林曉柔，吳文哲，楊佳琦，黃曉玲

1. 杭州市拱墅區(qū)米市巷街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，浙江 杭州 310005

2. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院，浙江 杭州 310005

據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟研究，我國(guó)糖尿患病人數(shù)以1.409 億位居世界第一[1]。我國(guó)糖耐量降低（IGT）患病率分別為2010 年50.1%和2013 年35.7%[2]。糖尿病前期如不經(jīng)治療，在4 年內(nèi)37%的糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病[3]。糖尿病前期是糖尿病與健康之間的中間態(tài)，具有可逆性，是糖尿病未病先防的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，本研究將探討中藥復(fù)方干預(yù)糖尿病前期的療效及安全性，為臨床決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 遵循PICOS 原則，計(jì)算機(jī)檢索CNKI、CBM、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、VIP、PubMed、Web of science、Embase、Medline、Cochrane 圖書館等13 個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫及中國(guó)、美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心。中文檢索主題詞“糖尿病前期”加自由詞包括“空腹血糖受損、糖調(diào)節(jié)受損、糖耐量異常、糖耐量減低”等，英文檢索MESH 主題詞“Prediabetic State”加自由詞“impaired glucose tolerance”等；干預(yù)方法檢索“中藥療法”、“中醫(yī)藥”等；研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。據(jù)數(shù)據(jù)庫制定相應(yīng)檢索策略和檢索式，檢索時(shí)間為建庫至最后一次檢索時(shí)間2022 年6 月5 日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）；治療組包含中藥復(fù)方治療，對(duì)照組無形式要求；所有納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整，結(jié)局指標(biāo)包括糖尿病轉(zhuǎn)歸情況（糖尿病發(fā)病率、血糖逆轉(zhuǎn)率）、空腹血糖、糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2 h 血糖、糖化血紅蛋白等；Jadad 量表評(píng)分≥4 分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、護(hù)理、針灸、功法等相關(guān)的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不完整、重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)重復(fù)；Jadad 量表評(píng)分＜4 分。

1.4 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用NoteExpress 軟件進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，依據(jù)Cochrane 5.1 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具及改良Jadad 量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，若分歧則結(jié)合原始數(shù)據(jù)及相關(guān)臨床知識(shí)討論解決，由第3 位研究者進(jìn)行裁決。

1.5 提取資料 由2 名研究者獨(dú)立完成，并由第三者進(jìn)行核對(duì)，包括①文獻(xiàn)基本信息：題目、作者、期刊名稱、發(fā)表年份；②原始研究基本特征：樣本量、性別、年齡；③研究設(shè)計(jì)方案、治療周期、結(jié)局指標(biāo)、安全性等。

1.6 試驗(yàn)序貫分析（TSA） 采用TSA[4]，通過計(jì)算Meta 分析期望信息量（RIS），對(duì)Meta 分析的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行樣本量評(píng)估及療效評(píng)定。

1.7 證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí) 應(yīng)用GRADE 系統(tǒng)[5]推薦分級(jí)方法評(píng)價(jià)Meta 分析證據(jù)質(zhì)量，從高到低以高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量、極低質(zhì)量4 級(jí)劃分證據(jù)質(zhì)量等級(jí)。對(duì)納入研究≥10 個(gè)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)定。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，等級(jí)資料采用RR 比值合并效應(yīng)量，以95%置信區(qū)間表示；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）合并效應(yīng)量，以95%置信區(qū)間表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)：當(dāng)P＞0.1 且I2≤50%時(shí)，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；當(dāng)P≤0.1，I2＞50%時(shí)，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用敏感性分析，對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行分析；繪制漏斗圖，分析各研究是否存在發(fā)表偏倚。繪制森林圖，判斷干預(yù)效應(yīng)方向及效應(yīng)，當(dāng)P＜0.05時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入情況 見圖1、表1。研究共檢索文獻(xiàn)1 712 篇，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)22 篇文獻(xiàn)，共3 063 例患者，其中治療組1 648 例和對(duì)照組1 415 例，11 篇文獻(xiàn)納入研究對(duì)象為IGR（IFG 和/IGT）[6-16]，10 篇文獻(xiàn)納入研究對(duì)象為IGT[17-27]，干預(yù)療程3 個(gè)月～2 年，干預(yù)措施治療組以中藥復(fù)方聯(lián)合生活方式為主，對(duì)照組以生活方式干預(yù)為主。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

