率≥95%；顯效：70%≤中醫(yī)證候積分減少率＜95%；有效：30%≤中醫(yī)證候積分減少率＜70%；無效：中醫(yī)證候積分減少率＜30%。

1.8 統(tǒng)計學方法 病例數(shù)據(jù)采用雙人獨立錄入方式，研究采用全分析集對基線資料作可比性分析。主要療效指標缺失時，根據(jù)意向性分析用最差值法補充。根據(jù)全分析集中實際獲得的數(shù)據(jù)分析。對只要接受過1次治療并進行了至少一次安全性評估的患者采用安全數(shù)據(jù)集分析。本試驗數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件處理，符合正態(tài)分布且方差齊的連續(xù)變量采用t檢驗或單因素方差分析（ANOVA），統(tǒng)計描述以“均數(shù)±標準差”（±s）表示，不符合正態(tài)分布或方差不齊的采用Mann-Whitney U-test或Kruskal-Walls H-test，統(tǒng)計描述采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M（P25%，P75%）]表示，計數(shù)和等級資料采用χ2檢驗/Fisher精確概率法，統(tǒng)計描述采用百分率（%）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者基線資料比較 3組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 3 組患者基線資料比較

2.2 3組患者治療前后炎癥指標比較 治療前3組患者WBC、LYM、PCT、NLR、INF-γ、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，銀翹散組患者治療后PCT、IFN-γ、IL-10水平均降低（P＜0.05），銀翹散+埋針組患者治療后PCT、IFN-γ均降低（P＜0.05）。（見表2）

表2 3 組患者治療前后炎癥指標比較 （±s）

表2 3 組患者治療前后炎癥指標比較 （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別 n 時間 WBC/（×109/L） LYM/（×109/L） PCT/（ng/mL） NLR/（×109/L） INF-γ（ng/mL） IL-10/（pg/mL）銀翹散組 34 治療前 5.39±2.05 1.55±0.63 0.23±0.07 1.83（0.94，2.35） 5.68（3.20，10.57） 3.32±3.10治療后 5.26±1.50 1.66±0.58 0.18±0.07a 1.67（1.21，2.68） 2.51（1.70，5.64）a 1.77±0.95a銀翹散+埋針組 34 治療前 5.19±1.76 1.59±0.66 0.24±0.09 2.04（1.35，2.57） 5.22（2.14，7.48） 2.31±1.96治療后 5.58±1.38 1.67±0.57 0.20±0.09a 1.67（1.05，3.13） 2.29（1.72，4.73）a 1.84±0.74 Paxlovid組 34 治療前 5.16±2.63 1.40±0.51 0.23±0.09 2.47（1.96，3.75） 4.85（2.34，10.75） 2.39±1.43治療后 5.63±2.72 2.15±0.39 0.19±0.07 1.39（1.18，2.12） 2.53（1.86，3.94） 2.69±4.23

2.3 3組患者核酸轉(zhuǎn)陰時間比較 3組患者核酸轉(zhuǎn)陰時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（見表3）

表3 3 組患者核酸轉(zhuǎn)陰時間比較 （±s，d）

表3 3 組患者核酸轉(zhuǎn)陰時間比較 （±s，d）

組別 n 核酸轉(zhuǎn)陰時間銀翹散組 34 6.26±1.76銀翹散+埋針組 34 5.73±1.66 Paxlovid組 34 5.23±2.10 F 2.640 P 0.081

2.4 3組患者中醫(yī)證候積分及療效比較 治療前3組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；3組患者治療后中醫(yī)證候積分均低于治療前（P＜0.05）；銀翹散組、銀翹散+埋針組患者治療后中醫(yī)證候積分明顯低于Paxlovid組（P＜0.05）。（見表4）銀翹散組有效率為94.12%（32/34），銀翹散+埋針組有效率為97.06%（33/34），Paxlovid組有效率為85.29%（29/34），銀翹散+埋針組中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于Paxlovid組（P＜0.05）。（見表5）

