宮芳芳,陳全景,賈乙乙

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院兒科,湖北十堰 442000;2.河北省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,河北石家莊 050057

小兒白血病是兒童常見惡性腫瘤,最常見類型為急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL),占所有小兒急性白血病的80%。隨著ALL預(yù)測(cè)價(jià)值及治療方式的提高,其治愈率不斷上升,但因其特殊的髓外臨床表現(xiàn),其誤診率也在不斷上升,進(jìn)而延誤治療,導(dǎo)致5年生存率降低。本文報(bào)道1例4歲女童,因反復(fù)“下肢跛行”住院治療,最終確診為兒童ALL,同時(shí)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),以期提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)此病的認(rèn)識(shí),降低兒童ALL病死率。

1 臨床資料

患者,女,3歲11個(gè)月,2021年7月29日因“左下肢跛行3 d”在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“本院”)治療。查體:體溫36.4 ℃,心率118次/分,呼吸頻率28次/分,血氧飽和度97%,體質(zhì)量15.11 kg,左髖關(guān)節(jié)局部壓痛陽性,屈伸輕度受限,4字征陽性,左下肢跛行。四肢肌力、肌張力正常。其他查體未見異常。入院后初步診斷為周圍神經(jīng)炎。入院后查外周血細(xì)胞形態(tài)顯示中性桿狀核粒細(xì)胞百分比為8%,中性分葉核粒細(xì)胞百分比為54%,淋巴細(xì)胞百分比為29%,嗜酸粒細(xì)胞百分比為2%,單核細(xì)胞百分比為7%,粒細(xì)胞可見毒性顆粒及空泡改變;紅細(xì)胞沉降率(ESR)為47 mm/h;呼吸道9項(xiàng)病原體提示B型流感病毒、肺炎支原體感染;血細(xì)胞分析+C反應(yīng)蛋白(CRP)、肝腎功能、心肌酶、甲狀腺功能6項(xiàng)等檢查均未見異常。雙髖關(guān)節(jié)MRI平掃:(1)雙髖關(guān)節(jié)腔少量積液,左側(cè)明顯,左側(cè)股骨大轉(zhuǎn)子間滑囊少量積液。(2)雙側(cè)髖關(guān)節(jié)未見明顯骨質(zhì)壞死征象。見圖1?？紤]左髖關(guān)節(jié)滑膜炎。根據(jù)患兒癥狀、查體及輔助檢查診斷為:(1)周圍神經(jīng)炎;(2)左髖關(guān)節(jié)滑膜炎;(3)已知病毒的流行性感冒;(4)肺炎支原體感染。給予抗感染藥物(炎琥寧)、營養(yǎng)神經(jīng)藥物(賴氨肌醇維生素B12),使用維生素C清除氧自由基、維持細(xì)胞功能,局部理療改善循環(huán)等治療后患兒能獨(dú)自站立,出院時(shí)左下肢跛行較治療前明顯緩解,左側(cè)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)正常。

