曾紀超，李愛民，李蓮英，黎勝駒，洪榮慶

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬陽江市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 陽江 529500）

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性病變，由神經(jīng)元異常放電所致。癲癇全面強直-陣攣性發(fā)作（generalized tonic-clonic seizure，GTCS）是其常見的類型，不僅對患者大腦神經(jīng)系統(tǒng)造成慢性損傷，引起頭暈、頭痛、記憶力下降、注意力不集中等癥狀，還可導(dǎo)致意外傷害的風險增加，且患者發(fā)生殘疾和死亡的風險也高于正常人群[1]。目前西醫(yī)臨床對于GTCS的治療方法以藥物為主，約70%的患者可通過口服藥物而控制病情，但傳統(tǒng)抗癲癇藥物不良反應(yīng)明顯。左乙拉西坦是一種新型的抗癲癇藥物，不良反應(yīng)較輕，但整體療效并不十分理想[2]。

GTCS屬于中醫(yī)學(xué)中“癇病”“癲狂”的范疇，多因內(nèi)傷積損、勞逸失度、七情過極、先天因素、飲食不節(jié)或患他病等導(dǎo)致痰濁內(nèi)阻、蒙蔽清竅、心腎虧虛、心脾兩虛或氣血兩虛，引起意識突然喪失，甚則強直抽搐，口吐涎沫，雙目上視，猝然昏仆。本病治則宜分清標本虛實，發(fā)作頻繁以治標為主，治以清肝瀉火，化痰息風，開竅定癇；平時以補虛治其本，治以養(yǎng)血益氣，化痰健脾，補益肝腎，寧心安神[3]。清心湯出自《仙拈集》，是治療癲狂的常用方，功擅補益氣血，健脾寧心[4]。本研究在此方基礎(chǔ)上根據(jù)兼癥加減得到加味清心湯，觀察加味清心湯聯(lián)合左乙拉西坦治療成人GTCS氣血兩虛證的療效及對患者腦電圖癇性活動的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準 （1）具有明確的腦外傷史，且符合《臨床診療指南：癲癇病分冊》[5]中癲癇診斷標準，并經(jīng)腦電圖檢查證實為GTCS；（2）符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]和《中醫(yī)病證診斷療效標準》[7]中氣血兩虛證辨證標準：意識不清，口眼顫動，神疲乏力，心悸氣短，失眠，面色蒼白，大便溏薄，舌淡，苔白，脈沉細而弱；（3）年齡18～65歲；（4）患者或其家屬對本研究知情同意。

1.2 排除標準（1）已經(jīng)服用抗GTCS藥物治療或采取抗GTCS措施干預(yù)；（2）有腎結(jié)石病史；（3）暈厥、癔病等非癇性發(fā)作；（4）存在腦血管疾病、肝腎功能損害、心臟疾病等；（5）對研究藥物存在過敏現(xiàn)象；（6）備孕患者及孕婦、哺乳期女性。

1.3 剔除標準 （1）依從性差；（2）因不良反應(yīng)嚴重退出研究。

1.4 研究對象 前瞻性選取廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬陽江市中醫(yī)醫(yī)院2018年2月至2022年1月收治的成人癲癇GTCS氣血兩虛證患者116例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組各58例。本研究經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬陽江市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（批號：LL2019010）。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 采用左乙拉西坦片（UCB Pharma S.A.，優(yōu)時比珠海制藥有限公司分裝，規(guī)格：0.5 g/片）治療，口服，0.5 g/次，2次/d。

1.5.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上加用加味清心湯治療。方藥組成：人參、白術(shù)、茯苓、酸棗仁、川芎、石菖蒲各15 g，當歸、麥冬各10 g，遠志、甘草各5 g，制何首烏、黃精各20 g。1劑/d，水煎取汁300 mL，分早晚2次溫服。

