董泓毅, 劉殿剛

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 普通外科, 北京, 100053)

咽喉反流(LPR)與胃食管反流病(GERD)在病因和發(fā)病機(jī)制上有相似之處,既往部分研究[1-2]將LPR定義為食管外癥狀或是胃食管喉氣管綜合征(GELTS)。但隨著LPR病因和發(fā)病機(jī)制的研究不斷進(jìn)展,部分學(xué)者發(fā)現(xiàn), LPR在癥狀和機(jī)制上與GERD不同。GERD以食管下括約肌障礙為主,而LPR患者往往合并食管上括約肌(UES)功能障礙; GERD主要在仰臥位時發(fā)作,飯后及夜間加重,而LPR通常發(fā)生于直立位,與非吞咽相關(guān)松弛相關(guān); GERD患者或同時合并GERD的LPR患者往往具有典型的反酸燒心表現(xiàn),而單純的LPR患者缺乏此類表現(xiàn),同時具有咽喉部異物感、持續(xù)清嗓、咳嗽等癥狀[3]。因此, LPR與GERD相區(qū)別的觀念被廣泛接受。但現(xiàn)階段研究[4-5]表明, GERD的部分診斷方法在LPR中表現(xiàn)出較好的敏感性和特異性,而GERD的治療方法亦對LPR具有一定的指導(dǎo)意義。因此,本文綜述近年來LPR和GERD相關(guān)的診斷和治療進(jìn)展,旨在為未來診斷和治療LPR提供參考。

1 診 斷

1.1 反流癥狀指數(shù)(RSI)和反流體征評分(RFS)量表

RSI和RFS量表因其無創(chuàng)、迅速、低成本且信效度較好的特點(diǎn)被廣泛用于LPR的初步篩查與診斷[6]。臨床上,RSI>13分或RFS>7分可診斷疑似LPR。然而, RSI和RFS量表具有較強(qiáng)的主觀性,易受年齡和性別影響,因此在面對不同性別和老年患者時應(yīng)適當(dāng)調(diào)整評分標(biāo)準(zhǔn)。同時, RSI量表與胃蛋白酶測試和pH值監(jiān)測方面診斷LPR的一致性較差,也未評估LPR在消化道方面的癥狀[7], 因此單純的RSI和RFS評分在LPR的初步診斷上仍有較大的改進(jìn)空間。鑒于GERD、LPR與一些呼吸系統(tǒng)疾病(支氣管反應(yīng)性)之間的關(guān)系,國際耳鼻咽喉學(xué)會聯(lián)盟(YO-IFOS)青年耳鼻咽喉科醫(yī)師研究組開發(fā)了一種新的臨床評分來衡量LPR、GERD和肺相關(guān)疾病的癥狀[8]。該評分被稱為反流癥狀評分(RSS),問卷根據(jù)癥狀細(xì)分為3個板塊,耳鼻喉癥狀、消化道癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀。每個癥狀的頻率和嚴(yán)重程度以5分制進(jìn)行評分,頻率測量的每個點(diǎn)都被精確定義。每個項(xiàng)目的評分由嚴(yán)重程度評分乘以頻率評分計(jì)算,得到癥狀評分范圍為0～25分。計(jì)算這些癥狀得分的總和,得到RSS最終得分。LECHIEN J R等[9]研究認(rèn)為,RSS>13分可提示LPR, 且RSS比RSI有更高的區(qū)分度。RSS還評估了癥狀對生活質(zhì)量的影響,生活質(zhì)量總分由各項(xiàng)目得分相加計(jì)算。但該評分相對繁瑣,且目前RSS在中國的應(yīng)用尚存在疑慮?？傮w來說, RSI和RFS在臨床實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)注意詢問患者GERD方面相關(guān)癥狀以避免漏診,因此RSI和RFS在LPR的初步診斷上還有待進(jìn)一步研究。

1.2 多通道阻抗-pH監(jiān)測(HEMII-pH)