圖1 雙髖關(guān)節(jié)MRI平掃

出院后1個(gè)月,患兒因“右下肢跛行伴右側(cè)肢體麻木1周”于2021年9月6日再次于本院治療。入院前4 d患兒因“發(fā)熱、右下肢跛行伴右側(cè)肢體麻木3 d”就診于外院予以頭孢噻肟、阿糖腺苷靜脈滴注治療,4 d后改為頭孢克肟顆?？诜?患兒熱退,但仍訴右側(cè)肢體麻木,右下肢跛行無緩解,遂再次來本院就診。查體:體溫 36.5 ℃,心率 112次/分,呼吸頻率26次/分,血氧飽和度95%,體質(zhì)量16 kg,右上肢活動(dòng)受限,右下肢跛行,四肢肌力、肌張力正常,左側(cè)肢體活動(dòng)自如。其他查體未見異常。外院就診資料:(1)血細(xì)胞分析+CRP未見異常;(2)肌電圖檢查顯示雙下肢脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、股神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)潛伏期、波幅、運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度均未見明顯異常,雙下肢運(yùn)動(dòng)、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均未見明顯異常;(3)顱腦核磁平掃及腰骶椎MRI平掃均未見明顯異常。入院后進(jìn)一步完善輔助檢查,血細(xì)胞分析+CRP:白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)為5.93×109/L;中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)為0.9×109/L,NEUT%為15.7%;淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYMPH)為4.7×109/L,LYMPH%為79.1%;紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)為3.0×1012/L;血紅蛋白(Hb)為80 g/L;血小板計(jì)數(shù)(PLT)為152×109/L;CRP為22.09 mg/L;超敏CRP(hsCRP)>10.00 mg/L;天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)為20 U/L,肌酸激酶(CK)為25 U/L,肌酸激酶同工酶(CKMB)為11 U/L,乳酸脫氫酶(LDH)為523 U/L,血紅蛋白脫氫酶(HBDH)為459 U/L,肌酸激酶同工酶質(zhì)量(CK-MBmass)為0.7 ng/mL;ESR為52 mm/h;白細(xì)胞介素-6為95.1 pg/mL;降鈣素原(PCT)為0.34 ng/mL;抗心肌抗體(AHA)檢測(cè)為陽性?？滤_奇病毒免疫球蛋白M(IgM)抗體:柯薩奇B組IgM抗體呈弱陽性;心電圖檢查顯示竇性心動(dòng)過速,ST段下移,考慮心肌供血不足。?？刹《綢gM抗體、自身抗體譜、EB病毒抗體測(cè)定、尿液分析+沉渣均未見異常。心臟彩色多普勒超聲:心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見明顯異常,左室舒張及收縮功能正常。全脊柱(頸椎+胸椎+腰椎+骶尾椎)MRI平掃:(1)T3椎體信號(hào)異常,建議增強(qiáng)MRI進(jìn)一步檢查;(2)全脊柱MRI掃描頸椎、腰椎、骶尾椎均未見明顯異常;(3)脊髓未見異常信號(hào)。見圖2。根據(jù)患兒臨床表現(xiàn),查體及輔助檢查,初步診斷為:(1)病毒性心肌炎;(2)流行性感冒;(3)柯薩奇病毒感染;(4)輕度貧血。入院后給予抗感染藥物,維生素B1片、營養(yǎng)神經(jīng)藥物(賴氨肌醇維生素B12),使用維生素C清除氧自由基、維持細(xì)胞功能,局部理療改善循環(huán)等治療后加用磷酸肌酸鈉營養(yǎng)心肌。入院當(dāng)晚患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱,給予抗感染治療后仍反復(fù)發(fā)熱,停頭孢克肟口服,改為頭孢曲松他唑巴坦靜脈滴注抗感染,但患兒滴注過程中出現(xiàn)過敏反應(yīng),給予地塞米松靜脈滴注抗炎后患兒熱退,癥狀較治療前明顯改善,無發(fā)熱,肢體無發(fā)麻及關(guān)節(jié)腫痛后出院。

