楊錦妮，劉新月，張 艷

中藥“酒制升提”炮制理論的研究進(jìn)展與探討

楊錦妮，劉新月，張 艷*

山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250355

“酒制升提”是傳統(tǒng)中藥炮制理論的典型代表之一，藥物經(jīng)酒炮制后可引藥上行、緩和苦寒之性、增強活血化瘀補肝腎之功效，進(jìn)而達(dá)到減毒增效之目的。通過“酒制升提”理論內(nèi)涵對“酒制升提”炮制理論的形成、發(fā)展進(jìn)行考證，并結(jié)合“酒制升提”炮制理論的研究現(xiàn)狀，從物質(zhì)基礎(chǔ)變化、歸經(jīng)的現(xiàn)代研究和臨床組方等角度探索中藥“酒制升提”的效應(yīng)機制，并結(jié)合藥物歸經(jīng)和酒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)展望“酒制升提”效應(yīng)機制研究方向，為“酒制升提”炮制理論深入研究和酒制品的臨床安全應(yīng)用提供參考。

中藥；酒制升提；炮制理論；效應(yīng)機制；減毒增效

中藥酒制技術(shù)是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，將凈藥材或中藥生飲片，加入定量的黃酒作輔料，經(jīng)炙、燉、蒸、淬制等方法處理，以達(dá)到臨床用藥需求的炮制技術(shù)。酒制升提之“升提”其含義主要包括2個方面：（1）引藥上行，直達(dá)病所；（2）緩和藥性，增強療效。

本文圍繞“酒制升提”傳統(tǒng)理論，系統(tǒng)整理了近年來藥物酒制前后物質(zhì)基礎(chǔ)變化、藥動學(xué)、藥效學(xué)及以酒制中藥入藥后中藥復(fù)方藥效變化研究，為繼續(xù)深入開展酒制中藥研究提供參考。

1 中藥“酒制升提”炮制理論的形成發(fā)展

“酒制升提”是中藥炮制在漫長的實踐中形成的獨特制藥理論，對中藥炮制具有重要的指導(dǎo)意義。

1.1 歷史沿革

酒制是以酒為輔料炮制中藥方法的統(tǒng)稱。酒味甘、苦、辛，性溫，具有活血通脈、祛風(fēng)散寒、引藥上行、矯味矯臭的作用。

酒制早在《五十二病方》就有記載：“淳酒一斗，即浸而飲之”[1]。漢代《神農(nóng)本草經(jīng)》亦云：“藥性有，宜水煎者，宜酒漬者”[2]。張仲景在瓜蔞薤白白酒湯中記載：“取其色白而上通于胸肺”[3]。南北朝《雷公炮炙論》中記載使用酒作為輔料進(jìn)行炮制的品種共有酒煅淬、酒煮、酒蒸等酒制方法38種[4]。梁《名醫(yī)別錄》記載“味苦甘辛，有上行巔頂，外至肌膚之功”[5]。唐代《食療本草》曰：“酒，行百藥”[6]，宋《博濟方》中記載：“凡藥須要酒服者，以助其勢”[7]。《證類本草》進(jìn)一步對酒的作用進(jìn)行總結(jié)：“酒，主行藥勢”[8]。金《李東垣醫(yī)學(xué)全書》記載：“病在頭面及手梢皮膚者，須用酒炒之，借酒力以上騰也”[9]。元代《湯液本草》記載：“以酒引之上至高巔；以酒將之，可行至高之分”[10]，以上論述說明了酒制可引藥上行的原理。明代陳嘉謨總結(jié)前人用酒制藥理論并提出“酒制升提”的觀點[11]；《本草綱目》亦有記載：“酒制治上”[12]，且清代已有267種藥物采用酒制[13]，另《修事指南》亦有記載：“凡酒制升提”[14]?！夺t(yī)方集解》云：“芩連用酒炒，非獨制其寒，欲其上升也”[15]。此時炮制論得到進(jìn)一步發(fā)展，并系統(tǒng)總結(jié)了中藥酒制炮制理論，酒制引藥上行的作用。見表1。

表1 酒制升提炮制理論歷史沿革

Table 1 Historical evolution of processing theory of “wine processing for uplifting”

