陳 榕，何梓炫，顏 燁，鄭博瀚，黃小紅，林昭妍

·綜 述·

梔子及其主要成分的藥理及毒性作用研究進(jìn)展

陳 榕，何梓炫，顏 燁，鄭博瀚，黃小紅*，林昭妍*

福建農(nóng)林大學(xué) 獸醫(yī)中藥與動物保健福建省重點(diǎn)實驗室，福建 福州 350002

梔子是茜草科植物的果實，屬于藥食同源中藥，其使用范圍廣、用量大，具有許多顯著的藥理作用。國內(nèi)外研究表明梔子提取物具有抗炎、抗血栓、抗病毒、抗腫瘤等功效，且對肝臟、胃腸道、心血管、神經(jīng)、軟組織都具有保護(hù)作用；然而毒性研究提示梔子的某些提取物有損傷肝、腎、腸道的風(fēng)險，且具備基因毒性。通過對梔子的相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行歸納總結(jié)，從化學(xué)成分、藥理作用、毒性作用、機(jī)制研究及臨床應(yīng)用等方面闡述梔子及其主要化學(xué)成分的生物活性和毒性研究，同時對梔子未來的研究進(jìn)行展望，為梔子的相關(guān)研究和開發(fā)提供參考。

梔子；梔子提取物；環(huán)烯醚萜類；梔子苷；京尼平；抗炎；肝腎毒性

梔子為茜草科植物梔子Ellis的干燥成熟果實，梔子花呈白色或黃色且芳香濃郁，果實為黃色或橙紅色，形狀呈卵圓形或長圓形[1]。世界上的梔子品種大約有250種，在中國主要分布在江西、湖南、福建、浙江等省。梔子最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有瀉火除煩、清熱利尿、涼血解毒之功效，可到達(dá)心、肺、三焦的經(jīng)絡(luò)，用于熱病心煩、黃疸尿赤、血淋澀痛、血熱吐衄、目赤腫痛、火毒瘡瘍、外治扭挫傷痛。目前，通過化學(xué)提取技術(shù)已在梔子中分離出多種成分，且現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)梔子的一些成分具有抗糖尿病[2]、抗炎[3]、抗抑郁[4]、抗氧化[5]、保肝利膽[6]、舒緩鎮(zhèn)靜改善睡眠[7]、治療扭挫傷等效果[8]。梔子主要化學(xué)成分的開發(fā)與應(yīng)用已經(jīng)涉及到醫(yī)藥、食品添加劑、染料、觀賞植物的栽培、防腐劑和新藥等方面，且近年來相關(guān)產(chǎn)品數(shù)量逐漸上升，我國備案的梔子相關(guān)保健品已有80余種，國內(nèi)外對梔子活性成分的研究也有所增加。同時，梔子及其相關(guān)成分的毒性也需引起關(guān)注。因此，本文對梔子的相關(guān)成分及其藥理、毒性作用進(jìn)行綜述，為梔子及其成分的深入研究與利用提供參考。

1 化學(xué)成分

梔子中可以分離提取出多種有效成分，且被廣泛應(yīng)用于食品著色劑、中成藥或保健品的生產(chǎn)等領(lǐng)域。其化學(xué)成分主要包括環(huán)烯醚萜類、單萜苷類、二萜類、三萜類、揮發(fā)油、有機(jī)酸酯類、黃酮類、多糖及微量元素等[9]（圖1）。果皮中主要為梔子苷、去乙酰車葉草酸甲酯和藏紅花苷I，果仁中以梔子苷、京尼平龍膽雙糖苷和藏紅花苷I為主[10]。其中針對梔子苷、京尼平、藏紅花素的研究較多。

圖1 梔子主要成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.1 萜類成分

從梔子中提取分離得到的萜類物質(zhì)包括環(huán)烯醚萜類、單萜、二萜、三萜等。

環(huán)烯醚萜類包括4大類型，即環(huán)烯醚萜烷類、環(huán)烯醚萜苷類、環(huán)烯醚萜二縮醛酯類、裂環(huán)烯醚萜苷類[11]。且都具有極大的藥用價值。市售梔子對照品有一半以上是環(huán)烯醚萜苷類成分[12]，梔子苷作為環(huán)烯醚萜類成分中既是質(zhì)控的指標(biāo)成分又是活性成分的代表。

單萜苷類化合物主要以單環(huán)單萜及其苷類為主，是醫(yī)藥、儀器和化妝品工業(yè)的重要原料[13]。二萜類化合物主要為色素類成分，其中包括藏紅花素（西紅花苷）及其衍生物[14]。除了染色應(yīng)用外，藏紅花提取物具有抗腫瘤[15,16]、心血管保護(hù)作用[17-18]、神經(jīng)保護(hù)作用[19]。三萜類成分有熊果酸、鐵冬青酸、梔子花乙酸等多種化合物[20]。

1.2 有機(jī)酸酯類成分

梔子中的有機(jī)酸類是苯丙酸衍生物與奎寧酸形成的酯，He等[21]采用在線高效液相色譜法聯(lián)用2,2-聯(lián)氨-雙(3-乙基苯并噻唑-6-磺酸)二胺鹽法、高效液相色譜-二極管陣列檢測器和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法分析進(jìn)行篩選和鑒定梔子果實提取物（fruit extract，GFE）中的自由基清除劑，鑒定出多種化合物如綠原酸（3-咖啡?？鼘幩幔?、隱綠原酸（4-咖啡?？鼘幩幔?、新綠原酸（5-咖啡?？鼘幩幔?、異綠原酸A（3,5-二咖啡酰奎寧酸）、異綠原酸B（3,4-二咖啡?？鼘幩幔惥G原酸（4,5-二咖啡?？鼘幩幔?、槲皮素-3-蕓香糖苷，并發(fā)現(xiàn)咖啡?？鼘幩帷⒍Х弱？鼘幩岷?-芥子油基-5-咖啡?？崴崾荊FE中的主要自由基清除劑。多項研究表明，綠原酸具有許多重要的生物活性，如抗氧化[22]、抗炎抗菌[23-25]、降糖調(diào)脂[26-27]、心肌保護(hù)[28-29]、抗突變抗癌[30-31]等作用，其作為多種中藥復(fù)方制劑的主要活性成分，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、醫(yī)療保健和化學(xué)工業(yè)等領(lǐng)域。

