嚴(yán) 寒, 徐 萍, , 王 靜, 婁曉麗, 李 騰

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)上海松江臨床醫(yī)學(xué)院 消化內(nèi)科, 上海, 201600;2. 上海市松江區(qū)中心醫(yī)院 消化內(nèi)科, 上海, 201600)

急性胰腺炎(AP)是一種臨床常見的急腹癥,是由多種病因引起的胰腺局部炎癥反應(yīng),伴或不伴其他器官功能改變[1], 其中膽源性AP(BAP)一直是中國胰腺炎的首要病因,近年來高脂血癥性AP(HLAP)發(fā)病率逐年升高,成為中國第二大AP[2]。相關(guān)研究[3]表明,與其他類型胰腺炎相比,高脂血癥性胰腺炎易復(fù)發(fā)、發(fā)病年齡輕,更易轉(zhuǎn)變?yōu)橹匕YAP(SAP), 因此早期評估HLAP嚴(yán)重程度對提高臨床診療效果、改善患者預(yù)后有重要意義。臨床常用的胰腺炎評分系統(tǒng)如急性生理與慢性健康評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分對HLAP的重癥轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的預(yù)測效果不佳,因此需要探索評估HLAP嚴(yán)重程度和預(yù)后的新方法或新指標(biāo)。本研究回顧性分析AP患者入院48 h內(nèi)的常見實驗室檢測指標(biāo),探討HLAP早期危險因素,以期更準(zhǔn)確地在早期評估HLAP病情嚴(yán)重程度,為臨床診療和改善患者預(yù)后提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月—2022年6月南京醫(yī)科大學(xué)松江臨床醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科收治的AP患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn): AP診斷符合《中國急性胰腺炎診治指南(2021)》[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)者。HLAP的診斷標(biāo)準(zhǔn): ① 符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 血清甘油三酯>11.3 mmol/L, 或甘油三酯5.56～11.3 mmol/L但血清呈乳糜狀者。BAP的診斷標(biāo)準(zhǔn): ① 符合AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 影像學(xué)提示膽道或膽囊結(jié)石/膽泥淤積或存在膽道蛔蟲、乳頭狹窄、十二指腸乳頭炎等阻塞膽管疾病,或?qū)嶒炇覚z查存在至少2項異常者,包括堿性磷酸酶>125 U/L, 谷丙轉(zhuǎn)氨酶>75 U/L, 總膽紅素>39.33 μmol/dL。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 高鈣血癥、藥物、酒精、妊娠、腫瘤、自身免疫、外傷等其他因素引起的AP者; ② 慢性胰腺炎急性發(fā)作或其他胰腺疾病者; ③ 既往惡性腫瘤、肝腎疾病、免疫系統(tǒng)疾病者; ④ 經(jīng)過外院診療者。

1.2 方法

收集患者入院時一般情況及既往史、入院48 h內(nèi)血常規(guī)、血生化指標(biāo)、血脂指標(biāo)、凝血功能等常見實驗室指標(biāo)數(shù)據(jù)。根據(jù)AP的嚴(yán)重程度,將患者分為輕癥組、中重癥組(中度重癥和重癥),依據(jù)修訂的亞特蘭大分類和定義[1]對AP嚴(yán)重程度分級: 無器官功能衰竭,無局部或全身并發(fā)癥為輕度胰腺炎; 短暫性器官衰竭<48 h或存在局部或全身并發(fā)癥為中重度胰腺炎; 器官衰竭持續(xù)時間>48 h為重度胰腺炎。分析各項指標(biāo)與高脂血癥性胰腺炎嚴(yán)重程度的相關(guān)性,篩選獨立風(fēng)險因素,并比較高脂血癥性胰腺炎與膽源性胰腺炎的差異。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

本研究共納入151例AP患者,其中99例HLAP患者,根據(jù)HLAP的嚴(yán)重程度將99例HLAP患者分為輕癥HLAP組55例和中重癥HLAP組44例。2組HLAP患者年齡、性別、糖尿病病史、高血壓病史、飲酒史和吸煙史等資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。將52例中重癥BAP患者納入中重癥BAP組。中重癥BAP組合并高血壓病史患者占比高于中重癥HLAP組,年齡大于中重癥HLAP組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 中重癥HLAP組飲酒史以及糖尿病病史患者以及男性占比高于中重癥BAP組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表1 輕癥HLAP和中重癥HLAP患者一般資料比較

