徐忠森 葉紅俊

免疫檢查點(diǎn)抑制藥相關(guān)糖尿病屬于罕見的免疫相關(guān)不良事件，指免疫檢查點(diǎn)抑制藥治療后導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生，若不及時(shí)識(shí)別并妥善處理，極易發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒等急性嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至引起患者生命風(fēng)險(xiǎn)，也可能誘發(fā)醫(yī)療糾紛。為提高臨床醫(yī)生對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制藥相關(guān)糖尿病的認(rèn)識(shí)，本文報(bào)道1例免疫檢查點(diǎn)抑制藥治療所致的糖尿病病例，并對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制藥相關(guān)糖尿病進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病歷摘要

患者，女，67歲，農(nóng)民，因“肺癌術(shù)后放化療后7月余，口干多飲5月余”于2021年12月9日入住衢州市柯城區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)共體航埠分院?；颊哂?019年8月體檢發(fā)現(xiàn)肺癌，并于同年9月行肺癌根治術(shù)。2021年4月份發(fā)現(xiàn)糖類抗原199升高，正電子發(fā)射體層成像發(fā)現(xiàn)右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移，于5月21日始行培美曲塞0.7 g+卡鉑400 mg+卡瑞利珠單抗200 mg治療4個(gè)周期；于同年7月出現(xiàn)口干多飲，檢查示血糖升高，未引起重視；至9月份出現(xiàn)口干、多飲、多尿加重，查血糖12.8 mmol/L，予胰島素+口服藥物治療（具體不詳）；于11月因乏力加重至外院就診，測(cè)隨機(jī)血糖22.0 mmol/L，查胰島功能差，糖尿病相關(guān)抗體均陰性，診斷為“糖尿病酮癥”，予德谷胰島素+賴脯胰島素控制血糖治療，血糖控制平穩(wěn)后出院；后仍感口干多飲、多尿，遂來(lái)我院門診就診，門診擬“糖尿病”收住入院。

既往史：高血壓病史兩年余，口服“苯磺酸氨氯地平5 mg，每日1次”治療，血壓控制理想；2019年行胸腔鏡下肺癌根治術(shù)，分別于2021年5月21日、6月12日、7月6日和8月2日行4個(gè)周期培美曲塞0.7 g+卡鉑400 mg+卡瑞利珠單抗200 mg治療；10月7日和11月2日分別予卡瑞利珠單抗200 mg治療。

入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏122次/min，呼吸18次/min，血壓141/82 mm Hg，BMI 25.33 kg/m2；神志清，皮膚及鞏膜無(wú)黃染，頸靜脈無(wú)怒張，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大；呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心律齊，未聞及明顯病理性雜音；腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢深淺感覺無(wú)異常，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)可及，雙下肢無(wú)浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)未引出病理反射。

輔助檢查血常規(guī)：WBC計(jì)數(shù)7.8×109/L，中性粒細(xì)胞百分比61.5%，淋巴細(xì)胞百分比26.7%，Hb 112 g/L，RBC計(jì)數(shù)4.36×1012/L，PLT計(jì)數(shù)167×109/L，CRP 0.50 mg/L；糞便常規(guī)：正常；尿常規(guī)：葡萄糖（+）↑，酮體（-）；生化：ALT 49 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶117 U/L↑，BUN 6.40 mmol/L，Scr 78 μmol/L，尿酸331 μmol/L，低密度脂蛋白2.8 mmol/L，高密度脂蛋白1.39 mmol/L，TC 4.90 mmol/L，TG 1.22 mmol/L↑，葡萄糖10.8 mmol/L↑，鉀3.41 mmol/L，鈉135.2 mmol/L，氯94.1 mmol/L；腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原26.7 μg/L↑，糖類抗原199 70.3 U/mL↑；甲狀腺功能：游離三碘甲腺原氨酸2.92 ng/L，游離甲狀腺素9.69 ng/L，總?cè)饧谞钕僭彼?.93 μg/L，總甲狀腺素116.42 μg/L，促甲狀腺激素1.29 mIU/L，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體0.70 IU/mL、抗甲狀腺球蛋白抗體2.10 IU/mL；HbA1c 8.8%↑；糖尿病相關(guān)抗體均陰性；胰島素、C肽釋放試驗(yàn)，詳見表1；垂體腎上腺軸：24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇178.64 μg/24 h；皮質(zhì)醇：8:00 113.98 μg/L，16:00 51.96 μg/L，00:00 35.34 μg/L；促腎上腺皮質(zhì)激素：08:00 13.8 pg/mL，16:00 7.8 pg/mL，00:00 7.2 pg/mL。血管彩色超聲：雙側(cè)頸動(dòng)脈硬化伴右側(cè)斑塊形成，雙側(cè)股、腘、足背動(dòng)脈硬化伴多發(fā)斑塊形成；心臟彩色超聲：二、三尖瓣輕度返流；甲狀腺彩色超聲：甲狀腺結(jié)節(jié)；骨密度：骨質(zhì)疏松；心電圖提示：正常心電圖范圍。診斷：糖尿病（免疫檢查點(diǎn)抑制藥相關(guān)），肺惡性腫瘤，高血壓病，周圍血管病變，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。治療：監(jiān)測(cè)血糖，門冬胰島素聯(lián)合德谷胰島素控制血糖；降壓、抗血小板聚集、鈣制劑、維生素D及對(duì)癥等治療?；颊哂?2月19日病情穩(wěn)定出院。