1.3 其他成分

梔子中除了上述成分外，還具有揮發(fā)油、多糖、黃酮、多酚等功能成分。梔子揮發(fā)油具有殺菌消炎、抗氧化、清除自由基、抑制突變和抗腫瘤等功效[32]，是兼?zhèn)湓S多新功能的實用性木本油。梔子多糖是從梔子果實中提取的一種水溶性多糖，質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為3%[9]，主要由-鼠李糖、-巖藻糖、-阿拉伯糖、-葡萄糖及-半乳糖按一定比例組成[33]。梔子多糖的相關(guān)研究內(nèi)容涵蓋梔子多糖的提取、分離純化、基本性質(zhì)及免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗腫瘤、降血糖等方面[34-36]。黃酮的質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為3.23%[37]，多酚的質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為1.70%[9]，大量研究表明黃酮、多酚類成分具有抗氧化、清除自由基、抗炎、治療心血管功能障礙[38-40]、抵抗神經(jīng)退行性病變[41]、癌癥預(yù)防[42-43]等功效。

2 藥理作用

現(xiàn)代藥理研究表明，梔子及其主要成分在抗炎、肝臟保護(hù)、心血管系統(tǒng)保護(hù)、胃功能保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、軟組織保護(hù)、抗病毒、抗腫瘤等方面皆具有一定的作用與開發(fā)潛力，在實際應(yīng)用中，藥食兩用的梔子既可以作為治療上述方面疾病的藥物，也可以研發(fā)相應(yīng)保健品。雖然在眾多研究中，梔子的水、乙醇提取物均展現(xiàn)出良好的藥理作用，但其中起效的關(guān)鍵物質(zhì)仍不明晰，未來對梔子藥效的研究更傾向于其潛在活性成分研究，為梔子產(chǎn)品的開發(fā)和應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

2.1 抗炎作用

梔子是具有清熱降火功效的傳統(tǒng)中藥，宏觀上能夠改善“紅、腫、熱、痛”的炎癥表現(xiàn)，其優(yōu)異的抗炎效果已被多項研究證實，其抗炎機(jī)制與多種炎癥信號通路相關(guān)。

梔子的水和乙醇物提取物可通過調(diào)節(jié)鼻上皮細(xì)胞的2型炎癥反應(yīng)，改善卵白蛋白誘導(dǎo)的變應(yīng)性鼻炎小鼠行為、血清細(xì)胞因子水平、免疫細(xì)胞計數(shù)和組織病理學(xué)標(biāo)志物水平，這些提取物通過解偶聯(lián)蛋白2和骨膜素顯著降低了線粒體活性氧的產(chǎn)生[44]。梔子的水提取物可改善蛙皮素誘導(dǎo)的慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）中的胰腺水腫和炎性細(xì)胞浸潤，增加了胰腺腺泡細(xì)胞的存活率，并減少了胰腺纖維化和胰腺星狀細(xì)胞的活化，且提取物通過抑制CP發(fā)生期間的c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，改善CP和胰腺纖維化的嚴(yán)重程度[45]。梔子的乙醇提取物通過抗氧化途徑減輕反流性食管炎的炎癥反應(yīng)，且能夠通過活化絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）相關(guān)信號通路及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路降低炎癥蛋白的表達(dá)，從而保護(hù)食管黏膜[46]。在脂多糖誘導(dǎo)炎癥的小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中，梔子的水提取物呈劑量相關(guān)性抑制JNK2/1和p38 MAPK磷酸化，降低環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)，也表現(xiàn)出抗炎的生物活性[47]。

在消化系統(tǒng)疾病中，腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的激活在上皮屏障功能中起關(guān)鍵作用。Xu等[48]研究發(fā)現(xiàn)，在三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠中，給予梔子苷治療能夠改善結(jié)腸炎和相關(guān)癥狀，抑制大鼠結(jié)腸中炎癥因子的釋放和中性粒細(xì)胞浸潤，并呈劑量相關(guān)性增加人結(jié)腸癌Caco-2細(xì)胞中跨上皮電阻，改善脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮屏障功能障礙；體外研究結(jié)果顯示NF-κB、COX-2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和調(diào)節(jié)磷肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）表達(dá)下調(diào)，表明梔子苷通過抑制AMPK介導(dǎo)的MLCK通路對抗結(jié)腸炎誘發(fā)的腸道炎癥和腸道上皮屏障功能紊亂。

綜上，梔子及其主要成分具有較好的抗炎效果，其抗炎機(jī)制與調(diào)整細(xì)胞內(nèi)代謝、影響細(xì)胞外炎癥信號傳導(dǎo)相關(guān)，梔子不僅能抑制炎癥反應(yīng)，還能通過增強(qiáng)機(jī)體的抗炎、抗氧化能力，從而削弱炎癥的不良作用。探索梔子對不同炎癥信號通路的影響，闡明梔子及其成分在炎癥中的具體作用將成為未來的研究趨勢。

2.2 肝臟保護(hù)作用

肝臟是集免疫、代謝、解毒、消化等功能的重要器官。我國是肝膽疾病高發(fā)國家[49]。因此，保肝利膽對提升人類健康水平具有重要意義。多項研究均表明梔子具有良好的護(hù)肝作用，其護(hù)肝機(jī)制主要與其抗炎、抗氧化能力相關(guān)，因此，梔子有望開發(fā)成為護(hù)肝藥物、保健品，或作為肝臟疾病的輔助藥物進(jìn)入市場。

非酒精性脂肪肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種引起肝嚴(yán)重?fù)p害的高發(fā)疾病。梔子苷能夠緩解NAFLD誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥，病理學(xué)結(jié)果顯示：經(jīng)梔子苷治療后，肝臟結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，炎癥細(xì)胞聚集減少；而其抗氧化應(yīng)激和抗炎能力主要依賴于上調(diào)核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）和調(diào)節(jié)AMPK/磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路的蛋白表達(dá)，從而抑制mTOR及其相關(guān)蛋白的磷酸化[50]。AMPK信號通路在NAFLD的發(fā)生和發(fā)展具有重要作用，而梔子能夠以多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的方式作用于該通路，調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)的合成與代謝、抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、改善胰島素抵抗，為NAFLD的治療和新藥的研發(fā)提供新思路[51]。但是，目前關(guān)于NAFLD的研究主要集中在大鼠細(xì)胞系，相關(guān)的臨床研究尚匱乏。因此，梔子如何通過AMPK進(jìn)行NAFLD的防治，后續(xù)應(yīng)開展臨床研究驗證和分析。

