李雅琦，熊婷婷，周杰，路順

610041 成都，電子科技大學(xué) 醫(yī)學(xué)院（李雅琦、熊婷婷）；610041 成都，四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 頭頸放療科（周杰、路順）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）好發(fā)于東亞和東南亞，全球有70%的病例都在這兩處。由于病灶處于特殊的解剖位置，放射治療是主要的治療方式。對(duì)于晚期疾病患者，推薦放療與化療相結(jié)合。老年人NPC 的治療尤其具有挑戰(zhàn)性。與年輕患者相比，老年患者由于合并癥、營(yíng)養(yǎng)狀況、器官功能和/或社會(huì)支持不佳，抗癌治療的毒性風(fēng)險(xiǎn)更高［1-3］。因此，本研究為了評(píng)估在三維調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）時(shí)代，老年（年齡≥70 歲）NPC 患者接受單獨(dú)IMRT 與IMRT 聯(lián)合化療的治療效果及毒副反應(yīng)，對(duì)比兩者之間是否存在差異，以期為臨床提供治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2011 年1 月至2020 年11 月在四川省腫瘤醫(yī)院首次診斷為NPC 的患者納入本研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料未缺失；（2）年齡≥70 歲；（3）經(jīng)活檢確認(rèn)為NPC；（4）所有患者均在治療前進(jìn)行一系列檢查以確保無轉(zhuǎn)移；（5）因一般狀況、社會(huì)支持等原因僅接受單獨(dú)IMRT 或IMRT 聯(lián)合化療治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）初診時(shí)即發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；（2）因心、肺、腎等嚴(yán)重合并癥而無法進(jìn)行根治性放療的患者；（3）合并其余惡性腫瘤；（4）臨床資料不完整。根據(jù)第8 版AJCC/UICC［4］對(duì)所有入組患者進(jìn)行重新分期，并通過成人共存疾病評(píng)價(jià)指數(shù)ACE-27 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［5］對(duì)所有患者進(jìn)行并發(fā)癥評(píng)分。

1.2 方法

1.2.1 放療方法及照射 所有患者均接受了根治性IMRT，靶區(qū)勾畫及處方劑量參照RTOG0225［6］和RTOG0615［7］。腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為68～76 Gy；高危臨床靶區(qū)（clinical target volume 1，CTV1）為60～66 Gy；低危臨床靶區(qū)（clinical target volume 2，CTV2）為50～54 Gy。陽(yáng)性淋巴結(jié)GTVnd 為 66～70 Gy，雙側(cè)頸部淋巴引流區(qū) CTVln為50～54 Gy。所有治療計(jì)劃應(yīng)保證正常組織受照射劑量盡可能在危及器官的耐受劑量標(biāo)準(zhǔn)的70%以下。每天照射1 次，每周進(jìn)行5 次，每次2～2.2 Gy。每位患者均按計(jì)劃完成治療，且未出現(xiàn)因并發(fā)癥而導(dǎo)致放療暫?；蚪K止的情況。具體放療技術(shù)方法參考本中心其他放療相關(guān)研究［8］。

1.2.2 化學(xué)治療 本研究中所收集的患者所行化療方案可分為：誘導(dǎo)化療、同步化療以及輔助化療，最常用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案。若患者首次順鉑化療后出現(xiàn)較重的消化道反應(yīng)、骨髓抑制等各類不良反應(yīng)，后續(xù)更換為替代鉑衍生物如奈達(dá)鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的治療。將順鉑累計(jì)劑量大于200 mg/m2視為完成化療［9-11］，所有聯(lián)合IMRT 和化療組患者均完成化療?；熐熬A(yù)防性止吐、護(hù)胃等治療，放化療期間出現(xiàn)如白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常等血象、生化異常，均積極給予支持對(duì)癥治療，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)暫停治療。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