2.2.1 Cochrane 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估 見圖2～3。納入22 篇文獻(xiàn)，采用Cochrane 進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，其中有5 篇文獻(xiàn)達(dá)7 分、1 篇文獻(xiàn)達(dá)到6 分、4 篇文獻(xiàn)達(dá)到5 分，屬低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)質(zhì)量較高，其余的12 篇文獻(xiàn)均達(dá)到4 分，屬中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。9 篇文獻(xiàn)采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組，11 篇采用隨機(jī)數(shù)字表法，1 篇采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法，2 篇未提及詳細(xì)隨機(jī)方法，7 篇文獻(xiàn)提及分配方案隱藏，7 篇文獻(xiàn)采用盲法。

圖2 研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估

圖3 研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估占比統(tǒng)計(jì)

2.2.2 改良Jadad 量表評(píng)價(jià) 見表2。采用改良Jadad 量表對(duì)納入22 篇文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，所有文獻(xiàn)均提及隨機(jī)化方法，20 篇描述了產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法，另外2 篇隨機(jī)方法不明確。7 篇文獻(xiàn)描述實(shí)施盲法，12 篇文獻(xiàn)下描述了失訪與退出的例數(shù)及理由，10 篇文獻(xiàn)未產(chǎn)生失訪與退出。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 糖尿病發(fā)病率 見圖4。納入22 個(gè)文獻(xiàn)，均報(bào)告了糖尿病發(fā)病率，共3 063 例患者，其中中藥復(fù)方組1 648 例和對(duì)照組1 415 例。糖尿病發(fā)病例數(shù)分別為中藥復(fù)方組145/1 468 例和對(duì)照組279/1 415例，異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.52＞0.01，I2=0＜50%，采用敏感性分析方法（影響分析），逐個(gè)剔除單項(xiàng)研究，觀察剩余研究的合并效應(yīng)量與總效應(yīng)量的差異，以效應(yīng)量0.52 為中線，逐個(gè)剔除研究后的效應(yīng)量基本在總的效應(yīng)量的95%CI[0.43，0.62]之內(nèi)，對(duì)總合并應(yīng)量影響不大，Meta 分析結(jié)果的較為穩(wěn)定，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果：RR=0.52，95%CI[0.43，0.62]，且Z=7.20，P≤0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示治療后糖尿病發(fā)病率中藥復(fù)方組明顯低于對(duì)照組。

2.3.2 糖尿病前期逆轉(zhuǎn)率 見圖5。納入22 個(gè)文獻(xiàn)，均報(bào)道糖尿病前期血糖逆轉(zhuǎn)率，經(jīng)檢驗(yàn)：P＜0.1，I2=68%＞50%，存在顯著異質(zhì)性，采用敏感性分析，發(fā)現(xiàn)7 篇樣本量大小分布不均可能是異質(zhì)性的主要原因，刪除后研究結(jié)果效應(yīng)量趨于穩(wěn)定：P=0.60＞0.1，I2=0＜50%，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。RR=1.69，95%CI[1.50，1.90]，且Z=8.76，P≤0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示促進(jìn)血糖逆轉(zhuǎn)正常中藥復(fù)方組優(yōu)于對(duì)照組。

圖5 糖尿病前期逆轉(zhuǎn)率森林圖

2.3.3 血糖指標(biāo)

2.3.3.1 空腹血糖 見圖6。20 篇文獻(xiàn)報(bào)道空腹血糖，經(jīng)檢驗(yàn)，I2=68%＞50%，P＜0.000 01，存在顯著異質(zhì)性，采用敏感性分析后，發(fā)現(xiàn)4 篇文獻(xiàn)樣本量較小，是異質(zhì)性來源，剔除后最終納入16 篇文獻(xiàn)，（P=0.60＞0.1，且I2=0＜50%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果如下：MD=-0.23，95%CI[-0.27，-0.19]，且Z=10.78，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后中藥復(fù)方組空腹血糖較對(duì)照組下降0.23 mmol/L，提示中藥復(fù)方組療效較對(duì)照組有一定優(yōu)勢(shì)。

圖6 空腹血糖森林圖

2.3.3.2 OGTT 2 h 血糖 見圖7。17 篇文獻(xiàn)報(bào)道餐后血糖，經(jīng)檢驗(yàn)，I2=89%＞50%，且Q 檢驗(yàn)P＜0.1，提示研究存在顯著異質(zhì)性，采用敏感性分析后，未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果：MD=-0.93，95%CI[-1.26，-0.60]，且Z=5.49，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后中藥復(fù)方組OGTT 2 h 血糖較對(duì)照組下降0.93 mmol/L，提示中藥復(fù)方組療效優(yōu)于對(duì)照組。