藏紅花素作為梔子的活性成分，被證實具有緩解脂肪肝所致的肝損傷作用，其抗氧化效果顯著。在一項研究中，連續(xù)4周給雄性Wistar大鼠飼喂含不同劑量藏紅花素的高脂肪飼料，結(jié)果顯示，藏紅花素可改善肝組織損傷標(biāo)志物和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，通過其抗氧化能力緩解高脂飲食引起的大鼠肝臟脂肪變性[52]。

梔子還能夠有效改善膽汁阻塞，其成分梔子苷通過調(diào)節(jié)負(fù)責(zé)膽汁酸穩(wěn)態(tài)的酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體，減輕α-萘基異硫氰酸酯誘導(dǎo)的大鼠肝毒性和膽汁淤積[53]。但是梔子對膽汁淤積引起的肝臟炎癥的保護(hù)作用機(jī)制尚未明確闡明，陳浩等[54]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對梔子抗膽汁淤積作用的機(jī)制進(jìn)行分析，結(jié)果顯示梔子通過參與調(diào)控急性炎癥反應(yīng)、活性氧代謝正調(diào)節(jié)、一氧化氮合成代謝生物過程及細(xì)胞色素P450對外源化合物的代謝、核受體轉(zhuǎn)錄、血小板糖蛋白激活級聯(lián)和血小板活化等通路起到抗膽汁淤積作用。

梔子還具有改善肝纖維化的潛力。研究表明，在硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中，梔子果實對肝細(xì)胞具有抗氧化、抗炎癥作用，且其功效與AMPK及沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silence information regulator 1，SIRT1）信號通路相關(guān)[55]。因此，梔子有望成為未來肝纖維化患者的臨床治療藥物。

結(jié)合目前肝膽疾病高發(fā)、對保肝藥物的需求不斷增長的現(xiàn)狀，梔子的肝臟保護(hù)作用在藥物開發(fā)層面具有良好的前景。結(jié)合目前有關(guān)于梔子對肝臟保護(hù)作用的研究，分析其保肝利膽的可能機(jī)制為[56]：（1）減少自由基生成和增強(qiáng)清除自由基的能力；（2）調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子釋放和過氧化物酶體增殖物激活受體α表達(dá)；（3）通過其抗炎作用發(fā)揮預(yù)防和治療肝炎的作用；（4）促進(jìn)膽汁的分泌和排泄。基于肝臟的生理功能復(fù)雜，更多、更具體的護(hù)肝機(jī)制還需進(jìn)一步研究闡明，梔子中各成分的護(hù)肝能力也有待研究進(jìn)行對比分析。

2.3 心血管保護(hù)作用

《中國心血管健康與疾病報告2021》指出，我國心血管病患者已達(dá)3.3億，而隨著人口老齡化進(jìn)展，心血管患病率將會進(jìn)一步升高。因此，通過藥物和飲食改善患病或高危人群心血管健康尤為重要。多項研究表明，梔子對心血管具有保護(hù)作用，這些研究主要集中在心肌細(xì)胞保護(hù)和抗血栓2方面。

心肌細(xì)胞的數(shù)量與功能和心臟機(jī)能密切相關(guān)，心肌細(xì)胞損傷出現(xiàn)在許多心肌病、心力衰竭的病程中，心臟缺血再灌注造成的損傷也伴隨著心肌細(xì)胞的凋亡。梔子對心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)，梔子苷可通過上調(diào)減輕脂多糖誘導(dǎo)的大鼠心肌H9c2細(xì)胞損傷[57]。梔子苷可通過激活A(yù)MPKα，抑制活性氧的產(chǎn)生與積累，從而阻斷NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎性體介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，改善敗血癥小鼠的心臟功能[58]。此外，梔子多糖也可通過調(diào)控和Kruppel樣因子6抑制脂多糖誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞凋亡和炎性因子釋放，對心肌細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用[59]。

血管內(nèi)皮細(xì)胞可以合成、分泌多種抗血栓物質(zhì)，在血流凝固和纖維溶解系統(tǒng)中起重要作用，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和生長衰退會引起動脈硬化和血栓形成，因此，刺激內(nèi)皮細(xì)胞生長在心血管健康領(lǐng)域具有重要意義。Kaji等[60]發(fā)現(xiàn)梔子果實的水提取物可通過增加成纖維細(xì)胞生長因子，選擇性刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，提示梔子可預(yù)防動脈硬化和血栓形成。Wang等[61]研究發(fā)現(xiàn)口服梔子環(huán)烯醚萜苷類成分50和100 mg/kg可顯著預(yù)防膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制效果與阿司匹林相似，提示其抗血栓活性可能是由于抗血小板聚集所致。王欣等[62]通過研究梔子水提取物的抗血栓作用，發(fā)現(xiàn)各劑量組對出血時間、凝血時間均有延長作用，可以顯著降低動靜脈旁路血栓模型及三氯化鐵誘導(dǎo)的頸動脈模型的血栓質(zhì)量，降低二磷酸腺苷誘導(dǎo)后的血小板聚集率，說明梔子抗血栓作用機(jī)制與內(nèi)源性凝血系統(tǒng)、凝血過程第3階段及血小板功能有關(guān)。血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）是血小板黏附和聚集的必要蛋白[63]，有研究表明梔子提取物可進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞，使P-選擇素易位，vWF釋放減少，從而抑制血小板的聚集[64-65]。Suzuki等[66]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平和梔子苷在體內(nèi)通過抑制磷脂酶A2的活性抑制血小板聚集而具有抗血栓作用，但不能抑制花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集。京尼平作為一種天然交聯(lián)劑，通過氫鍵和共價交聯(lián)進(jìn)行凝膠化，其抑制膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集的另一原因可能是其與膠原蛋白具有很強(qiáng)的交聯(lián)能力[67]。藏紅花素也可以抑制血栓形成，在細(xì)菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)的彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）兔模型中通過抑制凝血因子FXa，改善DIC相關(guān)的止血指標(biāo)，緩解腎小球中的纖維蛋白沉積[68]。