表2 中重癥 HLAP和中重癥BAP患者一般資料比較

2.2 輕癥HLAP與中重癥HLAP患者實驗室指標(biāo)比較

中重癥HLAP組患者單核細(xì)胞、載脂蛋白E、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(MLR)水平高于輕癥HLAP組,載脂蛋白A、白蛋白、前白蛋白、白蛋白與球蛋白比值(A/G)、高密度脂蛋白、血清鈣水平低于輕癥HLAP組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組載脂蛋白B水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表3。

表3 2組HLAP患者臨床實驗室指標(biāo)比較

2.3 中重癥HLAP患者獨立危險因素分析

將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)全部納入多因素二元Logistic回歸模型中,結(jié)果提示,入院48 h內(nèi)血清鈣、A/G、前白蛋白、高密度脂蛋白水平是中重癥HLAP的獨立保護(hù)因素,單核細(xì)胞水平是中重癥HLAP的獨立危險因素。Hosmer-Lemeshow檢驗P=0.176, 提示模型擬合情況良好,預(yù)測值與真實值之間并無顯著差異; Omibus檢驗P<0.001判斷模型整體具有意義,見表4。

表4 中重癥HLAP患者危險因素的Logistic回歸分析

2.4 各指標(biāo)及聯(lián)合預(yù)測對HLAP嚴(yán)重程度的評估價值

采用ROC曲線分析血清鈣、A/G、單核細(xì)胞、前白蛋白、高密度脂蛋白及其聯(lián)合預(yù)測能力。結(jié)果顯示,血清鈣、A/G、單核細(xì)胞、前白蛋白、高密度脂蛋白對重癥HLAP評估預(yù)測的AUC分別是0.75、0.79、0.71、0.73、0.67, 敏感度分別是0.60、0.85、0.61、0.75、0.43, 特異度分別是0.85、0.68、0.80、0.66、0.89。上述全部指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測的敏感度為0.73, 較A/G、前白蛋白預(yù)測的敏感度下降,但聯(lián)合預(yù)測AUC高達(dá)0.92, 特異度高達(dá)0.94, 約登指數(shù)0.67, 提示聯(lián)合預(yù)測對中重癥HLAP有更高的評估價值,見表5、圖1。

表5 各指標(biāo)及聯(lián)合預(yù)測對中重癥HLAP的評估價值

2.5 中重癥 HLAP和中重癥BAP患者實驗室指標(biāo)比較

中重癥HLAP組高密度脂蛋白水平低于中重癥BAP組,單核細(xì)胞水平高于中重癥BAP組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 2組血清鈣、A/G、前白蛋白比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表6。

表6 中重癥 HLAP和中重癥BAP患者實驗室指標(biāo)比較

3 討 論

AP是臨床常見的急腹癥,是胰腺內(nèi)胰酶激活導(dǎo)致胰腺組織自消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥性反應(yīng)。目前認(rèn)為, HLAP的發(fā)生主要與游離脂肪酸有關(guān),胰脂肪酶將甘油三酯分解為游離脂肪酸,累積的游離脂肪酸聚集可引發(fā)炎癥反應(yīng)以及胰腺微血管栓塞,釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子導(dǎo)致腺泡壞死、胰蛋白酶激活、胰腺自身消化,同時高甘油三酯水平會導(dǎo)致高凝狀態(tài)形成微血栓,造成胰腺微循環(huán)障礙[5]。BAP發(fā)病原因主要是各種直接或間接原因?qū)е碌哪懙拦Ｗ?膽汁逆流入胰腺導(dǎo)致胰酶激活,并引起后續(xù)炎癥介質(zhì)釋放以及胰腺微循環(huán)障礙[6]。發(fā)病原因不同導(dǎo)致HLAP的血淀粉酶與BAP相比升高并不明顯,因此血淀粉酶對于HLAP的診斷價值有限?，F(xiàn)廣泛使用的胰腺炎評分系統(tǒng)Ranson評分、APACHE Ⅱ評分等評分系統(tǒng)較復(fù)雜,常常難以在第一時間獲得病情評估詳情,容易導(dǎo)致病情誤判和診治延誤[7]。HLAP具有易復(fù)發(fā)、發(fā)病年齡化、易轉(zhuǎn)變?yōu)镾AP的特點,因此尋找可以早期評估HLAP的嚴(yán)重程度指標(biāo)對改善預(yù)后意義重大。