采用RECIST 1.1 版［12］評(píng)估腫瘤反應(yīng)率，分別為完全緩解（complete remission，CR），定義為所有靶病灶完全消失；部分緩解（partial remission，PR），定義為靶病變最大徑之和縮小≥30%；穩(wěn)定（stable disease，SD），定義為變化處于部分緩解和進(jìn)展之間；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），定義為靶病變最大徑之和增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計(jì)算總有效率。遠(yuǎn)期療效評(píng)估指標(biāo)主要包括總體生存率（overall survival，OS）和疾病無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS），根據(jù)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 4.0 版）［13］評(píng)估不良事件；并使用放射治療腫瘤協(xié)作組的放射病率評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（RTOG/EORTC）［14］評(píng)估與放療相關(guān)的毒性。

1.4 隨訪

治療結(jié)束后前2 年需每3 個(gè)月進(jìn)行1 次全面復(fù)查，采用MRI、計(jì)算機(jī)斷層掃描、鼻咽鏡以診斷局部復(fù)發(fā)，行胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描和腹部超聲掃描或骨掃描以診斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，之后的第2～4 年內(nèi)頻率可降至每半年復(fù)查1 次，第5 年可每年只復(fù)查1 次。本研究主要研究終點(diǎn)為OS，定義為從確診之日起到患者因任何原因死亡或末次隨訪日期。次要研究終點(diǎn)為PFS，定義為從確診之日起到患者發(fā)生疾病進(jìn)展或因任何原因死亡或末次隨訪日期。隨訪時(shí)間自治療開始之日起至患者死亡日期或最后一次隨訪日期。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 27.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，年齡用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示， 采用t檢驗(yàn)；性別、吸煙史、飲酒史、T 分期、N 分期、臨床分期、鉑總劑量采用卡方檢驗(yàn)計(jì)算組間差異。采用 Kaplan-Meier 法模擬生存曲線，組間差異采用Log-rank 檢驗(yàn)，基于雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜ 0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料

本研究共納入54 名符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者。其中包括35 名男性和19 名女性，年齡在70～80 歲之間，中位年齡為74 歲。依據(jù)WHO NPC 病理分型，I型角化型鱗癌共7 例，Ⅱ型分化型非角化型癌共36例，III 型未分化型非角化型癌11 例；所有患者均根據(jù) AJCC/UICC 第八版分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再分期，I 期和II 患者所占比例為0%和7.4%；大部分為局部晚期患者，III 期和IV 期患者分別達(dá)總?cè)藬?shù)的46.3%和46.3%；既往吸煙史18 例；飲酒史5 例，合并其他系統(tǒng)疾病患者22 例。依據(jù)患者是否聯(lián)合化療將患者分為單獨(dú)IMRT 組與IMRT 聯(lián)合化療組，其中行誘導(dǎo)化療的患者共23 人，行同步放化療及輔助化療的患者共33 人（表1）。

表1 患者一般資料Table 1．General Information of Patients

2.2 近期療效

治療結(jié)束后，所有患者總緩解率為100%，其中行單獨(dú)IMRT 組和IMRT 聯(lián)合化療組的患者鼻咽部CR 分別為85.7%和90.9%，淋巴結(jié)CR 為66.7%和87.0%。IMRT 與IMRT 聯(lián)合化療相比，近期療效呈下降趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05；表2）。

表2 兩組患者近期療效比較Table 2．Short-Term Curative Effects in two groups in Patients with Nasopharyngeal Carcinoma

2.3 遠(yuǎn)期療效

在所有患者后續(xù)隨訪中，其中死亡15 例（27.78%），局部復(fù)發(fā)4 例（7.41%），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12 例（22.22%）。中位死亡時(shí)間為38 個(gè)月（8～80 個(gè)月），中位復(fù)發(fā)時(shí)間為 33. 5 個(gè)月（7～55 個(gè)月），中位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間為26 個(gè)月（3～87 個(gè)月）。最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺（7 例，58.33%），其次為肝（3 例，25.00%），骨 （2 例，16.67%），腦（1 例，8.33%），縱膈淋巴結(jié)（1例，8.33%），2 例（16.67%）轉(zhuǎn)移到多個(gè)部位。