朝代古籍本草內(nèi)容文獻(xiàn) 漢之前《五十二病方》淳酒一斗，即浸而飲之 1 漢《神農(nóng)本草經(jīng)》藥性有，宜水煎者，宜酒漬者 2 南北朝《雷公炮制論》酒煅淬、酒煮、酒蒸 4 梁《名醫(yī)別錄》味苦甘辛，有上行巔頂，外至肌膚之功 5 唐《食療本草》酒，行百藥 6 宋《博濟方》凡藥須要酒服者，以助其勢 7 《證類本草》酒，主行藥勢 8 金《李東垣醫(yī)學(xué)全書》病在頭面及手梢皮膚者，須用酒炒之，借酒力以上騰也 9 元《湯液本草》以酒引之上至高巔；以酒將之，可行至高之分10 明《本草蒙筌》提出“酒制升提”的觀點11 清《本草綱目》酒制治上12 《修事指南》凡酒制升提14 《醫(yī)方集解》芩連用酒炒，非獨制其寒，欲其上升也15

歷代酒制方法有酒蒸、酒炒、酒洗、酒浸、酒化、酒拌、酒淋、酒漬、酒腌、酒炙10種[16-18]。《本草綱目》所載的1892種藥物中，95%以上的中藥與酒同用[19]。現(xiàn)代主要的酒制法有酒炙、酒蒸（燉）、煅酒淬和酒浸等[20]。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步與發(fā)展，國家逐步重視對酒制品種的管理?！吨袊幍洹?963年版收載了24種酒制品；《中國藥典》1977年版新增3種，刪減1種；《中國藥典》2005年版新增2種；《中國藥典》2015年版繼續(xù)沿用《中國藥典》2005年版的22種；《中國藥典》2020年版共收載酒制飲片19種[21]。其中酒炙法12種、酒燉或酒蒸法6種，酒蛤蚧采用黃酒浸潤法。綜上，表明多數(shù)酒制品采用酒炙法炮制而成。中醫(yī)之臟腑概念與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解剖中的器官不同，不等同于西醫(yī)解剖上的組織器官，而是一組互相關(guān)聯(lián)的生理功能的總和[22]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，酒制后多入心、肺及肝經(jīng)[23-24]。因此，本文就中醫(yī)的心、肺、肝與西醫(yī)的心、肺、肝的關(guān)聯(lián)性及炮制輔料酒與心、肺、肝的聯(lián)系進(jìn)行研究。

1.2 中醫(yī)心、肺、肝與西醫(yī)心、肺、肝的關(guān)聯(lián)性

1.2.1 “心”的關(guān)聯(lián)性 中醫(yī)中“心”指“心主血脈”和“心主神明”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“諸血皆歸于心，經(jīng)脈流行不止，環(huán)周不休”[25]。提出了心推動血液在脈道中運行的生理作用。心主血脈，心氣充盈則可推動氣血運行發(fā)揮對全身的濡養(yǎng)作用；“心主神明”即心主神志，《素問·靈蘭秘典論》曰：“心者，君主之官，神明出焉”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為心臟推動血液流動、向組織提供氧和各種營養(yǎng)物質(zhì)[26]。這與中醫(yī)學(xué)的“心主血脈”理論相吻合。臨床醫(yī)師要把中醫(yī)的“心”和西醫(yī)的“心”融會貫通，馬寶琳[27]提出的新式“雙心模式”對心血管疾病的診斷及治療具有積極意義。

1.2.2 “肺”的關(guān)聯(lián)性 肺主氣，首見于《內(nèi)經(jīng)》[28]?！端貑枴の宀厣伞吩唬骸爸T氣者，皆屬于肺?！北砻鞣螢闅庵?，肺主呼吸，為氣體交換的場所，西醫(yī)同樣認(rèn)為，肺是人體的呼吸器官，通過肺的呼吸作用，吸入氧氣，呼出二氧化碳，使機體與外界進(jìn)行氣體交換，維持人體生理功能。由此可見肺主氣中西醫(yī)具有一致性。在結(jié)構(gòu)上，中醫(yī)認(rèn)為，肺為華蓋，居胸中，縱隔兩側(cè)，左右各一。這與西醫(yī)解剖學(xué)的肺相一致。在病理狀態(tài)下，中醫(yī)治療肺部疾病更具特色，如中醫(yī)認(rèn)為“肺開竅于鼻”“在體合皮”，與“大腸相表里”，臨床治療皮膚病，大腸疾病多從治療肺入手。西醫(yī)治療肺病則為單純的肺部疾病。故中醫(yī)的肺不僅僅是一個器官，其代表的是一個功能體系。