綜上，梔子可通過其抗炎、抗氧化作用為心肌細(xì)胞提供保護(hù)，從而改善心臟功能。同時，梔子可通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血小板聚集達(dá)到抗血栓的效果。其對心血管的保護(hù)作用有望為治療、預(yù)防心血管疾病提供研究啟發(fā)。

2.4 胃腸道保護(hù)作用

近年來，抗血小板藥物阿司匹林、氯吡格雷藥物得到了廣泛的應(yīng)用，但其不良反應(yīng)仍不可忽視。阿司匹林引起胃刺激和內(nèi)出血；氯吡格雷可導(dǎo)致胃痛、消化不良、便秘或腹瀉和嚴(yán)重內(nèi)出血。而梔子提取物在治療或預(yù)防急性或慢性胃炎、胃潰瘍或功能性消化不良、對胃腸道的不良反應(yīng)中也表現(xiàn)出良好的效果。

京尼平和熊果酸可抑制鹽酸/乙醇誘導(dǎo)的胃損傷，顯示了其酸中和能力、抗氧化活性和對幽門螺桿菌生長的抑制作用，此外，對人胃腺癌AGS和SUN638細(xì)胞具有抑制作用[69]。Sohn等[70]評估了京尼平對胃分泌和酸中和的影響，發(fā)現(xiàn)京尼平具有降低胃酸體積和總酸排出量的作用，且京尼平通過抑制質(zhì)子泵H+, K+-ATPase以抑制胃酸分泌，還可通過增加前列腺素E2、增加胃黏液及其黏度保護(hù)胃黏膜。因此京尼平作為一種天然成分，可用于治療或預(yù)防急性或慢性胃炎、減少胃潰瘍或功能性消化不良，也可用于緩解其他藥物引起的胃腸道不良反應(yīng)。

腸道微生物群被認(rèn)為是健康的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素之一，研究表明梔子可能會對腸道菌群產(chǎn)生積極作用，從而調(diào)節(jié)胃腸道功能。Chang等[71]研究表明多種益生菌聯(lián)合梔子混合日糧（混合組）可降低盲腸大腸桿菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌的水平；與其他組相比，混合組肉雞的盲腸總短鏈脂肪酸濃度升高，回腸絨毛高度/隱窩深度的值增加，說明此混合日糧對肉雞腸道菌群組成、代謝物及腸道形態(tài)均有一定的促進(jìn)作用。腸道微生物群與特應(yīng)性皮炎的發(fā)病和嚴(yán)重程度有關(guān)，Kim等[72]通過使用抗生素在腸道中創(chuàng)造無微生物組環(huán)境，發(fā)現(xiàn)梔子給藥2周可緩解2,4-二硝基氯苯誘導(dǎo)的皮膚炎癥反應(yīng)，減輕了腸道的組織學(xué)損傷，使腸道中的微生物群組成恢復(fù)到正常狀態(tài)，增加白細(xì)胞介素-17的腸道表達(dá)，提示梔子治療特應(yīng)性皮炎的潛在機(jī)制不僅可通過影響免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，還可通過改善腸道微生物組譜來發(fā)揮其作用。

梔子能夠通過直接抑制胃酸排出和間接改善腸道菌群的方式保護(hù)胃腸道，因此，梔子既可以單獨(dú)作為改善胃腸道功能的藥物或保健品，也可以與其他具有胃腸道不良反應(yīng)的藥物進(jìn)行配伍使用。且梔子作為飼料添加劑，對動物生產(chǎn)性能指標(biāo)提升已有相關(guān)報道[73]，其對于腸道的積極作用是值得肯定的。但是，其對胃腸道保護(hù)的機(jī)制研究仍不全面，還亟待未來的研究闡明。

2.5 中樞神經(jīng)保護(hù)作用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變是目前醫(yī)學(xué)研究的難點(diǎn)之一，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后恢復(fù)困難，嚴(yán)重影響人類的健康水平和生活品質(zhì)。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為：腦為奇恒之府，腦為髓之海，將中樞神經(jīng)系統(tǒng)視為一個綜合運(yùn)行的整體，與中藥整體調(diào)節(jié)、多靶點(diǎn)作用的特點(diǎn)相呼應(yīng)，在臨床實踐中取得了較好的效果[74]。目前，已有多項研究論述了梔子的神經(jīng)保護(hù)活性，其對阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）[75]、帕金森病[76]、抑郁癥[77]等具有顯著的治療效果。

AD是一種以神經(jīng)纖維纏結(jié)和淀粉樣斑塊為特征的神經(jīng)退行性疾病，神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要成分是異常磷酸化的tau蛋白。Li等[78]發(fā)現(xiàn)京尼平通過下調(diào)細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶5和糖原合成酶激酶-3β的表達(dá)抑制tau磷酸化，并通過SIRT1/肝臟激酶B1/AMPK信號通路激活tau蛋白過表達(dá)細(xì)胞中的mTOR依賴性自噬。此外，京尼平通過蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶/真核啟動因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α）信號通路，降低β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）和tau蛋白的產(chǎn)生，這在AD的治療中具有決定性作用，因此，京尼平具有治療或預(yù)防AD的巨大潛力。

在缺血性腦損傷中，梔子苷具有抑制活性氧、提高超氧化物歧化酶活性、抑制一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）和抗膽堿酯酶活性、保護(hù)海馬CA1區(qū)和腦皮質(zhì)的作用[79]。這些生物活性包括緩解線粒體功能障礙、抗氧化、凋亡調(diào)節(jié)和抗炎，與NF-κB、MAPK、AMPK等多種信號通路相關(guān)[80]。

胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）及其受體GLP-1R的激動劑extendin-4對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用[81]。Liu等[82]發(fā)現(xiàn)梔子苷作為一種GLP-1R激動劑，可以在大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞中通過MAPK通路激活核糖體S6蛋白激酶的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)參與血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）和B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）抗氧化蛋白的表達(dá)，從而防止PC12細(xì)胞的氧化損傷。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)受到多種信號通路的調(diào)控，包括環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB），這是參與抑郁和抗抑郁反應(yīng)中研究最多的轉(zhuǎn)錄因子之一，是神經(jīng)系統(tǒng)中多種細(xì)胞內(nèi)信號通路的重要調(diào)節(jié)因子[83-84]。CREB磷酸化受蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的控制，此二者在控制抑郁癥中具有重要作用。研究表明，梔子油可通過調(diào)控PKA/CREB/BDNF信號傳導(dǎo)，改善抑郁的行為表現(xiàn)[85]。此外，梔子中藏紅花素可呈劑量相關(guān)性改善膽堿能系統(tǒng)功能障礙、抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥，緩解Aβ25-35誘導(dǎo)的小鼠記憶和認(rèn)知能力損傷[86]。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，中藥相比于化學(xué)藥具有明顯的優(yōu)勢和良好的應(yīng)用前景，中藥不僅可直接作用于中樞神經(jīng)細(xì)胞，還能從損傷微環(huán)境和整個機(jī)體的調(diào)理上促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)，且具有安全性強(qiáng)、不良反應(yīng)低等特點(diǎn)?；跅d子在中樞神經(jīng)保護(hù)研究上的優(yōu)異表現(xiàn)，梔子具有發(fā)展成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的潛力，但目前的研究還集中于探索梔子針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身的保護(hù)性，未來應(yīng)結(jié)合“多途徑、多環(huán)節(jié)、整體調(diào)控”的中醫(yī)理論思想，全面整合分析梔子的神經(jīng)保護(hù)功能。

2.6 軟組織保護(hù)作用

梔子提取物優(yōu)異的抗炎作用可減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)免疫力，目前已被用于治療軟組織損傷相關(guān)疾病。

Chen等[8]發(fā)現(xiàn)梔子苷具有良好的腫脹緩解作用，可通過促進(jìn)韌帶成纖維細(xì)胞增殖和促進(jìn)膠原蛋白的合成，改善韌帶損傷[87]。Nguyen等[88]發(fā)現(xiàn)梔子苷通過Nrf2/HO-1信號通路調(diào)節(jié)柴油機(jī)尾氣顆粒物（diesel exhaust particles，DEP）誘導(dǎo)的人永生化角質(zhì)形成HaCaT細(xì)胞中Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）、Bcl-2和細(xì)胞色素C的表達(dá)，抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡。梔子苷能夠增強(qiáng)緊密連接蛋白（occludin）在HaCaT細(xì)胞中的表達(dá)，降低8-羥基脫氧鳥苷和Bax的表達(dá)，說明梔子及其主要成分的抗氧化和抗凋亡活性是其修復(fù)DEP引起的皮膚損傷的重要機(jī)制。梔子不僅在內(nèi)服上具有軟組織保護(hù)功效，也可制成外用藥使用。梔子粉末與面粉和水混合制成的梔子果實軟膏是治療瘀斑的傳統(tǒng)藥物，有助于傷口的愈合[89]。含有京尼平的梔子水凝膠在大鼠瘀斑模型中，對瘀斑的溶解也有顯著療效[90]。

在軟組織保護(hù)方面，梔子的內(nèi)服外用功效都得到了研究證實，進(jìn)行更全面的機(jī)制研究和臨床實驗，開發(fā)相應(yīng)的藥物成為未來的發(fā)展趨勢。

2.7 抗病毒作用

梔子的抗病毒活性主要體現(xiàn)在2個方面：（1）直接阻斷病毒的復(fù)制過程抗病毒；（2）發(fā)揮其抗炎效果，降低病毒感染后的機(jī)體不良反應(yīng)。

Lin等[91]構(gòu)建了腸道病毒71型（enterovirus 71，EV71）和腦心肌炎病毒（cerebromyocarditis virus，EMCV）雙順反子載體，使用梔子研磨粉或梔子苷處理24 h，結(jié)果顯示梔子研磨粉和梔子苷對EV71和EMCV的翻譯均有抑制作用，導(dǎo)致病毒活性顯著降低，但其分子機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

梔子具有良好的抗炎作用，在病毒引發(fā)的炎癥反應(yīng)中也得以體現(xiàn)，京尼平通過抑制病毒復(fù)制周期，顯著降低感染輪狀病毒后的小鼠腹瀉發(fā)病率及糞便病毒脫落率，減輕病毒對腸道上皮的破壞，下調(diào)感染輪狀病毒的Caco-2細(xì)胞中一氧化氮合酶和促炎因子表達(dá)，對輪狀病毒引起的感染和結(jié)腸炎具有預(yù)防和治療作用[92]。

Guo等[93]探究了環(huán)烯醚萜苷對甲型流感病毒（influenza A virus，IAV）幾種亞型的作用，發(fā)現(xiàn)環(huán)烯醚萜苷對流感病毒A/FM1/47誘導(dǎo)的犬腎上皮連續(xù)MDCK細(xì)胞病變效應(yīng)表現(xiàn)出最高的活性，環(huán)烯醚萜苷25.00、12.50、6.25 mg/mL可顯著抑制流感病毒A/FM1/47的復(fù)制，降低被感染小鼠肺指數(shù)、病毒滴度、M2蛋白表達(dá)和MDCK細(xì)胞的早期凋亡率。環(huán)烯醚萜苷25.0、12.5 mg/mL可改善流感病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)pH值，在感染后抑制Ca2+升高。其抗病毒作用可能與在流感病毒復(fù)制周期融合和脫殼過程中抑制細(xì)胞內(nèi)酸化和Ca2+內(nèi)流有關(guān)。雙鏈RNA激活的蛋白激酶（double stranded RNA activated protein kinase，PKR）的激活蛋白（RKR activating protein，PACT）作為宿主因子通過與IAV聚合酶相互作用激活I(lǐng)型干擾素（interferon-I，IFN-I）反應(yīng)，環(huán)烯醚萜苷處理抑制了IAV誘導(dǎo)的PACT和eIF2α磷酸化的過度激活，因此推測其抗IAV作用與中斷IVA和PACT間的相互作用，或防止依賴PACT而過度激活的IFN-I抗病毒反應(yīng)有關(guān)[94]。