圖2 全脊柱MRI平掃

2021年9月22日患兒再次因“雙下肢跛行伴雙下肢麻木、發(fā)熱1 d”第3次來本院治療。查體:體溫38.3 ℃,心率89次/分,呼吸頻率20次/分,血氧飽和度95%,體質(zhì)量16.5 kg,雙側(cè)髖關(guān)節(jié)局部壓痛陽性,屈伸輕度受限,4字征陽性,雙下肢跛行。四肢肌力、肌張力正常,其他查體未見異常。入院后進(jìn)一步完善輔助檢查,血細(xì)胞分析+CRP:WBC為6.44×109/L;NEUT%為43.2%;LYMPH%為44.8%;單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(MONO)%為10.6%;RBC為3.1×1012/L;Hb為93 g/L;PLT為87×109/L;hsCRP為54.32 mg/L,CRP為54.32 mg/L;ESR為61 mm/h;AST為62 U/L,CK為146 U/L,CKMB為89 U/L,LDH為1 928 U/L,HBDH為1 390 U/L。入院后初步診斷:(1)病毒性心肌炎;(2)輕度貧血。給于阿奇霉素抗感染,維生素C清除氧自由基,磷酸肌酸鈉營養(yǎng)心肌、保護(hù)重要臟器?；純喊Y狀未見明顯改善,仍反復(fù)發(fā)熱,后加用地塞米松靜脈滴注抗炎,患兒癥狀較前改善,無肢體麻木及關(guān)節(jié)腫痛。患兒經(jīng)上述治療后復(fù)查血細(xì)胞分析+CRP:WBC為6.34×109/L,NEUT為1.8×109/L,NEUT%為28.9%,LYMPH為4.2×109/L,LYMPH%為66.4%,MONO為0.3×109/L,MONO% 為4.3%,RBC為3.2×1012/L,Hb為81 g/L,PLT為50×109/L,hsCRP>5.00 mg/L,CRP為34.09 mg/L;ESR為37 mm/h;CK-MBmass為1.6 ng/mL;AST為34 U/L,CK為17 U/L,CKMB為15 U/L,LDH為544 U/L,HBDH為416 U/L;AHA檢測(cè)為弱陽性?；純喊Y狀雖較前改善,但查體發(fā)現(xiàn)雙下肢3處1.5 cm×1.5 cm大小瘀斑,考慮患兒近1月余反復(fù)發(fā)熱伴肢體麻木、關(guān)節(jié)疼痛,經(jīng)治療后復(fù)查血象仍二系持續(xù)減少,建議進(jìn)行骨髓穿刺完善骨髓細(xì)胞學(xué)檢查。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查顯示原始淋巴細(xì)胞百分比為51%,發(fā)現(xiàn)少量散異性淋巴樣幼稚淋巴細(xì)胞。見圖3。骨髓穿刺外周血細(xì)胞形態(tài)顯示中性桿狀核粒細(xì)胞百分比為4%,中性分葉核粒細(xì)胞百分比為20%,LYMPH%為54%,嗜酸粒細(xì)胞百分比為2%,MONO%為2%,異型淋巴細(xì)胞百分比為10%,紅細(xì)胞大小不等,血小板散在可見、小叢可見,診斷為ALL。

圖3 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查

2 討 論

0～14歲的兒童惡性腫瘤中白血病約占36%,發(fā)病率居首位[1]。在我國,每年15歲以下兒童新發(fā)白血病約有1.5萬例,其中ALL約占80%[2]。與成人ALL不同,兒童ALL只要盡早確診,規(guī)范治療,完全可以治愈,但因其特殊的髓外臨床表現(xiàn),誤診率不斷增加,進(jìn)而延誤治療,導(dǎo)致5年生存率降低。兒童ALL的臨床表現(xiàn)大多起病急,伴有發(fā)熱、貧血、出血等癥狀,除此之外,還有白血病細(xì)胞浸潤引發(fā)的癥狀和體征,如肝、脾、淋巴結(jié)腫大,骨和關(guān)節(jié)浸潤,中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤,睪丸浸潤等。少數(shù)患兒以發(fā)熱和類似風(fēng)濕熱的骨關(guān)節(jié)痛為首發(fā)癥狀。小兒骨髓多為紅髓,易被白血病細(xì)胞侵犯,因此患兒骨、關(guān)節(jié)疼痛較為常見。約 25%的患兒以四肢長(zhǎng)骨、肩、膝、腕、踝等關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀,其中部分患兒呈游走性關(guān)節(jié)痛,偶有局部紅腫現(xiàn)象,并常常伴有胸骨壓痛。骨痛原因與骨髓腔內(nèi)白血病細(xì)胞不斷增生、壓迫和破壞鄰近骨質(zhì)或直接浸潤骨膜有關(guān)。骨骼X線片攝影術(shù)檢查可見骨質(zhì)疏松,骨骺端出現(xiàn)密度降低、橫帶和骨膜下新骨形成、病理性骨折和骨膜反應(yīng)及粗小梁、骨復(fù)位/密度、骨硬化、滲透性骨破壞等征象[3-5]。兒童白血病骨骼肌表現(xiàn)包括對(duì)稱性或遷移性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、骨骼疼痛/壓痛、脊柱痛和背痛[6-9]。ALL是發(fā)病時(shí)與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的最常見的惡性腫瘤[10]。