1.2.3 “肝”的關(guān)聯(lián)性 中醫(yī)學(xué)上的歸肝經(jīng)及肝經(jīng)疾病與西醫(yī)的肝病不完全等同，中醫(yī)對肝的研究最早記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》[28]。所謂藥物歸肝經(jīng)是指藥物所達(dá)病所主要在肝，但對其他臟腑作用較弱或沒有[29]。生理狀態(tài)下，中醫(yī)認(rèn)為肝主疏泄可條達(dá)氣機，促進(jìn)脾胃運化、膽汁分泌、氣血津液運行并調(diào)節(jié)男女生殖功能[30]。西醫(yī)注重其組成結(jié)構(gòu)功能，西醫(yī)肝臟作為代謝器官，對全身的調(diào)節(jié)主要通過調(diào)節(jié)膽汁分泌、物質(zhì)代謝、解毒、調(diào)節(jié)血容量等途徑實現(xiàn)[31]。在病理狀態(tài)下，肝細(xì)胞變性壞死、炎細(xì)胞浸潤、再生、纖維化等，可導(dǎo)致肝臟生理功能失常。目前，肝在藏血、調(diào)節(jié)膽汁分泌及血流量方面中西醫(yī)看法較為一致。臨床上既要將中西醫(yī)之肝進(jìn)行區(qū)別，又要科學(xué)的結(jié)合。

1.3 炮制輔料酒與臟腑的聯(lián)系

酒是傳統(tǒng)中藥炮制中最為常見的液體輔料之一，《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載了現(xiàn)存最早的藥酒釀制方[32]?！熬浦粕帷崩碚撟钤缫娪凇侗静菝审堋穂11]?！稖罕静荨酚涊d：“黃芩、黃連，病在頭面及皮膚者，須用酒炒之，借酒以上騰也。咽之下、臍之上須用酒洗之”?！睹t(yī)別錄》言：其歸心、肺、肝經(jīng)?！侗窘?jīng)疏證》記載：“白酒，其味甘辛，其氣輕揚，故為用在上焦之肺，而治胸痹。”故酒能升能行，可達(dá)上焦，通心陽，載藥上行，發(fā)揮活血通絡(luò)之效，故臨床用于治療冠心病、心脈痹阻證，多采用酒制中藥[33]，以引藥上行入心?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃芩酒制后可上達(dá)心肺[34]。龍膽酒制后其在心肺肝的含量明顯升高，表明酒制后可引藥上行，入心、肺、肝經(jīng)[35]，由此可見，酒制可增強藥物治療心、肺及肝部等臟腑疾病的作用。

2 中藥“酒制升提”炮制理論的現(xiàn)代研究

2.1 改變藥性、引藥上行、增強療效

中藥酒制增效的作用體現(xiàn)在增強化痰止咳平喘、抗衰老、補腎陽、通經(jīng)絡(luò)作用等現(xiàn)代藥理作用方面。

黃精酒制后多糖及總酚含量減少，黃酮、皂苷、蒽醌等成分增加，從而起到提質(zhì)增效的作用[36]。Cui等[37]研究發(fā)現(xiàn)，酒黃芩可顯著降低硝酸甘油大鼠血清一氧化碳、降鈣素基因相關(guān)肽、內(nèi)皮素水平，且效果優(yōu)于生品組，表明酒黃芩可以引藥上行，進(jìn)一步緩解大鼠偏頭痛癥狀。此外，仙茅[38]、地龍[39]、山茱萸[40]、巴戟天[41]、威靈仙[42]等酒制后均可改變藥性、引藥上行以增強療效，見表2。

表2 酒制后改變藥性、引藥上行類中藥

Table 2 Change of medicinal properties and uplink introduction of traditional Chinese medicine after wine processing

中藥功效酒制后作用文獻(xiàn) 仙茅祛風(fēng)濕、補肝腎引藥上行38 地龍清熱定驚、通絡(luò)增強療效39 山茱萸補益肝腎、收澀固脫增強療效40 巴戟天補腎助陽、祛風(fēng)除濕增強療效41 威靈仙祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)引藥上行42

2.2 緩和藥物苦寒之性

酒性溫?zé)?，味辛善行散，與寒性藥相配伍，可借其辛熱之性，使藥性由寒轉(zhuǎn)溫，又可緩解寒性傷陽之弊。

徐珊等[43]研究發(fā)現(xiàn)酒黃柏可升高大鼠血漿中乳酸、丙酮酸、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、TSH釋放激素、環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的含量，增強大鼠的能量消耗，降低能量代謝，刺激甲狀腺素分泌，進(jìn)而證實黃柏酒制后寒性減弱的炮制特點。此外黃柏[44]、龍膽[35]、白芍[45]、大黃[46]、黃連[47]酒制后亦可緩和苦寒之性，見表3。