綜上，梔子及其成分具有一定的抗病毒能力，梔子抗病毒的過程中也體現(xiàn)了中藥的整體調(diào)節(jié)作用，梔子的抗炎、抗氧化能力緩解了病毒感染引發(fā)的不良效應(yīng)，同時，梔子可通過提高機(jī)體免疫力從而抵抗病毒入侵，對病毒起預(yù)防作用。但其抗病毒機(jī)制還需更深入的研究來闡明。

2.8 抗腫瘤作用

腫瘤是目前人類健康的重大威脅之一，也是醫(yī)學(xué)上尤為關(guān)注的主題。相比于化療藥物，中藥及其提取物的抗腫瘤優(yōu)勢在于安全性較高、不良反應(yīng)較小，具有長期使用的潛力，但目前具有靶向作用的有效中藥成分仍在不斷探索。研究表明，梔子提取物可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期停滯和凋亡，從而達(dá)到抗腫瘤的效果。Lee等[69]使用梔子乙醇提取物0.5 mg/mL與2種胃癌細(xì)胞共孵育處理，結(jié)果顯示梔子可抑制胃癌細(xì)胞活力。另一項研究表明梔子中藏紅花素可以損傷惡性人橫紋肌肉瘤RD細(xì)胞，且呈劑量相關(guān)性，而對正常非洲綠猴腎vero細(xì)胞無毒性作用[95]。

京尼平能顯著抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞的增殖，京尼平處理的HeLa細(xì)胞周期阻滯在G1期；在京尼平治療24 h后，JNK、p-Jun、p53和Bax蛋白表達(dá)呈劑量相關(guān)性增加：JNK的激活可能導(dǎo)致p53蛋白水平的增加，進(jìn)而導(dǎo)致Bax蛋白的積累，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提示京尼平具有作為抗癌藥物的潛質(zhì)[96]。由于京尼平是一種優(yōu)異的交聯(lián)劑，這有利于未來開發(fā)相關(guān)的納米遞藥制劑，以提高其療效和靶向性。

目前對梔子抗腫瘤的研究還停留在細(xì)胞層面，更深入的機(jī)制探究及動物實驗、臨床試驗仍需進(jìn)一步研究。

3 毒性研究

梔子歸心、肺、三焦經(jīng)，心與肝經(jīng)絡(luò)相連，而肺與大腸相表里，腎與三焦相通?！侗静萁?jīng)疏》指出：“梔子稟至苦大寒之氣，苦寒損胃而傷血，凡脾胃虛弱者忌之，血虛發(fā)熱者忌之?！闭f明自古以來，我國對于梔子具有胃腸道損傷和肝腎毒性就有所認(rèn)知。現(xiàn)代毒理學(xué)研究表明，梔子每種成分的毒性特征和產(chǎn)生機(jī)制均有所差異。對梔子毒性作用的控制可以從以下方面進(jìn)行考量：對梔子產(chǎn)品工藝路線中所涉及的具有毒性雜質(zhì)來源進(jìn)行評估，分析其合成路線中在起始物料、試劑、溶劑中是否也存在毒性成分；對評估出來的成分根據(jù)是否存在致癌性或是否存在警示結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類；在臨床試驗期間確認(rèn)梔子的最佳給藥量；根據(jù)梔子中存在的毒性成分，論證不同成分毒性雜質(zhì)殘留限度，設(shè)定合理的閾值，對毒性成分開發(fā)更加具有針對性的分析檢測手段。

3.1 肝臟毒性

梔子水提物、醇提物、梔子苷均具有不同程度的肝毒性[97-98]，但僅在超過規(guī)定劑量時才會誘發(fā)嚴(yán)重的肝毒性。王清然等[99]將梔子水提取物3、10、30 g/kg ig于大鼠，在不同時間點(diǎn)觀察其對大鼠肝毒性的作用，發(fā)現(xiàn)梔子肝毒性呈量-效-毒3者相互依賴。Tian等[100]研究也顯示梔子苷小劑量短期給藥并不會造成肝損傷，而梔子苷100 mg/kg給藥26周可導(dǎo)致明顯的肝損害。

關(guān)于產(chǎn)生毒性的具體成分，部分研究者認(rèn)為梔子的主要藥理成分梔子苷，也有研究者認(rèn)為梔子苷經(jīng)過腸道菌群代謝生成的京尼平是梔子肝毒性的主要原因。王曉慧等[101]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平所致肝毒性強(qiáng)于梔子苷，而京尼平苷在體內(nèi)呈現(xiàn)的肝毒性可能與其水解為京尼平有關(guān)。

在肝毒性機(jī)制方面，李春楠[56]發(fā)現(xiàn)梔子水提物對肝細(xì)胞的毒性高于醇提物，轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)果顯示其在細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝、氧化還原等方面存在基因轉(zhuǎn)錄差異，因此梔子的肝毒性機(jī)制與激活炎性通路，降低抗氧化應(yīng)激，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡有關(guān)。Yamano等[102]發(fā)現(xiàn)低濃度的京尼平可發(fā)生葡萄糖醛酸化反應(yīng)，進(jìn)而進(jìn)入膽汁排泄，非蛋白巰基在解毒中發(fā)揮重要作用，而京尼平濃度過高時葡萄糖醛酸飽和，京尼平通過與谷胱甘肽和半胱氨酸結(jié)合，降低肝臟中非蛋白質(zhì)巰基的含量，因此產(chǎn)生了肝毒性。

京尼平在體內(nèi)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為京尼平二醛，京尼平二醛與肝臟蛋白的共價結(jié)合被認(rèn)為是梔子肝毒性發(fā)生的有效路徑。京尼平引起的肝損傷發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未完全闡釋清楚，其產(chǎn)生肝毒性的機(jī)制可能是[103]：（1）影響膽汁酸的代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)，造成肝臟中膽汁酸代謝異常；（2）引起藥物代謝酶異常；（3）激活轉(zhuǎn)錄因子、NF-κB和MAPK等通路，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和線粒體損傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡/壞死，造成肝細(xì)胞損傷；（4）通過代謝生成反應(yīng)性中間體與肝臟蛋白通過共價鍵結(jié)合而損傷肝臟。