兩組均連續(xù)治療3個月。

1.6 觀察指標 （1）GTCS發(fā)作情況：統(tǒng)計兩組患者治療前、治療3個月后的GTCS發(fā)作情況，包括發(fā)作頻率和發(fā)作持續(xù)時間。（2）簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分[8]：統(tǒng)計兩組患者治療前、治療3個月后的MMSE評分，滿分30分，其中＜27分為認知功能下降，且分值越低，下降幅度越大。（3）中醫(yī)證候積分：治療前、治療3個月后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]評定中醫(yī)證候積分，包括意識不清（神情恍惚），口眼顫動（四肢抽搐），神疲乏力，心悸氣短，失眠，面色蒼白，大便溏薄，按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。（4）腦電圖：治療前、治療3個月后采用腦電圖機檢測癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)等腦電圖情況。（5）血清超氧化物歧化酶（SOD）：治療前、治療3個月后抽取患者空腹狀態(tài)下靜脈血標本5 mL，置于真空采血管，于取血1 h內(nèi)上離心機處理，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時長10 min，取血清，采用SOD檢測試劑盒（鄰苯三酚底物法）（中元匯吉生物技術(shù)股份有限公司）檢測血清SOD，檢測儀器：全自動生化分析儀（西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，型號：ADVIA 1800）。（6）安全性：記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 療效標準 參照《臨床診療指南：癲癇病分冊》[5]擬定。近期治愈：發(fā)作頻率下降75.00%及以上；顯效：50%≤發(fā)作頻率下降＜75%；有效：25%≤發(fā)作頻率下降＜50%；無效：不符合上述標準。總有效包括近期治愈、顯效、有效。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，采用K-S法檢驗計量資料的正態(tài)性，采用Levene法檢驗計量資料的方差齊性，對符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料的采用（±s）描述，兩組間差異性比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（%）進行統(tǒng)計描述，兩組間比較應(yīng)用χ2或校正χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者療效比較 治療組總有效率為91.38%（53/58），對照組總有效率為77.59%（45/58）。治療組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者療效比較 [例（%）]

2.3 兩組患者發(fā)作情況、MMSE評分比較 兩組患者治療前發(fā)作情況、MMSE評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后MMSE評分高于治療前，而每月發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時間均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者每月發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時間均低于對照組，MMSE評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者發(fā)作情況、MMSE 評分比較 （±s）

表3 兩組患者發(fā)作情況、MMSE 評分比較 （±s）

發(fā)作頻率/（次/月） 發(fā)作持續(xù)時間/（min/次） MMSE評分/分治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組 58 2.50±0.54 1.41±0.53 10.971 0.000 4.58±1.02 3.17±0.74 8.521 0.000 22.43±2.04 26.22±1.41 -11.639 0.000治療組 58 2.53±0.54 0.98±0.30 19.109 0.000 4.63±0.91 2.25±0.61 16.545 0.000 22.60±2.15 27.45±1.80 -13.173 0.000 t-0.180 4.929 -0.279 7.306 -0.442 -3.607 P 0.857 0.000 0.781 0.000 0.659 0.000組別 n

2.4 兩組患者腦電圖情況比較 兩組患者治療前腦電圖情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后腦電圖癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者腦電圖癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者腦電圖情況比較 （±s）

組別 n腦電圖癇樣放電/（t/180 s） 累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)/180 s治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組 58 15.25±2.98 9.21±1.28 14.183 0.000 7.85±1.46 5.15±0.74 12.562 0.000治療組 58 15.17±3.31 7.32±1.06 17.201 0.000 7.79±1.55 3.67±0.61 18.837 0.000 t 0.137 8.661 0.215 11.753 P 0.891 0.000 0.830 0.000

2.5 兩組患者血清SOD比較 兩組患者治療前血清SOD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后SOD均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者治療后血清SOD高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者血清SOD 比較 （±s，U/mL）

表5 兩組患者血清SOD 比較 （±s，U/mL）

組別 n 治療前 治療后 t P對照組 58 78.56±6.34 89.68±7.14 -8.869 0.000治療組 58 76.14±6.96 102.56±11.07 -15.387 0.000 t 1.958 -7.446 P 0.053 0.000

2.6 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后中醫(yī)證候積分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者治療后中醫(yī)證候積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表6）

表6 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

表6 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

組別 n 治療前 治療后 t P對照組 58 16.98±2.00 8.03±1.21 29.159 0.000治療組 58 16.79±2.06 6.64±0.91 34.324 0.000 t 0.503 6.992 P 0.616 0.000