表3 酒制后緩和苦寒之性類中藥

Table 3 Traditional Chinese medicine for relieving bitter cold after wine processing

中藥功效酒制后作用文獻(xiàn) 黃柏清熱燥濕、瀉火解毒緩和苦寒之性44 龍膽清熱燥濕、瀉肝膽火緩和苦寒之性35 白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛緩和苦寒之性45 大黃清熱瀉火、涼血解毒緩和苦寒之性46 黃連清熱燥濕、瀉火解毒緩和苦寒之性47

2.3 增強活血化瘀、補肝腎作用

酒可與中藥產(chǎn)生協(xié)同作用增強活血化瘀的功效。韭菜子具有補腎助陽的作用，研究表明酒制后韭菜子可顯著調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、黃體生成素、三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素、TSH水平，說明酒制可增強韭菜子補肝腎、壯陽固精的功效[48]。此外當(dāng)歸[49]、巴戟天[50]、女貞子[51-53]、山茱萸[54-55]、丹參[56]亦可通過酒制或增強活血化瘀或增強補肝腎作用，見表4。

表4 酒制后增強活血化瘀、補肝腎作用類中藥

Table 4 Traditional Chinese medicines with enhancing effects of activating blood circulation and removing blood stasis and tonifying liver and kidney after wine processing

中藥功效酒制后作用文獻(xiàn) 當(dāng)歸補血活血、調(diào)經(jīng)止痛增強活血化瘀49 巴戟天補腎助陽、祛風(fēng)除濕增強補腎助陽50 女貞子滋補肝腎、明目烏發(fā)增強滋補肝腎51-53 山茱萸補益肝腎、收澀固脫增強滋補肝腎54-55 丹參活血祛瘀、通經(jīng)止痛增強活血化瘀56

2.4 降低藥物毒性

合理利用毒性藥物，并采用不同炮制方法減毒增效，滿足臨床使用是中醫(yī)用藥的特色之一。瑞香狼毒生品雖有抗腫瘤功效，但其對脾臟及胸腺等器官具有不良反應(yīng)，研究表明其酒制后可減輕對小鼠脾臟指數(shù)的影響，起到增效減毒的作用，酒制瑞香狼毒可下調(diào)S180荷瘤小鼠腫瘤組織中細(xì)胞核增殖相關(guān)抗原與上調(diào)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的表達(dá)，進(jìn)而增強瑞香狼毒對S180荷瘤小鼠的抑瘤活性[57]。另外補骨脂[58]、仙茅[59]、常山[60]、何首烏[61]等酒制后均可降低其毒性，見表5。

表5 酒制后降低毒性類中藥

Table 5 Reducing toxicity of traditional Chinese medicine after wine processing

中藥功效酒制后作用文獻(xiàn) 補骨脂溫腎助陽、納氣平喘降低毒性58 仙茅祛風(fēng)濕、補肝腎降低毒性59 常山涌吐痰涎、截瘧降低毒性60 何首烏消癰截瘧、潤腸通便降低毒性61

2.5 矯味矯臭

動物類中藥因含有大量的蛋白質(zhì)及脂肪等，具腥臭味，難以服用，如地龍、蛤蚧、烏梢蛇、紫河車、蘄蛇等，酒制后可使蛋白質(zhì)凝固變性，脂肪等成分揮發(fā)，且酒具有醇香之氣，從而達(dá)到矯味矯嗅的作用。應(yīng)金琴等[62]采用SuperNose電子鼻結(jié)合頂空-氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對烏梢蛇炮制前后揮發(fā)性成分進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，醛類化合物及1-辛烯-3-醇含量減少，酯類和雜環(huán)類化合物含量增加，提示酒制后烏梢蛇腥味成分含量降低，香氣成分顯著增加，表明酒炙烏梢蛇具有矯臭的作用。