鈣離子(Ca2+)在胰酶的活化中發(fā)揮重要作用,在各種病因引起的胰腺炎中,細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度都呈不同程度的整體升高,因此循環(huán)系統(tǒng)中Ca2+被調(diào)控,且HLAP時體內(nèi)聚集的游離脂肪酸與Ca2+結(jié)合,血清鈣水平降低,同時細(xì)胞內(nèi)鈣超載還會引起活性氧產(chǎn)生的增加,導(dǎo)致線粒體損傷,細(xì)胞死亡,且AP時的高凝狀態(tài)也可大量消耗Ca2+[8]。相關(guān)研究[9]認(rèn)為,血清鈣的迅速下降有利于中重癥HLAP的早期預(yù)測。HLAP發(fā)生時的炎癥反應(yīng)引起毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷,導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加,造成大量血漿外滲,此外禁食治療后營養(yǎng)攝入不足,胃腸道消化吸收不佳使機體出現(xiàn)負(fù)氮平衡,炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肝臟合成蛋白能力下降,進(jìn)一步加重白蛋白的減少[10]。白蛋白可參與體內(nèi)多種生理反應(yīng)過程,在多種疾病中被證明具有抗氧化和抗炎作用,且可反映機體的營養(yǎng)狀態(tài), HLAP發(fā)生時白蛋白下降,球蛋白因炎癥反應(yīng)上升[11]。本研究中, A/G對預(yù)測SAP嚴(yán)重程度表現(xiàn)出較高的敏感性。前白蛋白是肝臟合成的血漿轉(zhuǎn)運蛋白,其水平與營養(yǎng)狀態(tài)及肝功能有關(guān),因其代謝周期較短,所以常作為臨床上評價營養(yǎng)不良的靈敏性指標(biāo)[12]。高密度脂蛋白除了具有清除膽固醇的作用,還具有運輸維生素、激素、抗氧化、抗炎和抗血栓形成等作用[13]。因此HLAP更易轉(zhuǎn)變?yōu)橹匕Y胰腺炎,可能與高脂血癥患者普遍存在高密度脂蛋白降低有關(guān)。研究[14]發(fā)現(xiàn),高密度脂蛋白與2型糖尿病關(guān)系復(fù)雜,而HLAP患者合并2型糖尿病比率遠(yuǎn)高于BAP等其他類型胰腺炎。

HLAP中單核細(xì)胞特異性顯著升高,可能與患者長時間維持高水平甘油三酯有關(guān),甘油三酯可激活單核細(xì)胞炎癥反應(yīng),促進(jìn)單核細(xì)胞亞型數(shù)量和表型改變[15]。在AP發(fā)展過程中,腺泡細(xì)胞損傷,釋放炎性介質(zhì),招募單核細(xì)胞,進(jìn)而釋放更多的炎性介質(zhì),引起瀑布樣級聯(lián)反應(yīng),影響AP發(fā)展[16]。因此, HLAP的高單核細(xì)胞水平可能與其更易發(fā)生炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙等并發(fā)癥有關(guān)。研究[17]認(rèn)為, HLAP患者單核細(xì)胞亞型發(fā)生改變,與BAP患者相比, HLAP患者單核M1型單核細(xì)胞占比顯著增加,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與分組差異、入組患者數(shù)量及性別比有關(guān),因此單核細(xì)胞與HLAP的發(fā)展關(guān)系需要進(jìn)一步明確。在AP發(fā)生過程中,淋巴細(xì)胞會下降,相關(guān)研究[18]認(rèn)為, MLR對診斷中重癥HLAP有一定的臨床價值,與本研究中單核細(xì)胞對中重癥HLAP的診斷低敏感和高特異的研究結(jié)果相似,但本研究中通過多因素二元Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示, MLR并非HLAP的獨立風(fēng)險因素,故未納入ROC曲線分析。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn), A/G的AUC為0.79,敏感度高(0.85),但特異度差(0.68),其他4項指標(biāo)雖然敏感度較A/G低,但特異度較高,因此5項指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測可以大大提高預(yù)測中重癥HLAP的特異度,且聯(lián)合預(yù)測的AUC以及約登指數(shù)都有較大提升?？梢?聯(lián)合預(yù)測中重癥HLAP有更高的臨床應(yīng)用價值。且上述實驗室指標(biāo)均可在患者入院24 h內(nèi)檢測,可以更早地評估HLAP的嚴(yán)重程度。由于本研究為回顧性研究,且樣本量較小,結(jié)論可能受一定混雜因素影響,且HLAP嚴(yán)重程度分類僅采用修訂版亞特蘭大分類,分級存在一定局限性,所得結(jié)論還需要大樣本臨床研究。血清鈣、A/G、前白蛋白、單核細(xì)胞和高密度脂蛋白水平與HLAP病情存在密切關(guān)系,對HLAP嚴(yán)重程度的評估具有一定價值,聯(lián)合檢測可進(jìn)一步提高評估價值,其中單核細(xì)胞和高密度脂蛋白是HLAP較為特異的風(fēng)險指標(biāo),臨床應(yīng)引起重視。