2.7 安全性 對照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例，納差1例，發(fā)熱1例；治療組發(fā)生胃腸道反應(yīng)1例，納差各1例；兩組不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.176，P=0.675＞0.05）。

3 討 論

癲癇GTCS發(fā)作過程痛苦、難以忍受，頻繁發(fā)作還可造成嚴重的腦損傷。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球約有5 000萬癲癇患者，中國約有900萬癲癇患者，其中癥狀性癲癇患者占40%～60%[10]。左乙拉西坦是目前臨床常用的抗癲癇藥物，可與中樞神經(jīng)元內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A結(jié)合、降低外周血單核細胞多藥耐藥相關(guān)蛋白表達、調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而阻斷神經(jīng)元異常放電過程[11]。左乙拉西坦的生物利用度高，口服后血藥濃度可迅速達峰。但有研究發(fā)現(xiàn)，左乙拉西坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出，長期用藥可加重腎臟負擔，甚至引起腎損傷[12]。

中醫(yī)學(xué)認為癇病病位在腦，與心、肝、脾、腎等臟腑功能失調(diào)有關(guān)，多為本虛標實之證[13]。清心湯中以人參為君藥，功擅大補元氣，使氣壯則血行。白術(shù)、茯苓共為臣藥，白術(shù)健脾益氣、利水燥濕，茯苓健脾滲濕、養(yǎng)心安神；兩藥相伍可增強健脾之功，以資氣血生化之源。佐以遠志安神益智，交通心腎；酸棗仁養(yǎng)心補肝，寧心安神；川芎行氣活血，祛風止痛；石菖蒲開竅豁痰，醒神益智；當歸活血化瘀，養(yǎng)血和營；麥冬養(yǎng)陰生津，清心除煩。甘草調(diào)和諸藥，兼為使藥。本研究在清心方基礎(chǔ)上加制何首烏補肝腎，益精血；加黃精補氣養(yǎng)陰，健脾益腎。諸藥合用，共奏補益氣血、健脾寧心之功[14-15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療組患者治療后每月發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時間、中醫(yī)證候積分降低幅度和MMSE評分升高幅度均大于對照組，提示加味清心湯聯(lián)合左乙拉西坦治療成人癲癇GTCS氣血兩虛證可更好地控制癲癇發(fā)作，改善患者認知功能。腦電圖可通過電極記錄腦部組織的節(jié)律性、自發(fā)性腦電活動，具有高靈敏性、無創(chuàng)傷性的優(yōu)點，是臨床用于評價癲癇患者病情的重要檢測手段[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組患者治療后腦電圖癇樣放電、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)的降低幅度大于對照組，總有效率高于對照組。表明加味清心湯聯(lián)合左乙拉西坦治療成人癲癇GTCS氣血兩虛證可更好地控制癲癇病情。加味清心湯中人參所含的皂苷類成分對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，能促進腦內(nèi)乙酰膽堿（ACh）合成，提高多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NA）含量，還可增強機體抗應(yīng)激能力[17]。遠志所含的皂苷類成分具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用，可阻止或減輕癲癇發(fā)作[18]。酸棗仁所含的皂苷及黃酮類成分具有抗驚厥、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用[19]。石菖蒲水提取物可調(diào)節(jié)癲癇大鼠腦內(nèi)興奮性氨基酸與抑制性氨基酸平衡，具有良好的抗癲癇作用[20]。

氧化應(yīng)激損傷是癲癇GTCS患者腦神經(jīng)損害的重要病理機制。SOD是人體抗氧化酶，可清除氧自由基，減輕過氧化損傷程度[21-22]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組者治療后血清SOD水平高于對照組，提示加味清心湯聯(lián)合左乙拉西坦治療成人癲癇GTCS氣血兩虛證可減輕腦神經(jīng)氧化應(yīng)激損傷。這可能是其治療癲癇GTCS的作用機制之一。

本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示加用加味清心湯并未增加不良反應(yīng)風險，具有良好的安全性。

綜上所述，加味清心湯聯(lián)合左乙拉西坦治療成人癲癇GTCS氣血兩虛證有較好療效，可調(diào)節(jié)血清SOD的表達，減輕腦電圖癇性活動，且不增加不良反應(yīng)。