3 中藥“酒制升提”炮制機制探究

3.1 基于酒制前后物質(zhì)基礎(chǔ)變化的“酒制升提”效應(yīng)機制研究

中藥酒制前后藥效活性成分的改變是中藥藥性和功效改變之根本。故研究中藥酒制前后化學(xué)成分及含量的變化是中藥炮制機制研究的重要內(nèi)容之一。黃爽等[63]通過對白屈菜炮制工藝研究發(fā)現(xiàn)，微波酒制白屈菜（黃酒用量40%、燜潤1 h、60%火力下炮制3 min）中原阿片堿、別隱品堿、白屈菜堿、鹽酸黃連堿4個成分含量顯著提高，為白屈菜減毒增效研究奠定物質(zhì)基礎(chǔ)。木瓜酒制品所含有機酸、萜類、黃酮等有效成分較生品增加，進(jìn)一步從化學(xué)成分角度證實了酒制木瓜可增強療效[64]。酒制后菟絲子中槲皮素含量較生品大大提高，從物質(zhì)基礎(chǔ)方面為菟絲子酒制增效提供了證據(jù)[65]，鹽炙品和酒炙品中黃酮類成分含量均升高，且酒炙品黃酮類成分含量稍高于鹽炙品[66]。其他酒制前后化學(xué)成分變化情況，見表6。

表6 酒制后藥物化學(xué)成分變化

Table 6 Changes of drug components after wine processing

中藥研究方法酒制后化學(xué)成分變化文獻(xiàn) 白芍HPLC兒茶素、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、苯甲酸↓67 白芷HS-SPME-GC-MSβ-月桂烯↓，(＋/?)-δ-欖香烯↑68 北五味子UHPLC-QTOF/MSE五味子酯乙、丙、丁和新南五味子酸↓，五味子甲素、乙素、丙素等↑69 補骨脂HPLC補骨脂素和異補骨脂素↑，補骨脂酚↓70 蟾酥HPLC甾烯↓71 車前子HPLC指紋圖譜京尼平苷酸和毛蕊花糖苷↑72 川麥冬HPLC甲基麥冬黃烷酮A、甲基麥冬黃烷酮B ↑73 川牛膝GC-MS鳥嘌呤核苷↑，山梨醇、氧化脯氨酸、4-氨基丁酸、丙氨酸、丙三醇↓74 川芎HPLC川芎嗪、洋川芎內(nèi)酯A、丁基苯酞↑75-76 大黃HPLC大黃素甲醚、蘆薈大黃素、大黃素、大黃酸等↓77 丹參HPLC丹參酮ⅡA↓，丹酚酸B、紫草酸、迷迭香酸、5-羥甲基糠醛↑56,78 當(dāng)歸HPLC/MS總多糖、總酚↑79 地黃HPLC梓醇、地黃苷D及益母草苷↓80 地龍HPLC肌苷、蛋白質(zhì)↓，次黃嘌呤↑81 多花黃精HPLC-ESI-MS/MS脂溶性組分↑82 何首烏HPLC二苯乙烯苷、結(jié)合性蒽醌↓，游離蒽醌↑83 葫蘆巴HPLC葫蘆巴堿↓84 黃柏HPLC小檗堿、巴馬汀↑85 黃精UV多糖及總酚↓，黃酮、皂苷、蒽醌等↑36 黃連UV鹽酸藥根堿、鹽酸巴馬汀和鹽酸小檗堿↑86 黃芩UPLC-Q-TOF/MS黃芩苷、漢黃芩苷等黃酮苷類成分↓，黃芩素、漢黃芩素等黃酮苷元類成分↑87 雷公藤HPLC雷公藤甲素和雷公藤內(nèi)酯甲↓88 龍船花根HPLC兒茶素和京尼平苷↑89 龍膽HPLC龍膽苦苷、獐芽菜苦苷和獐芽菜苷↑90 木瓜HPLC指紋圖譜有機酸、萜類、黃酮類↑64 牛膝HPLC和ICP-OES齊墩果酸、Zn元素、Mg元素↑91 牛樟芝UV總?cè)?、粗多糖?2 女貞子UPLC-MS10-羥基油二甲酯、紅景天苷↑，新煙草酸酯/異構(gòu)體、毛蕊花苷/異構(gòu)體↓93 蘄蛇HPLC尿嘌呤、黃嘌呤↓，肌苷↑94 青龍衣HPLC胡桃醌↓95 桑枝HPLC桑皮苷A、白藜蘆醇、桑辛素↑，綠原酸↓96 水蛭HPLC黃嘌呤↑97 菟絲子HPLC指紋圖譜黃酮類↑66 烏梢蛇GC-MS烏梢蛇醛類化合物、1-辛烯-3-醇↓，雜環(huán)類、酯類化合物↑62 吳茱萸UPLC-Q-TOF-MS蘆丁、山柰酚-3-鼠李糖基葡萄糖基-7-葡萄糖苷、吳茱萸酰胺、蘆丁、去氫吳茱萸堿、檸檬苦素、吳茱萸堿和吳茱萸次堿↑98 五味子UPLC-Q-TOF-MS6-O-苯甲酰五味子素O、五味子素D、五味子素A、五味子素T、五味子素B、五味子素C ↑99 豨薟草UPLC-Q-TOF/MS3′,4′-去二磺酸基蒼術(shù)苷、奇壬醇、豨薟酸、豨薟酮、槲皮素等↑，矢車菊黃素、豆甾醇等↓100