HEMII-pH是目前診斷LPR最可靠的方法,其不僅可以監(jiān)測食管內(nèi)容物的運(yùn)動方向,還可區(qū)分酸反流、非酸性反流與混合反流。LPR的診斷特異性受探針置入位置的影響,臨床上有7%～17%假陽性患者由探針位置不當(dāng)造成,雖然關(guān)于探針置入的位置目前還存在爭議,但總體而言,近端探頭通常置于上食管括約肌下方1 cm或上方1～3 cm, 遠(yuǎn)端傳感器置于下食管括約肌上方5 cm[10]。而LECHIEN J R研究認(rèn)為, HEMII-pH識別所有類型的LPR(酸性、非酸性和混合)的研究數(shù)量有限。事實(shí)上,臨床上應(yīng)有50%以上的患者被認(rèn)為是非酸性反流和混合反流,而這兩種反流在GERD的治療中療效較差,且與難治性胃食管反流病(rGERD)相關(guān)聯(lián)。最近指南建議在評估LPR癥狀時對胃酸抑制情況進(jìn)行動態(tài)反流監(jiān)測,并對有LPR癥狀而無反酸燒心癥狀患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性藥物治療之前先行HEMII-pH[11]。因此,HEMII-pH的結(jié)果在LPR治療方案制訂中具有一定的指導(dǎo)意義,同時也可用于評估抗反流的治療效果。對于酸反流所致的LPR患者而言,經(jīng)驗(yàn)性給予抑酸藥可能取得較好的療效; 而對于非酸性反流與混合反流所致的LPR患者而言,抑酸藥治療則可能難以取得較好的療效,近期研究[12]表明HEMII-pH在LPR診斷上敏感性和特異性分別為76.0%和81.5%, 目前HEMII-pH在LPR診斷上仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”,但HEMII-pH往往因?yàn)榍秩胄詸z查,價格昂貴且達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)需要監(jiān)測24 h等缺點(diǎn),在臨床中的應(yīng)用受限,而HEMII-pH結(jié)果是否具有其他臨床意義,還有待進(jìn)一步研究。

1.3 快速胃蛋白酶測試

胃蛋白酶是反流液中的一種常見成分,一般只存在于胃分泌物中,因此當(dāng)氣道和唾液分泌物中存在胃蛋白酶則可能提示LPR的發(fā)生,同時胃蛋白酶導(dǎo)致的黏膜炎癥也是LPR的病理生理機(jī)制之一[13]。胃蛋白酶測試更加快捷、方便、經(jīng)濟(jì),同時更易接受,且胃蛋白酶是反流物中的一部分,因而也比RSI和RFS量表更可信。然而,唾液胃蛋白酶檢測在LPR診斷中存在許多尚未解決的問題,主要包括最佳檢測方法、檢測閾值、唾液采集時間等尚未達(dá)成共識[14-15]。一項(xiàng)含743例患者的Meta分析表明,唾液胃蛋白酶測試合并敏感性和特異性分別為64%(95%CI: 43%～80%)和68% (95%CI: 55%～78%)[16], 同時這項(xiàng)研究認(rèn)為,設(shè)置更高的閾值(16 ng/mL)可能會提高特異性。實(shí)際上健康中國人唾液中胃蛋白酶濃度為(24.22±6.94) ng/mL, 因此快速胃蛋白酶測試的閾值在中國和其他東亞地區(qū)可能會更高。JUNG A R等[17]對50例由HEMII-pH診斷為LPR的患者早起空腹唾液中的胃蛋白酶進(jìn)行檢測的研究表明,胃蛋白濃度與RSI和RFS評分之間無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。胃蛋白酶水平與LPR癥狀可能沒有關(guān)聯(lián),但這并不能證明胃蛋白酶在LPR中的病理生理作用。ZHANG J H等[18]通過將行HEMII-pH的時長調(diào)整至12 h, 并聯(lián)合胃蛋白酶測試后患者對比僅行24 h HEMII-pH患者發(fā)現(xiàn),聯(lián)合診斷組陽性率(90.74%)與24 h HEMII-pH組陽性率(83.33%)相當(dāng),且當(dāng)監(jiān)測時間延長至晚上8點(diǎn)及睡前時,聯(lián)合診斷的敏感性、特異性均為100%。HEMII-pH聯(lián)合胃蛋白酶測試降低了患者檢查成本,并顯著提升了檢查的耐受性,同時具有良好的敏感性和特異性,未來有望成為診斷LPR的新策略。目前,胃蛋白酶濃度和LPR生理病理的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