圖7 OGTT2 h 血糖森林圖

2.3.3.3 糖化血紅蛋白 見圖8。12 篇文獻(xiàn)報(bào)道糖化血紅蛋白，經(jīng)檢驗(yàn)，I2=92%＞50%，且Q 檢驗(yàn)P＜0.1，存在顯著異質(zhì)性，采用敏感性分析后，各研究間仍存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果如下：MD=-0.39，95%CI[-0.54，-0.25]，且Z=5.19，P≤0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后中藥復(fù)方組糖化血紅蛋白較對(duì)照組下降0.39 mmol/L，提示治中藥復(fù)方組療效優(yōu)于對(duì)照組。

圖8 糖化血紅蛋白森林圖

2.4 發(fā)表性偏倚檢驗(yàn) 見圖9～13。通過繪制漏斗圖考察研究是否存在發(fā)表偏倚，糖尿病發(fā)病率、糖尿病前期逆轉(zhuǎn)率、空腹血糖漏斗圖分布均在置信區(qū)間內(nèi)，納入發(fā)表偏倚較小，可接受；OGTT2 h 血糖、糖化血紅蛋白納入文獻(xiàn)存在一定發(fā)表偏倚。

圖9 糖尿病發(fā)病率漏斗圖

圖10 糖尿病前期逆轉(zhuǎn)率漏斗圖

圖11 空腹血糖漏斗圖

圖12 OGTT2 h 血糖漏斗圖

圖13 糖化血紅蛋白漏斗圖

2.5 安全性分析 見圖14、表3。10 個(gè)文獻(xiàn)報(bào)告了不良事件發(fā)生情況，中藥復(fù)方組33/935 例（2.89%），對(duì)照組19/686 例（2.13%），經(jīng)檢驗(yàn)P=1.34＞0.01，I2=0＜50%，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。其結(jié)果如圖：RR=1.34，95%CI[0.79，2.30]，且Z=1.08，P=0.28＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示不良反應(yīng)的發(fā)生率中藥復(fù)方組與對(duì)照組無顯著差異。

表3 不良事件/反應(yīng)發(fā)生情況

圖14 不良事件/反應(yīng)發(fā)生森林圖

2.6 TSA 見圖15～19。對(duì)糖尿病發(fā)病率、血糖逆轉(zhuǎn)率、血糖指標(biāo)等5 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，設(shè)定Ⅰ類錯(cuò)誤概率α=0.05，Ⅱ類錯(cuò)誤概率β=0.1，樣本量為期望信息值（RIS），由Meta 分析的結(jié)果設(shè)置相對(duì)危險(xiǎn)度減少率（RRR）和對(duì)照組陰性事件發(fā)生率，進(jìn)行序貫分析。5 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的研究結(jié)果Z曲線（Zcurve）均與傳統(tǒng)界值線（Z值=1.96）相交，樣本量越過傳統(tǒng)界值，和RIS 界值相交，說明研究結(jié)局提前得到肯定結(jié)論，與上述Meta 分析結(jié)果一致，因此，與對(duì)照組相比，中藥復(fù)方組可降低糖尿病的發(fā)病率、提高糖尿病前期血糖逆轉(zhuǎn)率、降低空腹血糖、OGTT 2 h 血糖、糖化血紅蛋白。

圖15 糖尿病發(fā)病率的TSA 圖

圖16 糖尿病前期逆轉(zhuǎn)率的TSA 圖

圖17 空腹血糖的TSA 圖

圖18 OGTT2 h 血糖的TSA 圖

圖19 糖化血紅蛋白的TSA 圖

2.7 GRADE 評(píng)價(jià) 見表4。對(duì)上述5 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行GRADE 評(píng)價(jià)，其中糖尿病發(fā)病率為高質(zhì)量證據(jù)，其余為中等質(zhì)量證據(jù)。從研究的局限性、研究結(jié)果的不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚、證據(jù)質(zhì)量升級(jí)6 方面進(jìn)行GRADE 評(píng)價(jià)，5 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)中①局限性：納入文獻(xiàn)部分盲法缺失及分配隱藏不充分，所有指標(biāo)在局限性方面均降一級(jí)。②不一致性：納入研究糖尿病發(fā)病率這一結(jié)局指標(biāo)不存在明顯異質(zhì)性，不降級(jí)，糖尿病前期逆轉(zhuǎn)率、空腹血糖存在異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析，剔除樣本量權(quán)重較大及較小的研究后研究結(jié)果穩(wěn)定，不予降級(jí)，說明樣本量分布大小不均可能高估或低估研究結(jié)果，是異質(zhì)性的主要因素。OGTT 2 h 血糖、糖化血紅蛋白兩結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性考慮臨床中藥復(fù)方辨證組方及劑型差異，故不予降級(jí)。③間接性：5 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)均為直接指標(biāo)，故不降級(jí)。④不精確性：5 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)據(jù)為客觀指標(biāo)，不予降級(jí)。⑤發(fā)表偏倚：發(fā)表偏倚本研究存在一定發(fā)表偏倚，但在研究局限性方面均予降級(jí)，故本項(xiàng)不降級(jí)。⑥證據(jù)質(zhì)量升級(jí)：在糖尿病發(fā)病率中13 個(gè)文獻(xiàn)研究RR＜0.5，研究結(jié)果效應(yīng)放大，故予升一級(jí)。