續(xù)表6

中藥研究方法酒制后化學(xué)成分變化文獻(xiàn) 仙茅HPLC仙茅苷、苔黑酚龍膽二糖苷↑101 香附HPLC香附烯酮酒制后含量↓，α-香附酮↑102 小大黃UPLC-ESI-HRMS沒食子酸、大黃素含量↑，虎杖苷↓103 赤芍UPLC-Q-TOF-MS芳樟醇、丁香酸、核糖、異水楊苷含量↑，三萜類含量↓104 續(xù)斷UHPLC-MS/MS馬錢子酸、綠原酸、川續(xù)斷皂苷B、川續(xù)斷皂苷VI ↑，3,5-二咖啡?？鼘幩帷?-咖啡?？鼘幩帷ⅠR錢子苷、當(dāng)藥苷↓105 延胡索HPLC延胡索乙素↑106 澤瀉UPLC-MS23-乙酰澤瀉醇B、澤瀉醇B、11-去氧澤瀉醇B和23-乙酰澤瀉醇C ↓，而澤瀉醇A類化合物↑107 知母HPLC芒果苷、知母皂苷Ⅰ和知母皂苷AⅢ↑，新芒果苷、知母皂苷BⅢ↓108

“↑”-上調(diào) “↓”-下調(diào) HPLC-高效液相色譜 GC-氣相色譜 ESI-電噴霧電離質(zhì)譜 ICP-OES-電感耦合等離子體發(fā)射光譜 HS-SPME-頂空固相微萃取 UHPLC-超高效液相色譜 HRMS-高分辨質(zhì)譜 Q-TOF/MS-四極桿飛行時間質(zhì)譜 UV-紫外-可見分光光度法

“↑”-increase “↓”-decrease HPLC-high performance liquid chromatography GC-gas chromatography ESI-electrospray ionization ICP-OES-inductively ioupled plasma-optical emission spectroscopy HS-SPME-headspace-solid-phase microextraction UHPLC-ultra high performance liquid chromatography HRMS-high resolution mass spectrometry Q-TOF/MS-quadrupole time of flight mass spectrometry UV- ultraviolet and visible spectrophotometry

3.2 基于與歸經(jīng)相關(guān)的中藥“酒制升提”效應(yīng)機制研究

中藥歸經(jīng)的現(xiàn)代研究方法主要分為藥動學(xué)和藥效學(xué)2種。因此，從這2個方面進(jìn)行研究對探索中藥“酒制升提”的本質(zhì)具有重要意義。

3.2.1 中藥“酒制升提”的藥動學(xué)研究 藥動學(xué)主要反映藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，與單純研究藥物炮制前后物質(zhì)基礎(chǔ)變化相比，藥動學(xué)更具有優(yōu)勢。

Pei等[109]采用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法，比較酒川芎4種代表性成分在動脈閉塞大鼠腦中的藥動學(xué)，發(fā)現(xiàn)酒川芎中川芎內(nèi)酯A和阿魏酸最大血漿濃度、參基內(nèi)酯A濃度-時間曲線下的面積均高于生川芎，推測川芎酒制后能夠促進(jìn)血液循環(huán)，從而改善血液與組織間的化學(xué)成分交換，增加代謝和排泄。另有研究發(fā)現(xiàn)女貞子[110]、大黃[23-24]、五味子[99]、續(xù)斷[24]、黃芩[111]、郁金[112]、吳茱萸[98]等酒制后其藥動學(xué)也具有相應(yīng)變化。見表7。

3.2.2 中藥“酒制升提”的藥效學(xué)研究 在藥物化學(xué)成分不夠明晰的情況下，可通過實驗藥理學(xué)方法進(jìn)行中藥酒制前后生物活性變化的研究，進(jìn)而在一定程度上揭示其炮制機制。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，仙茅具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、抗骨質(zhì)疏松及雌激素樣等作用[113]。酒仙茅中，仙茅苷含量顯著升高[114]，而仙茅苷能促進(jìn)破骨細(xì)胞抑制因子和抑制破骨細(xì)胞分化因子蛋白的表達(dá)[115]，相關(guān)研究表明韭菜子[116]、豨薟草[117]、丹參[56]、黃精[118]、巴戟天[119]酒制后藥效學(xué)亦發(fā)生相應(yīng)改變，見表8。