2 治 療

2.1 飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣調(diào)整

飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣是LPR治療的第一步,但其對LPR的治療作用往往被忽視。事實(shí)上,飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的調(diào)整足以治療輕度LPR, 對于中重度LPR,充分結(jié)合質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療則可有效改善LPR癥狀,對于經(jīng)驗(yàn)性藥物治療無效的患者,嚴(yán)格控制飲食可能是治療的關(guān)鍵。也有研究[19]認(rèn)為,良好的飲食習(xí)慣可直接影響抗反流手術(shù)的療效。因此,飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的調(diào)整是LPR治療的基石,內(nèi)容包括少食多餐、細(xì)嚼慢咽,忌高鹽、高脂飲食,忌暴飲暴食,戒煙限酒,忌濃茶、咖啡、辛辣和酸性食物,避免穿緊身衣和積極減重。

2.2 抑酸藥

抑酸藥作為藥物經(jīng)驗(yàn)性治療的首選用藥,其標(biāo)準(zhǔn)治療方案是早餐及午餐前服用PPI類藥物,其代表藥物包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑。然而,由于隨機(jī)試驗(yàn)較少, LPR診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未明確,同時未考慮非酸性反流及混合反流患者[20-21], 而LPR的治療需維持2～3個月,且部分研究表明非酸性反流占LPR的30%～40%, 同時要進(jìn)行LPR和其他疾病的鑒別診斷,這極大地增加了患者的負(fù)擔(dān)以及服用PPI類藥物可能帶來的副作用風(fēng)險。LIU C等[22]一項(xiàng)含有370例患者的Meta分析表明, PPI和安慰劑治療在成年LPR患者癥狀總體改善方面的差異的匯總效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 僅LECHIEN J R等[23]一項(xiàng)Meta分析(包括10項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn))支持PPI在治療LPR方面略優(yōu)于安慰劑,但也提示聯(lián)合PPI和飲食習(xí)慣改變可獲得較高的緩解率。因此PPI對LPR的療效并不顯著,也缺少隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)證明PPI對LPR有顯著療效,但目前研究表明,不推薦在LPR的治療過程中僅單獨(dú)使用PPI。H2受體拮抗劑代表藥物包括雷尼替丁、奧美替丁、法莫替丁,在控制LPR癥狀方面的效果不如PPI, 但對PPI僅有部分治療應(yīng)答且不能耐受的患者,推薦將其作為二線治療方案[24]?？傊?關(guān)于抑酸藥對LPR的具體療效尚不明確,這可能與LPR診斷不明相關(guān),因此關(guān)于PPI對LPR的療效有待進(jìn)一步研究。