表4 3 組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

表4 3 組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與Paxlovid組比較，bP＜0.05。

組別 n 治療前 治療后 t P銀翹散組 34 17.88±10.19 3.88±3.34a b 7.610 0.000銀翹散+埋針組 34 16.13±8.25 2.81±1.83a b 9.200 0.000 Paxlovid組 34 16.88±8.55 6.02±4.71a 6.490 0.000 F 0.323 7.425 P 0.736 0.000

表5 3 組中醫(yī)證候療效比較 （例）

2.5 3組患者治療前后營養(yǎng)食欲量表評分比較 3組患者治療前營養(yǎng)食欲量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；銀翹散組、銀翹散+埋針組患者治療后營養(yǎng)食欲量表評分較治療前均有明顯改善（P＜0.05）；銀翹散組、銀翹散+埋針組患者治療后營養(yǎng)食欲量表評分均明顯優(yōu)于Paxlovid組。（見表6）

表6 3 組患者治療前后營養(yǎng)食欲量表評分比較 （±s，分）

表6 3 組患者治療前后營養(yǎng)食欲量表評分比較 （±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與Paxlovid組比較，bP＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t P銀翹散組 34 12.52±2.04 14.47±1.16a b -4.481 0.000銀翹散+埋針組34 13.37±2.02 15.06±1.47a b -3.943 0.000 Paxlovid組 34 12.67±2.25 12.52±1.26 0.342 0.738 F 1.580 5.382 P 0.214 0.000

2.6 安全性評價 治療過程銀翹散組有2例腹瀉，經(jīng)暫停用藥后癥狀好轉(zhuǎn)；銀翹散+針灸組有1例腹瀉，經(jīng)暫停用藥后癥狀好轉(zhuǎn)；Paxlovid組有3例味覺障礙、口苦，1例頭痛，經(jīng)暫停用藥后癥狀好轉(zhuǎn)。3組不良事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

奧密克戎與其他變異株相比具有高度傳播性，但其導致的癥狀比以前的變異株更輕。同時奧密克戎能夠逃脫免疫系統(tǒng)的防御，冠狀病毒疫苗對奧密克戎變體的效果較差[11]。Paxlovid作為新冠病毒特有口服抗病毒治療藥物，在癥狀出現(xiàn)5 d內(nèi)服用能明顯降低患者的住院率和死亡率。有研究指出，其對老年患者、免疫抑制患者和患有潛在神經(jīng)或心血管疾病的患者更有效，同時在Paxlovid治療和COVID-19疫苗接種狀態(tài)之間未檢測到顯著的相互作用[12-13]，但部分患者在服用Paxlovid時出現(xiàn)味覺障礙、腹瀉等癥狀以及頭痛、肝轉(zhuǎn)氨酶升高等副反應[14]。自新冠疫情暴發(fā)以來，中醫(yī)藥廣泛并深入地參與到新冠診療過程中[15]，在前期的臨床辨證施治觀察中發(fā)現(xiàn)早期的中醫(yī)干預能夠有效降低輕癥轉(zhuǎn)重癥的發(fā)生率[16]。中醫(yī)學認為此次新冠肺炎屬于中醫(yī)“疫病”“溫病”“瘟疫”等范疇。清代溫病學家葉天士云：“溫邪上受，首先犯肺?！睖夭〕跗?，多因感風邪夾溫熱之邪上犯肺衛(wèi)所致，故治時不宜過于辛溫，應清解透表、清宣肺熱[17]。老年患者年邁體弱，正氣不足，溫病雖為熱疾，但除表之邪不可一味發(fā)汗、辛涼，否則傷及正氣，正不勝邪，易致邪閉于內(nèi)。銀翹散出自《溫病條辨》，以金銀花、連翹辛涼之品作為君藥，雖可散熱，但發(fā)汗之力弱，有發(fā)汗不傷陰，祛邪不傷正之功，組方整體運用輕清宣散之劑以達辛涼透表、清熱解毒之功效[18]。正如吳鞠通云：“此方之妙，預護其虛，純?nèi)磺迕C上焦，不犯中下，無開門輯盜之弊，存輕以去實之能?！盵19]穴位埋針即通過淺刺皮部激發(fā)體表之衛(wèi)氣以抵御外邪。長時間留針則在于調(diào)氣、候氣、祛邪扶正，最終達到陰平陽秘、血氣調(diào)和[20]。近年來，中醫(yī)針灸治療在新冠肺炎中早期介入、全程參與、后期康復過程中發(fā)揮了獨特優(yōu)勢[21]。本輪上海疫情以風、濕、熱邪為主[22]，本研究納入奧密克戎感染普通型老年患者，分別予以銀翹散、銀翹散+穴位埋針、Paxlovid治療。穴位選取外感風熱之常用穴大椎、合谷、曲池、外關，助銀翹散以達祛風清熱之功效。