值得一提的是，在急性肝毒性模型中，梔子可顯著降低大鼠肝臟還原態(tài)谷胱甘肽水平，但對還原態(tài)和氧化態(tài)谷胱甘肽的比例無影響。梔子通過刺激谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathione S transferase，GST）的活性，并促進(jìn)GST M1和M2亞基的表達(dá)來產(chǎn)生解毒作用[104]。因此，梔子具有肝毒性和解毒作用的兩面性，梔子肝毒性的發(fā)生與其用量相關(guān)，在低劑量時梔子能通過發(fā)揮抗炎、抗氧化效果從而保護(hù)肝臟，而高劑量則會損傷肝臟，提示未來在臨床研究中，需考慮梔子相關(guān)產(chǎn)品的安全劑量。梔子的毒性會隨著時間產(chǎn)生積累，梔子毒性的強(qiáng)弱與其主要成分的提取方式和溶劑也存在極大關(guān)聯(lián)，梔子的毒性成分主要來源于梔子苷和京尼平，其成分含量有望成為該梔子提取物毒性的衡量標(biāo)準(zhǔn)，且不同的給藥方式對藥物在機(jī)體產(chǎn)生的藥動學(xué)變化也值得進(jìn)一步探究。

3.2 腎臟毒性

過量應(yīng)用梔子及其成分也可能造成腎臟損傷。王波等[105]將梔子的水、醇、梔子苷提取物ig于大鼠，腎臟組織病理切片結(jié)果表明各提取物的大劑量給藥均可導(dǎo)致腎曲管不同程度腫脹，腎腔內(nèi)有粉紅物質(zhì)沉積，部分曲管壞死，聚合管內(nèi)有大量蛋白性滲出物及淋巴細(xì)胞浸潤，提示梔子具有腎毒性。程生輝等[106]發(fā)現(xiàn)梔子苷1.2 g/kg可導(dǎo)致大鼠急性腎毒性，ig后血清各項肝腎生化指標(biāo)顯著升高，但造成的急性腎損傷可逆，240 h后恢復(fù)正常，表明梔子苷造成的腎毒性呈現(xiàn)一定的時-毒關(guān)系。

馮筱懿等[107]探究了短期ig不同劑量梔子苷對大鼠腎臟形態(tài)、尿液中腎臟損傷因子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）的影響，發(fā)現(xiàn)50、100 mg/kg組腎臟無明顯病理變化，血液中腎臟生化指標(biāo)無明顯變化；而300 mg/kg組腎小管細(xì)胞輕度腫脹，呈現(xiàn)空泡樣變性，尿液中KIM-1、NGAL水平均有升高，表明梔子苷在該劑量下可造成腎臟毒性，提示在常規(guī)的腎臟功能指標(biāo)基礎(chǔ)上增加尿液KIM-1、NGAL檢測可能更好地預(yù)測腎臟毒性。

梔子苷的腎臟毒性與其對腎小管細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制有一定關(guān)系，大鼠短期ig梔子苷300 mg/kg后，腎臟有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和3的表達(dá)被抑制，而這些蛋白參與腎臟對尿酸鹽的分泌和重吸收過程。長期用藥時，大鼠腎臟基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1的表達(dá)上調(diào)，提示腎毒性機(jī)制可能與細(xì)胞外基質(zhì)的合成及降解有關(guān)[108]。

腎毒性的研究提示梔子在體內(nèi)的代謝和腎臟具有緊密聯(lián)系，在實際應(yīng)用中應(yīng)注意其對腎臟產(chǎn)生的影響。目前，梔子產(chǎn)生腎毒性的研究還主要停留在表型研究上，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究論證。

3.3 腸道毒性

腸系膜靜脈硬化癥（mesenteric phlebosclerosis，MP）為一種病因不明的以腸系膜靜脈硬化為特征的慢性缺血性疾病。據(jù)報道，在接受含有梔子的漢方藥治療的患者表現(xiàn)出MP[109-111]，而Takei等[112]通過建立臨床研究對應(yīng)的大鼠模型，以確定梔子長期給藥在其動物模型中是否會表現(xiàn)出MP樣病理現(xiàn)象，結(jié)果顯示11個月后大鼠肝、腎、脾出現(xiàn)色素沉著，但在3個月的恢復(fù)期后消失，未觀察到人類MP的重要特征性癥狀，治療期間2%梔子組可見結(jié)腸固有層纖維化，而1%梔子組未見，但該類型纖維化的發(fā)生率和分級在恢復(fù)期均有所下降，說明梔子產(chǎn)生的纖維化是可逆的。但此結(jié)果的判斷還有待進(jìn)一步驗證，因為大鼠和人類腸道菌群種類、數(shù)量、比例結(jié)構(gòu)各有所差異，且大鼠模型對于梔子毒性的耐受度與人類也有所不同。

結(jié)合其他研究中顯示梔子具有胃腸道保護(hù)作用，推測梔子對于腸道的作用也具有兩面性，目前梔子腸毒性相關(guān)的文獻(xiàn)多為在臨床病例中發(fā)現(xiàn)梔子的腸道毒性表型報告，但其在腸道中的具體代謝過程、與腸道微環(huán)境的互作機(jī)制及腸道菌群是否在其中起一定作用，仍需進(jìn)一步探討確證。

3.4 基因毒性

基因毒性是指一些物質(zhì)所具有的特性能直接或間接損傷細(xì)胞DNA，破壞細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)完整性，產(chǎn)生致突變和致癌作用。梔子在高劑量應(yīng)用時可能產(chǎn)生基因毒性，雖然目前只在細(xì)胞層面有所研究，但仍需引起關(guān)注。