2.3 藻酸鹽

藻酸鹽是一種通過在胃內(nèi)容物的頂部形成一種黏性的膠狀中性層,以產(chǎn)生一種機(jī)械屏障以取代餐后胃袋,從而減少或防止胃內(nèi)容物及十二指腸內(nèi)容物與食管或咽喉黏膜接觸的一種藥物[25]。在國外,藻酸鹽曾作為非糜爛性反流病或非典型胃食管反流癥狀及部分PPI治療無效時的替代治療藥物,但基于其特殊的機(jī)制,藻酸鹽可能對LPR中的非酸性反流和混合反流有額外療效,同時LPR癥狀緩解較好。但在單獨(dú)治療GERD方面與PPI或H2受體抑制劑相比,藻酸鹽的療效較差[26]。研究[27-28]表明,在液態(tài)藻酸鹽混懸液和其他使用高劑量PPI的研究在相同治療期后未能發(fā)現(xiàn)咽喉鏡檢查結(jié)果的顯著改善,但聯(lián)合服用可以減少PPI的用量,進(jìn)而減少PPI長期服用的副作用。同時,藻酸鹽具有更好的藥物耐受性,在酸反流或混合反流中,餐后添加海藻酸鹽可減少氣體回流[29]。PIZZORNI N等[30]研究表明,單獨(dú)使用藻酸鹽的療效與PPI相似,這意味在抑酸治療療效較差的患者中,藻酸鹽可能替代PPI作為LPR的一線治療藥物,但對于抑酸治療效果不佳的患者是否繼續(xù)服用抑酸藥或是藻酸鹽聯(lián)合其他治療,目前尚無定論。因此,藻酸鹽在LPR的治療中可能用于癥狀緩解和減少PPI用量,而藻酸鹽對LPR所致的慢性炎癥改變是否有效還有待進(jìn)一步研究。

2.4 抗反流手術(shù)治療

對于藥物治療效果不佳,出現(xiàn)長期咳嗽、喉痙攣、誤吸等嚴(yán)重影響生活和危及生命的癥狀,患者主訴和術(shù)前診斷明確與GERD相關(guān)的LPR,抗反流手術(shù)治療被認(rèn)為可以取得較好的療效[31]。HESSLER L K等[32]研究表明,對于GERD癥狀典型或術(shù)前診斷明確的患者,腹腔鏡下胃底折疊術(shù)(Nissen術(shù)和Toupet術(shù))可使LPR癥狀術(shù)后顯著改善,保持正常(RSI≤13分)可達(dá)1年,術(shù)后2周、8周和1年RSI評分分別為7.8分(162例)、6.1分(132例)和10.9分(24例)。同時,此手術(shù)對胃灼熱、聲音嘶啞和窒息發(fā)作的改善效果比其他近端氣道癥狀(如鼻后滴液和清喉)更為顯著。MORICE D等[33]研究發(fā)現(xiàn),行不同類型的胃底折疊術(shù)(Nissen術(shù)和Toupet術(shù))后,患者的RSI評分平均改善了6.8～16.7分,同時不同術(shù)式之間未見顯著差異。WELTZ A S等[19]一項(xiàng)平均隨訪時間(18.9±16.6)個月的研究表明,大部分患者在接受抗反流手術(shù)后呼吸困難(85.8%)、慢性咳嗽(80.8%)、發(fā)聲困難(66.2%)和咽喉炎(68.4%)完全緩解,且術(shù)后能否遵循少食多餐原則和避免反流因素是決定手術(shù)療效的關(guān)鍵因素。另外,磁力括約肌增強(qiáng)術(shù)也是一種對LPR有較好療效的方法,研究[34]表明,接受磁力括約肌增強(qiáng)術(shù)術(shù)后停用PPI的患者占比大于胃底折疊術(shù)。但目前并不推薦將抗反流手術(shù)作為LPR的一線治療方法,同時抗反流手術(shù)缺乏長期隨訪和不同術(shù)式之間有效的對比研究。因此,關(guān)于抗反流手術(shù)治療LPR的療效和適應(yīng)證需要進(jìn)一步探索和研究。