實(shí)驗(yàn)室檢查是診斷血液系統(tǒng)疾病及其療效判斷的重要手段之一?；诜肿由飳W(xué)的新技術(shù),LDH的胞內(nèi)特性是反映細(xì)胞代謝狀態(tài)、糖酵解有氧或無氧方向、激活狀態(tài)和惡變的指標(biāo)?？紤]到血清LDH水平與腫塊大小相關(guān),且為血液病和實(shí)體瘤(包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和許多其他腫瘤)的預(yù)后影響因素,在常規(guī)臨床診斷中使用時(shí),當(dāng)以骨關(guān)節(jié)痛及下肢跛行等為主要癥狀尤其是不符合典型性風(fēng)濕性疾病指標(biāo)且高LDH、HBDH、ESR,通過營養(yǎng)心肌及其他對(duì)癥治療后,其值下降不明顯或不降反升,即使外周血白細(xì)胞在正常范圍也需要考慮惡性病,需盡早做骨髓穿刺術(shù)[9]。

ALL是發(fā)病時(shí)與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的最常見惡性腫瘤,盡管CLARKE等[11]在指南中強(qiáng)調(diào)了持續(xù)性、不明原因的骨痛,但白血病的其他肌肉骨骼表現(xiàn),如跛行、關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙在指南中并未見,且尚未見文獻(xiàn)報(bào)道早期白血病的臨床癥狀以關(guān)節(jié)麻木為主訴就醫(yī),因此臨床情況變得更加復(fù)雜,其發(fā)病經(jīng)過往往模仿常見的自限性疾病,使一線臨床醫(yī)生所面臨的診斷復(fù)雜化,本例患兒主要因?yàn)椤跋轮诵屑跋轮槟尽本驮\,誤診原因分析:一方面ALL尚未見文獻(xiàn)報(bào)道有下肢麻木的臨床表現(xiàn);另一方面最初外周血沒有血細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化或病初無發(fā)熱,且通過治療后患兒癥狀有所好轉(zhuǎn),同時(shí)過早使用糖皮質(zhì)激素,掩蓋了本身疾病的發(fā)生、發(fā)展[12]。初以關(guān)節(jié)麻木、下肢跛行癥狀及體征為主要癥狀逐漸發(fā)展為關(guān)節(jié)痛,就診過程中對(duì)患兒描述下肢麻木時(shí)主觀印象太重而忽略了患兒的臨床表現(xiàn)描述,忽視了MRI中椎體T3信號(hào)異常,并未對(duì)其進(jìn)一步的加做增強(qiáng)核磁。分析原因可能與腫瘤細(xì)胞的浸潤有關(guān),且患兒先后多次就診,再次診斷時(shí)LDH、HBDH明顯升高也被忽視,在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中未注重發(fā)病細(xì)節(jié)。

ALL患兒在血液系統(tǒng)發(fā)生改變之前常以骨骼、肌肉、關(guān)節(jié)痛等為臨床表現(xiàn),一些患兒以關(guān)節(jié)腔積液的形式出現(xiàn),給臨床診斷帶來困難,常被誤診為生長(zhǎng)痛、風(fēng)濕、類風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎等疾病。生長(zhǎng)痛多為入睡前,夜間疼痛程度偏輕,發(fā)病年齡為快速生長(zhǎng)、發(fā)育期兒童,且不影響正?；顒?dòng);而典型風(fēng)濕癥狀為骨關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、乏力,伴有體質(zhì)量下降、肝腫大、關(guān)節(jié)炎等,但骨痛惡性疾病的發(fā)病率較低,不僅需要臨床醫(yī)生理論知識(shí)的累積,還需要注重患兒的發(fā)病細(xì)節(jié)。有研究表明,不到1%的骨關(guān)節(jié)疼痛患兒被證實(shí)為惡性腫瘤[12]。因此希望更多臨床醫(yī)生在患兒沒有關(guān)節(jié)炎的非關(guān)節(jié)骨痛情況下檢查骨髓或患有骨關(guān)節(jié)疾病的患兒出現(xiàn)發(fā)熱或虛弱、厭食、體質(zhì)量減輕等臨床表現(xiàn)時(shí)也要進(jìn)行骨髓穿刺檢查。