2.4 急性不良反應(yīng)

兩組患者中，最常出現(xiàn)的治療相關(guān)毒副反應(yīng)為血液毒性，其中IMRT 組與IMRT 聯(lián)合化療組相比，出現(xiàn)3～4 級(jí)白細(xì)胞減少的病例數(shù)分別為3 例（14.3%）和10 例（30.3%），出現(xiàn)中重度貧血的病例數(shù)分別為1 例（4.8%）和3 例（9.1%），出現(xiàn)中重度血小板減少的人數(shù)分別是0 例和6 例（18.2%），以上毒副反應(yīng)人數(shù)所占比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05）。IMRT 聯(lián)合化療組與單獨(dú)IMRT 組中出現(xiàn)重度皮膚黏膜反應(yīng)的患者有13 例（39.4%）與13例（61.9%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05；表3）。

表3 兩組患者急性不良反應(yīng)比較Table 3．Acute Adverse Reactions

2.5 生存情況

本研究隨訪日期截至 2022 年11 月30 日，中位隨訪54 個(gè)月。IMRT 組與IMRT 聯(lián)合化療組的2 年、3 年、5 年OS 分別為85.71%、71.42%、19.04% 和93.93%、84.84%、21.21%。2 年P(guān)FS 分別為76.19%和90.90%，雖然IMRT 聯(lián)合化療組在遠(yuǎn)期療效上OS 與PFS 較單獨(dú)IMRT 組有上升趨勢(shì)，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR：1.645，95%CI= 0.562～4.814，P= 0.359；HR：1.459，95%CI= 0.501～4.250，P= 0.483；圖1、2）。

圖1 IMRT/聯(lián)合化療組與單獨(dú)IMRT 組OS 分析Figure 1．Overall Survival in IMRT + Chemotherapy Group and IMRT Alone Group

圖2 IMRT/聯(lián)合化療組與單獨(dú)IMRT 組PFS 分析Figure 2．Progression-Free Survival in IMRT + Chemotherapy Group and IMRT Alone Group

3 討 論

臨床研究通常會(huì)選擇一般狀況較好的參與者，70 歲及以上的患者常常由于合并癥、器官功能下降等因素而被排除在臨床研究之外。在一項(xiàng)薈萃分析中，年齡≥60 歲的人群僅占總隊(duì)列的13%［15］。因此老年患者（≥70 歲）的最佳治療方法仍不清楚。

多項(xiàng)研究中顯示與年輕患者相比，老年患者通常不能耐受與年輕患者相同的治療劑量而導(dǎo)致治療中斷［16-18］。然而，一些文獻(xiàn)也支持老年患者可以承受與年輕人相同的治療劑量，并取得相似的治療效果［19］。Huang 等［20］則認(rèn)為盡管年齡是NPC 癌癥特異性生存率（cancer specific survival，CSS）的重要預(yù)后因素，但依然沒有證據(jù)表明老年患者不能耐受根治性放療或聯(lián)合放化療。在本研究中，所有患者均能接受完整的根治性放療，腫瘤靶區(qū)劑量至少達(dá)68 Gy。

Cao 等［21］的一項(xiàng)研究中，52 名（≥65 歲）接受IMRT 和化療的NPC 患者最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)為血液毒性和皮膚黏膜損傷。同時(shí)，Zeng 等［22］研究結(jié)果顯示在二維放療時(shí)代，對(duì)于≥60 歲NPC 患者來說，誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于同步放化療組。這些研究結(jié)果表明，同步放化療可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，單獨(dú)IMRT與IMRT 聯(lián)合化療兩組中最常出現(xiàn)的毒副反應(yīng)也為血液毒性，其中IMRT 與IMRT 聯(lián)合化療相比，出現(xiàn)3～4 級(jí)白細(xì)胞減少的病例數(shù)分別為3 例（14.3%）和10 例（30.3%），急性毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。單獨(dú)IMRT 是否聯(lián)合化療并不影響急性不良反應(yīng)的出現(xiàn)率。