表4 GRADE 評(píng)價(jià)

3 討論

糖尿病前期作為糖尿病發(fā)展的關(guān)鍵階段，未病先防具有重要意義，目前對(duì)糖尿病前期進(jìn)行干預(yù)包括非藥物療法和藥物療法。國(guó)內(nèi)外大型研究表明：生活方式干預(yù)（包括飲食和運(yùn)動(dòng)）可延緩糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病，降低糖尿病發(fā)病率20%～50%，是經(jīng)濟(jì)有效的非藥物療法，但不同地區(qū)的飲食習(xí)慣、運(yùn)動(dòng)方式及強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一，長(zhǎng)期堅(jiān)持存在困難，同時(shí)在生活方式干預(yù)后，仍有近半數(shù)的糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病，因此藥物干預(yù)不失為有效且穩(wěn)定的治療方式，2008 美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指南提出除了生活方式干預(yù)外，同時(shí)合并空腹血糖調(diào)節(jié)受損（IFG）和糖耐量減退（TGT）者伴高危因素者可考慮二甲雙胍藥治療，但其療效僅達(dá)到生活干預(yù)的一半，且由于胃腸道不良反應(yīng)、患者顧慮等原因臨床并不廣泛應(yīng)用[28-29]。既往研究提示，中藥干預(yù)明顯降低糖尿病的發(fā)病率、提高糖尿病前期的逆轉(zhuǎn)率、降低血糖，改善糖尿病前期患者胰島素抵抗及胰島素水平、血脂代謝等[30-33]?；诒孀C論治的傳統(tǒng)中藥療法，注重君臣佐使的配伍，通過中藥復(fù)方的形式，將療效發(fā)揮到極大效應(yīng)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中藥復(fù)方具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑、綜合作用等特點(diǎn)[33]，具有較好的臨床前景。

通過匯總及分析中藥復(fù)方干預(yù)糖尿病前期的中高質(zhì)量RCT 文獻(xiàn)，結(jié)果顯示中藥復(fù)方組在降低糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病的發(fā)病率，提高糖尿病前期血糖逆轉(zhuǎn)率方面有明顯優(yōu)勢(shì)，降低血糖指標(biāo)，尤其大幅度降低OGTT 2 h 血糖。對(duì)以上5 項(xiàng)結(jié)局指進(jìn)行TSA 分析，當(dāng)前研究的樣本量均超過期望信息量RIS，表明當(dāng)前樣本量，足以得出療效切確的肯定結(jié)論。GRADE 評(píng)價(jià)達(dá)到中高質(zhì)量，進(jìn)一步驗(yàn)證了中藥復(fù)方干預(yù)糖尿病前期的療效。安全性方面，治療組與對(duì)照組無顯著差異，癥狀表現(xiàn)均為輕度，未報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)。

研究的局限性：文獻(xiàn)檢索為中英文文獻(xiàn)，未檢索出灰色及陰性發(fā)表結(jié)果，可能存在研究效應(yīng)夸大；所納入文獻(xiàn)及注冊(cè)的研究均為中國(guó)地區(qū)的臨床試驗(yàn)，研究人群較單一，無法覆蓋所有群體；中藥復(fù)方采用的劑型包括膠囊、合劑、顆粒劑、片劑、湯藥難以做到完全盲法，不同劑型、辨證論治，可能存在臨床異質(zhì)性；納入研究文獻(xiàn)最長(zhǎng)干預(yù)周期為2 年，中位數(shù)為1 年，大于2 年的長(zhǎng)期臨床療效有待驗(yàn)證；本研究樣本量大于200，且多中心的文獻(xiàn)僅有4 篇，盡管目前結(jié)局指標(biāo)提示肯定療效，但受納入文獻(xiàn)的整體水平限制，仍需進(jìn)一步大型、多中心、長(zhǎng)期隨訪研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，中藥復(fù)方干預(yù)糖尿病前期有一定療效，安全性較好，可結(jié)合臨床使用。