3.3 基于臨床組方的中藥“酒制升提”效應(yīng)機制研究

臨床治療多以復(fù)方為主要形式，且復(fù)方中藥具有系統(tǒng)性及非加和性。酒制升提效應(yīng)的研究不僅體現(xiàn)在單味中藥飲片，更注重酒制中藥配伍組方中的整體研究，研究酒制中藥在臨床運用的最終效應(yīng)成分及其臨床功效表現(xiàn)形式，進(jìn)一步深入研究中藥酒制升提解毒增效的內(nèi)涵，本研究從丸劑、散劑、湯劑及藥對揭示中藥“酒制升提”效應(yīng)機制。

表7 酒制后藥動學(xué)變化

Table 7 Changes of pharmacokinetics after wine processing

中藥酒制后藥動學(xué)變化文獻(xiàn) 女貞子紅景天苷、羥基酪醇等↑，木樨欖苷-11-甲酯、齊墩果酸等↓110 大黃大黃酸、大黃素及蘆薈大黃素在心肺含量↑23-24 五味子肝臟環(huán)磷酸腺苷分子通路表達(dá)↑，乳酸受體表達(dá)↓99 續(xù)斷馬錢素、綠原酸等↑24 黃芩黃酮類在心肺含量↑111 郁金一氧化氮/一氧化氮合成酶體系調(diào)節(jié)↑112 吳茱萸前列腺素E2、一氧化氮↑，內(nèi)皮素-1水平↓98

表8 酒制后藥效學(xué)變化

Table 8 Pharmacodynamics changes after wine processing

中藥酒制后藥物效應(yīng)動力學(xué)變化文獻(xiàn) 韭菜子大鼠血清中總膽固醇、葡萄糖含量均顯著提高，肝臟組織Na+, K+-ATP酶、Ca2+, Mg2+-ATP酶、琥珀酸脫氫酶和乳酸脫氫酶活力均顯著升高116 豨薟草顯著抑制細(xì)胞培養(yǎng)上清液中乳酸脫氫酶外漏，降低活性氧含量，增加超氧化物歧化酶活性117 丹參延長新西蘭白兔凝血活酶時間、凝血酶原時間、凝血酶時間，降低纖維蛋白原含量 56 黃精顯著提高小鼠酸性磷酸酶活性及巨噬細(xì)胞分泌一氧化氮的能力118 巴戟天升高小鼠血清谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶活性119

四物湯是治療血虛證的基礎(chǔ)方劑，原方出自《仙授理傷續(xù)斷秘方》，由當(dāng)歸、川芎、芍藥、熟地黃4味中藥組成。具有增強免疫力、補血活血的作用，在古代文獻(xiàn)資料中均記載其既能“補血”，又具有“活血”之功[120]，且白芍酒制后可提升方中阿魏酸的含量[121]。另有研究發(fā)現(xiàn)以酒當(dāng)歸入方，可顯著提高17β-雌二醇的活性，并抑制血小板聚集活性，增強了四物湯補血活血的功效，且酒制品效果優(yōu)于生品[122]。其他臨床組方如香參丸[123]、獨活寄生湯[124]、補陽還五湯[125]及也有相關(guān)報道，見表9。

表9 臨床組方的中藥酒制后效應(yīng)機制

Table 9 Effectivemechanism of traditional Chinese medicineafter wine processing in clinical prescription

方劑名稱酒制中藥酒制后效應(yīng)機制文獻(xiàn) 香參丸苦參抑制核因子-κB信號通路，增加機體抗氧化作用，減少炎癥因子釋放123 獨活寄生湯牛膝、川芎、當(dāng)歸、白芍等血漿黏度、局部組織中前列腺素E2、5-羥色胺降低，大鼠機械刺激痛閾值升高124 補陽還五湯川芎、地龍抑制大鼠血清乳酸脫氫酶活性，降低血清丙二醛和腫瘤壞死因子-α等水平，降低血清血小板活化因子和血小板P-選擇素、溶酶體膜糖蛋白表達(dá)水平125