Wen 等［23］在對(duì)局部晚期NPC 的老年（≥70 歲）患者研究中發(fā)現(xiàn)單獨(dú)IMRT 與IMRT 聯(lián)合化療治療相比，CSS 無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。既往研究也表明，老年NPC 的治療方案選擇上，與IMRT 聯(lián)合化療相比，單獨(dú)IMRT 并未顯示出更差的生存預(yù)后［23-25］。這些發(fā)現(xiàn)表明，在IMRT 中加入化療可能并不能改善局部晚期NPC 老年患者的生存結(jié)果。本研究中單獨(dú)IMRT 和IMRT 聯(lián)合化療的患者鼻咽部CR 分別為85.7%和90.9%，淋巴結(jié)CR 為66.7%和87.0%，IMRT 聯(lián)合化療與單獨(dú)IMRT 的近期療效相比呈上升趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；IMRT 組與IMRT 聯(lián)合化療組的2 年、3 年、5 年OS 分別為85.71%、71.42%、19.04%和93.93%、84.84%、21.21%，2 年P(guān)FS 分別為76.19%和90.90%，遠(yuǎn)期療效上IMRT 聯(lián)合化療組OS 與PFS 較單獨(dú)IMRT 組來說有上升趨勢(shì)，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述研究吻合。這其中可能存在的原因有：（1）IMRT 能夠同時(shí)兼顧靶區(qū)的適形度和平均照射劑量、有效地提高了治療增益比，更好地防止腫瘤治療出現(xiàn)局部失敗，而化療在此基礎(chǔ)上提升的治療效果有限；（2）老年患者由于器官功能等方面較青年患者來說有不同程度的下降，許多患者還合并其他系統(tǒng)疾病，導(dǎo)致患者對(duì)藥物的耐受性及代謝下降，因此主治醫(yī)師通常會(huì)依據(jù)患者身體狀況適當(dāng)減低化療劑量，而化療的有效性通常與藥物總劑量密切相關(guān)；（3）患者對(duì)于化療的敏感性也存在個(gè)體性差異，雖然目前鉑類藥物的耐藥機(jī)制尚未明確。

Mi 等［24］認(rèn)為對(duì)于老年（ ＞ 65 歲）NPC 患者來說，單獨(dú)IMRT 與IMRT 聯(lián)合化療相比，可以在獲得相似的生存預(yù)后的基礎(chǔ)上，降低3 級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生率。尹文晶等［25］結(jié)果顯示在調(diào)強(qiáng)模式下，化療并不能改善≥70 歲局部晚期NPC 患者的預(yù)后（P＞ 0.05），且血液學(xué)毒性發(fā)生率顯著高于非化療組（P＜ 0.05）。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合根治性IMRT 和化療對(duì)比單獨(dú)IMRT，療效無顯著差異，毒副反應(yīng)也并未增加。但Jin 等［5］研究表明對(duì)于年齡≥ 70 歲的NPC 患者，IMRT 是否聯(lián)合化療都可帶來長(zhǎng)期生存，與本研究結(jié)果相符。

綜上所示，本研究通過對(duì)54 例年齡≥70 歲老年非轉(zhuǎn)移性NPC 患者進(jìn)行預(yù)后及毒性分析，發(fā)現(xiàn)IMRT聯(lián)合化療與單獨(dú)IMRT 相比，預(yù)后及毒性反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此筆者建議，對(duì)于年齡≥70 歲的非轉(zhuǎn)移性NPC，臨床綜合評(píng)估患者腫瘤、一般狀況、合并癥等方面后，可適當(dāng)考慮行單獨(dú)IMRT，以期在不降低患者治療效果及生存質(zhì)量的基礎(chǔ)上，提高老年患者的治療意愿及依從性。同時(shí)，我們也期待有前瞻性多中心大樣本量的臨床研究能提供更多的證據(jù)。

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