2.5 其他

臨床上部分LPR可為含膽汁成分的混合反流,酸性條件下(pH 值4～5.5)的膽汁可顯著提高咽喉鱗癌細(xì)胞中活化的NF-κB及其相關(guān)致癌通路的水平,而NF-κB的關(guān)鍵作用在癌癥(包括頭頸部惡性腫瘤)進(jìn)展中的作用已被廣泛支持[35], 熊去氧膽酸可調(diào)節(jié)膽汁成分,使膽汁的主要成分變?yōu)楦哂H水性而潛在毒性較小的熊去氧膽酸,膽汁酸螯合劑與膽鹽結(jié)合減少了膽汁中帶負(fù)電荷膽鹽的成分,進(jìn)而阻止膽汁酸腸肝循環(huán)再吸收并增加其糞便排泄,這兩種藥物可能會減少膽汁酸在LPR中的損傷,但目前尚缺乏臨床研究。對于合并抑郁癥的LPR患者而言,在PPI治療的基礎(chǔ)上加用抗抑郁藥物可以取得較好的療效[36]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)作為一種具有代表性的黏液溶解劑,其對組織具有一定的抗氧化作用,長期與PPI類藥物聯(lián)合使用可能會獲得一些額外收益[37]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述, LPR目前缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)和合理的治療流程,即便是HEMII-pH, 在診斷LPR的標(biāo)準(zhǔn)上也存在一定爭議,且不標(biāo)準(zhǔn)的使用往往影響LPR診斷的準(zhǔn)確性; 而單獨(dú)使用RSI和RFS胃蛋白酶測試的敏感性和特異性較差。HEMII-pH聯(lián)合胃蛋白酶測試表現(xiàn)出良好的敏感性和特異性,同時降低了HEMII-pH探頭的放置時間,這降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)并提高了患者對該項(xiàng)檢查的耐受性,有望成為未來的檢查新策略。而經(jīng)驗(yàn)性的PPI治療普遍療效較差,需要維持藥物時間也較長。結(jié)合現(xiàn)階段研究,本文列出診療流程圖,見圖1。

圖1 LPR診療流程圖

飲食和生活習(xí)慣調(diào)整應(yīng)貫穿整個LPR的治療流程,而當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療效果不佳時應(yīng)當(dāng)考慮反流類型和rGERD。對于藥物治療療效不佳,不能耐受長期服藥和有明確抗反流手術(shù)適應(yīng)證的患者可行外科手術(shù)治療。而經(jīng)驗(yàn)性PPI治療往往需要維持2～3個月, CHUGH R[38]研究發(fā)現(xiàn), LPR患者在使用4周PPI后PPI應(yīng)答者和無應(yīng)答者的比例分別為60%和40%, 而這個比例在8周后變?yōu)?6%和24%, 這意味部分LPR患者的PPI藥物療效會延遲出現(xiàn)。因此在診療流程上,應(yīng)該先行HEMII-pH, 還是經(jīng)驗(yàn)性PPI治療有待于進(jìn)一步研究。LECHIEN J R等[39]提出一種基于HEMII-pH識別反流類型后給予適當(dāng)治療的替代治療方案。對于發(fā)生于直立位、白天、仰臥位或是夜間的近端反流事件的酸性LPR患者,每日1～2次PPI可獲益。同時該研究表明,非酸性和混合LPR本質(zhì)上對藥物治療療效較差,因此需要添加其他藥物,如海藻酸鹽和/或鋁碳酸鎂。海藻酸鹽和/或鋁碳酸鎂劑量和服用最佳時間可以根據(jù)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。而基于LPR獨(dú)特的機(jī)制,上食管括約肌加壓裝置也有望用于將來的輔助治療[40]。臨床上,耳鼻喉科醫(yī)生往往因缺乏對GERD的認(rèn)識而對部分LPR患者漏診,而消化和胃腸外科醫(yī)生如不注意食管外癥狀病史也會導(dǎo)致部分LPR患者漏診。無論是耳鼻喉科醫(yī)生或是消化和胃腸外科醫(yī)生在臨床診治上都應(yīng)結(jié)合考慮兩種疾病的特點(diǎn)和聯(lián)系。未來關(guān)于LPR的診療可能需要結(jié)合咽喉鏡、問卷評分、內(nèi)鏡、HEMII-pH、經(jīng)驗(yàn)性治療療效等方面綜合評估患者情況以制訂個體化治療方案。