Akao等[113]指出京尼平具有遺傳毒性；Ozaki等[6]研究了梔子黃色素及其成分藏紅花素、龍膽二糖、梔子苷、京尼平的遺傳毒性，鼠傷寒沙門氏菌/哺乳動物微粒體實驗結(jié)果顯示京尼平在不含哺乳動物肝微粒體酶系統(tǒng)（S9混合物）的菌株TA98和TA100中顯示出0.5和1.0 mg/板的毒性，在含S9混合的菌株TA1998和TA100顯示出1.0 mg/板的毒性；枯草桿菌重組實驗結(jié)果顯示梔子黃色素和京尼平會導(dǎo)致DNA損傷，而梔子黃色素對DNA的損傷作用較弱；姐妹染色單體交換（sister chromatid exchange，SCE）試驗中，梔子黃色素誘導(dǎo)SCE頻率呈劑量相關(guān)性增加，在1000 mg/mL時為對照值的8.6倍，而京尼平在所有測試劑量下均誘導(dǎo)四倍體顯著增加，表明京尼平具有遺傳毒性，但是梔子黃色素中其他具有具有遺傳毒性物質(zhì)還有待進(jìn)一步鑒定。

由于許多腫瘤藥物的作用機(jī)制與基因毒性相關(guān)，因此合理利用梔子的基因毒性作用可能為其作為抗腫瘤藥物研發(fā)帶來新思路。

梔子的藥理和毒性作用見圖2。

圖2 梔子的藥理和毒性作用

4 梔子的配伍用藥和炮制品

方劑的使用是中藥臨床應(yīng)用的一大特色，不同藥物配伍組合后可發(fā)揮更優(yōu)的療效，且可調(diào)和藥物的毒性，起到整體調(diào)節(jié)的作用。目前關(guān)于梔子的炮制品和配伍用藥已成為研究的熱點(diǎn)，其在減毒增效方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，配伍包括梔子豉湯[114]、茵陳蒿湯[115]和黃連解毒湯[116]等，對這些傳統(tǒng)藥方的藥效和減毒機(jī)制研究，及進(jìn)行現(xiàn)代化改良（如重要單體的互配使用、單體衍生物增效研究及遞藥系統(tǒng)的優(yōu)化）是未來的研究趨勢。

劉靜婷[117]研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)3 d ig相同劑量但不同類別的梔子炮制品水提液于SD大鼠，其肝毒性強(qiáng)弱研究結(jié)果顯示，生梔子＞炒梔子＞姜梔子＞焦梔子＞炭梔子；炮制可影響梔子苷等成分含量的變化，且梔子炮制前后6種化學(xué)成分中，生梔子及梔子苷的肝毒性最強(qiáng)。不同的制作方法對梔子的功能也會產(chǎn)生不同的影響，梔子生用能更好地發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、降壓、護(hù)肝等作用，炒制后能增強(qiáng)涼血活血、心血管保護(hù)、鎮(zhèn)靜的作用[118]。

5 結(jié)語與展望

近年來，隨著梔子相關(guān)藥品、保健品的逐漸增加，其功能也在被不斷地挖掘之中，各項研究指出梔子對機(jī)體健康具有良好的作用，但同時也發(fā)現(xiàn)了一些潛在的毒性風(fēng)險。

梔子及其主要成分在對抗多種疾病和保護(hù)多個組織器官上均有重要作用，也是其改善機(jī)體免疫力、調(diào)節(jié)機(jī)體健康水平的功效體現(xiàn)。但由于中藥作用機(jī)制是多層次、多方面的，不斷探索和明確其作用機(jī)制是未來的研究方向。隨著現(xiàn)代系統(tǒng)觀和整體論的引入，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)及網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)等新方法，在梔子的作用機(jī)制研究中起到引導(dǎo)作用。同時，根據(jù)梔子的特性進(jìn)行合理的科學(xué)炮制與配伍，及構(gòu)建其主要成分的衍生物，對梔子的毒性作用及其藥動學(xué)過程產(chǎn)生更積極的影響，是未來梔子藥性與毒性研究的重要方向。藥以治病，因毒為能，在梔子的研究工作和臨床應(yīng)用中應(yīng)能夠辨證看待其的功效與毒性。如何在保證梔子藥理活性的基礎(chǔ)上，避免或減輕毒性作用，將其合理運(yùn)用在臨床上的劑量、給藥途徑、劑型方面仍有待深入研究與發(fā)現(xiàn)。目前梔子相關(guān)的藥物和保健品數(shù)量正在不斷上升，梔子有望在眾多關(guān)鍵的醫(yī)藥領(lǐng)域中發(fā)揮作用，梔子的綜合開發(fā)值得持續(xù)研究和關(guān)注。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on pharmacological and toxic effects ofand its main components

CHEN Rong, HE Zi-xuan, YAN Ye, ZHENG Bo-han, HUANG Xiao-hong, LIN Zhao-yan

Fujian Key Laboratory for Integrated Chinese Traditional Veterinary Medicine and Animal Healthcare, Fujian Agriculture and Forestry University, Fuzhou 350002, China

Zhizi () is the fruit of Rubiaceae plant. It is known as a Chinese medicine which has the homology of medicine and food with wide application and large comsumption, meanwhile, it has excellent pharmacological effects. Recent studies over the world have focused on the anti-inflammatory, anti-thrombotic, anti-viral and anti-tumor advantages ofextracts, and the protective effects ofextracts on liver, gastrointestinal tract, cardiovascular, nerve and soft tissue have also been confirmed. However, toxicity studies have suggested that some ingredients ofare risky to liver, kidney and intestinal health, and genotoxicity occurs to some extent. This paper elaborated the biological activity and toxicity ofand its main chemical components from the aspects of chemical composition, pharmacological effects, toxic effects, mechanism research, and clinical applications by summarizing the relevant literature of. Meanwhile, the future research ofwas looked ahead, which provided references for the research and application on.

;extract; iridoids; geniposide; genipin; anti-inflammation; hepatorenal toxicity

R285

A

0253 - 2670(2023)18 - 6092 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.18.027

2023-04-08

2021福建省科技廳重大專項專題項目（2021NZ029008）

陳 榕（1997—），女，博士研究生，研究方向為獸醫(yī)中藥與動物保健。E-mail: 917562533@qq.com

黃小紅（1966—），女，教授，博士生導(dǎo)師，從事獸醫(yī)中藥與動物保健研究。E-mail: 984158392@qq.com

林昭妍（1993—），女，講師，從事獸醫(yī)中藥與動物保健研究。E-mail: Lynn_1209@qq.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]