表1 胰島素、C肽釋放試驗(yàn)結(jié)果

2 討論

免疫檢查點(diǎn)抑制藥可引起內(nèi)分泌腺體的不良反應(yīng)，其中免疫檢查點(diǎn)抑制藥誘發(fā)的糖尿病是罕見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，免疫檢查點(diǎn)抑制藥相關(guān)糖尿病發(fā)生率＜1%[1]。免疫檢查點(diǎn)抑制藥相關(guān)糖尿病的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀的血糖升高，但通常以發(fā)病年齡晚、胰島功能衰竭快，甚至引起糖尿病酮癥酸中毒、易合并其他腺體損傷等為特點(diǎn)[2]。若患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制藥前血糖正常，使用免疫檢查點(diǎn)抑制藥治療后達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)即可診斷免疫檢查點(diǎn)抑制藥相關(guān)糖尿病[3]?？ㄈ鹄閱慰箤儆诔绦蛐运劳鍪荏w1（PD-1）抗體類藥物，主要用于晚期肺癌、肝癌、食管癌和霍奇金淋巴瘤的治療。本例患者血糖及HbA1c升高，診斷糖尿病明確。分型診斷：① 患者老年起病，無(wú)糖尿病家族史，不伴有其他遺傳疾病特征，不考慮單基因糖尿病。② 患者雖然胰島素和C肽釋放試驗(yàn)提示胰島功能衰竭、糖尿病相關(guān)抗體陰性，但無(wú)胰腺疾病史、無(wú)胰腺外分泌受損的表現(xiàn)，可排除胰源性糖尿病。③ 患者無(wú)使用糖皮質(zhì)激素史，腎上腺皮質(zhì)功能檢查正常，故不考慮類固醇性糖尿病。④ 患者無(wú)自身免疫性疾病家族史，發(fā)病前無(wú)明確病毒感染等誘因，短期內(nèi)出現(xiàn)血糖升高和胰島功能衰竭，糖尿病相關(guān)抗體陰性，不符合典型1型糖尿病和成年遲發(fā)性自身免疫性糖尿病；另，外起病時(shí)間超過(guò)兩周，不伴有肝、腎、心肌等臟器損傷，HbA1c超過(guò)8.5%，與暴發(fā)性1型糖尿病特征不符。⑤ 2型糖尿病多有肥胖、多食、靜坐的生活方式，多見胰島素抵抗，診斷2型糖尿病前須排除其他類型糖尿病。⑥ 患者既往無(wú)糖尿病病史，應(yīng)用腫瘤免疫治療初期血糖在正常范圍，應(yīng)用卡瑞利珠單抗后兩個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)“口干多飲”等糖尿病癥狀，與該藥有明確相關(guān)性，故診斷為免疫檢查點(diǎn)抑制藥相關(guān)糖尿病。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PD-1/程序性死亡受體配體1抑制藥可導(dǎo)致細(xì)胞速度降低并延長(zhǎng)胰腺淋巴結(jié)的聚集，破壞胰島功能，從而導(dǎo)致自身免疫性糖尿病[4]。胰島素治療是免疫檢查點(diǎn)抑制藥相關(guān)糖尿病的主要治療措施。本例患者經(jīng)門冬胰島素（三餐前）聯(lián)合德谷胰島素（睡前）降糖治療后，血糖逐漸平穩(wěn)，多尿、口干等血糖升高相關(guān)癥狀緩解。免疫檢查點(diǎn)抑制藥導(dǎo)致胰島功能衰竭，一方面患者易發(fā)生酮癥酸中毒和電解質(zhì)紊亂，治療中須密切注意血壓、尿量和電解質(zhì)變化，及時(shí)行血?dú)夥治龊脱w檢測(cè)；另一方面患者血糖波動(dòng)明顯，易發(fā)生低血糖，須重視生活方式干預(yù)，胰島素劑量調(diào)整不宜過(guò)大過(guò)快。關(guān)于發(fā)生免疫檢查點(diǎn)抑制藥相關(guān)糖尿病后是否停用免疫檢查點(diǎn)抑制藥治療，施云等[2]認(rèn)為主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、血糖升高程度、是否合并糖尿病酮癥酸中毒等綜合判斷。本例患者因出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥，暫?？ㄈ鹄閱慰怪委?。

早期診斷和干預(yù)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制藥相關(guān)糖尿病至關(guān)重要。腫瘤患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制藥治療前，臨床醫(yī)生應(yīng)告知發(fā)生糖尿病的潛在風(fēng)險(xiǎn)。治療過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)患者血糖，出現(xiàn)可疑癥狀后及時(shí)行相關(guān)檢查。另外，患者的胰島功能一般不能恢復(fù)，需叮囑患者遵從醫(yī)囑，不能隨意停用胰島素，以免誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒或高血糖高滲綜合征。