4 結(jié)語與展望

近年來，隨著大量研究者對酒制升提理論的研究，其增效減毒的科學(xué)內(nèi)涵及效應(yīng)機制得到了深入探索和挖掘，但仍存在一定局限性。首先對中藥炮制輔料酒的研究不夠深入。目前雖已清晰地闡明部分藥物炮制前后化學(xué)作用變化，揭示部分藥物減毒、增效的機制，體現(xiàn)酒制對藥物作用方向，闡明“酒制升提”的作用機制，但藥物經(jīng)酒制后減毒增效的影響是直接來源于酒還是酒制后的中藥，這一問題仍需要進(jìn)一步探討。其次，研究藥物酒制后活性成分在心、肺中分布增高的同時，應(yīng)觀察小腸及大腸的生理變化，關(guān)注代謝和免疫調(diào)控，同時運用代謝組學(xué)技術(shù)對藥物酒制前后代謝差異進(jìn)行研究，更好的地展示酒制對藥物在機體代謝中的動態(tài)變化，同時此類實驗的依據(jù)與中醫(yī)藥理論中的臟腑理論、歸經(jīng)理論及酒制升提理論之間的關(guān)聯(lián)性與合理性都待進(jìn)一步研究。此外，中藥臨床多配伍使用，故單味中藥酒制前后的變化尤為重要，同一藥物酒制后同一成分在不同實驗中出現(xiàn)相反的結(jié)果，針對造成這種現(xiàn)象的原因應(yīng)結(jié)合中藥組方配伍的特色，加強對單味酒制中藥在組方中的機制研究。還有目前酒制升提的研究大部分停留在心、肺二臟，而入腦的研究較少，且機制尚不明確，因此酒制后如何更好的透過血腦屏障仍需要深入研究。另外《中國藥典》2020年版只規(guī)定了中藥材酒炙、酒燉、酒潤、酒蒸的炮制種類，尚未對黃酒的品種、濃度、具體用量及酒制時間等影響因素做出具體規(guī)定，保證酒制藥材的質(zhì)量，酒揮發(fā)藥性全無，酒制品酒的含量，及與頭孢類藥物一起服用注意事項等也有待進(jìn)一步探索研究。因此，制定輔料黃酒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，改善酒制中藥飲片的質(zhì)量進(jìn)而提高臨床療效也勢在必行。

“酒制升提”作為傳統(tǒng)中藥炮制理論的重要組成部分，對其深入探索研究有助于確保中藥飲片的質(zhì)量和減毒增效，隨著“酒制升提”理論的不斷深入研究和完善，必將有力推動中藥飲片的質(zhì)量進(jìn)而提高臨床療效。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress and discussion on processing theory of “wine processing for uplifting” of traditional Chinese medicine

YANG Jin-ni, LIU Xin-yue, ZHANG Yan

Shandong University of traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China

“Wine processing for uplifting” is one of the typical representatives of the processing theory of traditional Chinese medicine, which can be used to uplink introduction of drug, alleviate the bitter cold and enhance the effect of promoting blood circulation and removing blood stasis and tonifying the liver and kidney, so as to achieve the purpose of reducing toxicity and increasing efficiency. This study makes a textual research on the formation and development of the processing theory of “wine processing for uplifting” through the theoretical connotation of “wine processing for uplifting”, combined with the present situation of the research on the processing theory of “wine processing for uplifting”. The purpose of this study is to explore the effect mechanism of traditional Chinese medicine “wine processing for uplifting” from the point of view of the change of material basis, modern research of meridian tropism and clinical prescription, and make expectation to the research direction of “wine processing for uplifting” effect mechanism combined with drug meridian tropism and wine quality standard, so as to provide a reference for the further study of the processing theory of “wine processing for uplifting” and the clinical safety application of wine-processed products.

traditional Chinese medicine;wine processing for uplifting; processing theory; effect mechanism; toxicity reducing and efficiency enhancing

R283

A

0253 - 2670(2023)18 - 6139 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.18.031

2023-04-10

國家自然科學(xué)基金資助項目（82174117）；山東省自然科學(xué)基金重大基礎(chǔ)項目（ZR2019ZD23）；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目（2019-0034）；山東省研究生教育優(yōu)質(zhì)課程（SDYKC21050）

楊錦妮，碩士研究生。研究方向為中藥復(fù)方作用機制及中藥藥性。E-mail: 2021110112@sdutcm.edu.cn

張 艷，博士，碩士生導(dǎo)師，從事中藥復(fù)方作用機制及中藥藥性研究。E-mail: zhangyan@sdutcm.edu.cn

[責(zé)任編輯 趙慧亮]