隨著年齡增長，人體免疫應答減弱，受病毒侵襲后若不及時治療可引發(fā)病毒性肺炎，激發(fā)炎癥反應。研究[23]指出，NLR顯著增高與新冠肺炎患者不良結(jié)局顯著相關。PCT、IL-10、INF-γ均屬于炎癥因子。PCT反映了全身炎癥反應的活躍程度[24]。IL-10作為IL-10家族細胞因子，其可以促進組織上皮細胞的先天免疫反應，以限制病毒和細菌感染造成的損害[25]。INF-γ是一種具備免疫調(diào)節(jié)功能的細胞因子，其可降低中性粒細胞及單核細胞所引起的呼吸道炎癥反應，但過度激活會導致組織損傷、壞死和炎癥[26]。本研究結(jié)果顯示，治療前后3組患者WBC、LYM、NLR水平無明顯差異，且WBC、NLR均未出現(xiàn)異常升高，故普通型老年新冠感染患者在感染過程中均未發(fā)生異常炎癥反應。銀翹散組PCT、IL-10、INF-γ較治療前明顯降低，銀翹散+埋針組PCT、INF-γ較前明顯降低，因此銀翹散及穴位埋針在治療過程中能夠明顯減輕患者的炎癥反應。這與中藥清熱解表、解毒祛邪理論相合。同時銀翹散組、銀翹散+埋針組與Paxlovid比較，核酸轉(zhuǎn)陰時間無明顯差異。中醫(yī)證候方面，3組患者癥狀均較治療前癥狀明顯緩解，其中服用銀翹散、銀翹散+埋針患者的證候改善更為明顯。療效方面銀翹散+埋針較Paxlovid更優(yōu)。營養(yǎng)食欲方面評價顯示，銀翹散、銀翹散+埋治療后針較Paxlovid改善更明顯，故單純使用銀翹散，或銀翹散聯(lián)合穴位埋針與Paxlovid相比能夠達到同期治療效果，且對患者腹脹、納呆等營養(yǎng)食欲方面改善更為明顯。治療過程中服用銀翹散患者存在腹瀉、嘔吐等不良反應，但病例少，經(jīng)暫停用藥后好轉(zhuǎn)，服用Paxlovid患者易出現(xiàn)味覺障礙、口苦等不適，與銀翹散+埋針相比不良反應發(fā)生率相對較高。目前本研究僅運用中醫(yī)治療新冠肺炎與Paxlovid進行比較，明確中醫(yī)辨證施治對新冠肺炎的療效，后續(xù)尚需進一步完善設計，如：銀翹散聯(lián)合Paxlovid是否能夠既縮短核酸轉(zhuǎn)陰時間，又彌補Paxlovid對患者中醫(yī)證候及營養(yǎng)食欲療效方面的不足，同時緩解Paxlovid帶來的味覺障礙等不良反應？銀翹散聯(lián)合不同部位的穴位埋針是否能改善服藥后腹瀉等不良反應？

綜上所述，銀翹散、銀翹散+埋針和Paxlovid對奧密克戎普通型老年感染患者的臨床療效明確且相近，銀翹散、銀翹散+埋針對患者的中醫(yī)證候及營養(yǎng)食欲改善優(yōu)于Paxlovid，安全性良好。同時，本研究病例相對較少、存在偏倚，并未明確觀察出銀翹散+埋針對患者治療方面的優(yōu)勢，尚需進一步研究。

利益沖突：本研究與其他基金項目和機構(gòu)無利益沖突，作者之間及署名排序均無利益沖突。