張開泰 丁明罡 周景想 方崇濤 張婷婷

青島市中醫(yī)醫(yī)院（市海慈醫(yī)院），青島大學(xué)附屬青島市海慈醫(yī)院（山東青島 266033）

心力衰竭主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏、活動受限以及液體潴留等，是患者住院和死亡的主要原因之一，嚴重威脅人類的生命健康以及生活質(zhì)量。臨床將左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF） < 40%稱為射血分數(shù)降低性心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）［1-2］，射血分數(shù)降低性心力衰竭的治療是心衰治療的難點和關(guān)鍵，其治療主要包括改善預(yù)后的“新四聯(lián)”藥物，以及傳統(tǒng)的改善癥狀用藥包括利尿劑、擴血管、強心藥物等，盡管臨床效果肯定，但容易導(dǎo)致對藥物的長期依賴以及不良反應(yīng)突出［3］，患者盡管接受了規(guī)范化的治療，但其5 年生存率仍不足50%，而許多研究表明，在西醫(yī)治療的同時加入中醫(yī)藥治療，可有助于改善患者的癥狀、減輕西藥不良反應(yīng)［4］。心力衰竭屬于中醫(yī)“水腫”“喘證”“痰飲”等范疇，其病位在心，同時涉及肺、脾、腎、肝等臟器［5］。根據(jù)五臟功能辨病施治，運用五行生克關(guān)系，從心脾相生出發(fā)，以脾為樞機達到治療心力衰竭的目的［6］，有研究顯示運用四君子湯加減治療心衰氣虛痰瘀證［7］以及射血分數(shù)正常性心衰，臨床效果明顯。四君子湯出自《太平惠民和劑局方》，書中載“榮衛(wèi)氣虛，臟腑怯弱。心腹脹滿，全不思食，腸鳴泄瀉，嘔噦吐逆，大宜服之”，用以益氣健脾［8］，而有關(guān)其在治療射血分數(shù)降低性心衰氣虛血瘀證的臨床研究方面，尚無相關(guān)報告。因此本研究選用四君子湯加味治療射血分數(shù)降低性心衰。旨在通過循證醫(yī)學(xué)的研究方法探討加味四君子湯治療本病的臨床療效，為臨床治療提供科學(xué)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021 年9 月至2022 年9 月在青島市中醫(yī)醫(yī)院（市海慈醫(yī)院）急診科、心內(nèi)科住院治療的射血分數(shù)降低性心衰氣虛血瘀證患者106 例作為研究對象。將其隨機分為對照組和觀察組，兩組患者均為53 例，其中對照組53 例患者中，男36 例，女17 例，年齡（61±7.76）歲，其中46 例患有高血壓，21 例患有糖尿病，30 例患有陳舊性心肌梗死，15 例患有擴張性心肌病；觀察組男38 例，女15 例，年齡（63±6.35）歲，其中48 例患有高血壓，20 例患有糖尿病，31 例患有陳舊性心肌梗死，13 例患有擴張性心肌??；兩組患者的血壓、血糖等合并癥比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，由患者本人或其家屬簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn)參考中國心力衰竭診斷和治療指南2018 和人民衛(wèi)生出版社第九版內(nèi)科學(xué)中射血分數(shù)降低性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1-2］。氣虛血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》［9］、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［10］，主要癥狀包括喘息、氣短、乏力、心悸；兼癥包括自汗、下肢水腫、面色或口唇紫紺；舌紫暗，伴瘀點或瘀斑、脈澀或結(jié)代。符合2 項主要癥狀，或1 項主要癥狀及2 項兼癥，同時參考舌脈，即可診斷。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）急性冠脈綜合征患者；（2）急性心力衰竭患者；（3）妊娠期、哺乳期婦女；（4）惡性腫瘤患者、嚴重肝腎功能障礙者；（5）近期參加其他臨床試驗或目前服用其他中藥者；（6）對中藥過敏者；（7）精神障礙疾病患者；（8）溝通困難以及拒絕配合者。

1.4 治療方法參照2021ESC 急慢性心力衰竭指南［11］，兩組患者均予以鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT2）抑制劑達格列凈［12-13］，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotension receptor neprilysin in?hibitor，ARNI）沙庫巴曲纈沙坦［14-15］、β 受體阻滯劑美托洛爾緩釋片、醛固酮受體拮抗劑安體舒通、利尿劑（呋塞米）常規(guī)抗心衰藥物治療［16-18］。觀察組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以加味四君子湯，組方如下：黨參24 g，白術(shù)12 g，茯苓12 g，炙甘草9 g，黃芪30 g，丹參24 g，川芎12 g，當(dāng)歸12 g，桂枝12 g，生姜9 g。由青島市中醫(yī)院中藥房提供，由煎藥機煎藥后將藥物濃縮分成2 袋，每袋200 mL，每次1 袋，2 次/d，飯后1 h 溫服。兩組療程均為10 d，同時積極治療患者合并癥。

1.5 觀察指標(biāo)（1）心功能指標(biāo)：N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），治療前后所有患者于清晨抽取空腹靜脈血。并分別于治療前后由兩位具有5 年以上從業(yè)經(jīng)驗的超聲科醫(yī)生采用邁瑞彩色多普勒超聲檢測左室射血分數(shù)（LVEF）。（2）中醫(yī)證候積分，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制定證候積分表，由研究人員分別于治療前后進行評估，積分表由氣短、乏力、心悸、氣喘、胸悶或胸痛、自汗、下肢水腫、紫紺、少尿9 個癥狀組成，每個癥狀根據(jù)無-0 分，輕-2 分，中-4 分，重-6 分，分別予以計分，量表的總計分為證候的積分。（3）6 分鐘步行試驗（six-minute walking test，6MWT），根據(jù)患者的耐受程度及操作指南，分別記錄治療前后6MWT結(jié)果。（4）明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表（minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ）共21 題，每題根據(jù)嚴重程度分為0-無，1-很輕微，2-輕微，3-稍明顯，4-明顯，5-很明顯，共0～105 分，評分越低，則生活質(zhì)量越好。（5）Lee 氏心衰計分，分別于治療前后由研究人員對兩組進行評分，計分表包含呼吸困難、肺部啰音、水腫、肝大、頸靜脈、胸片異常6 個項目，根據(jù)其嚴重程度分別計0、1、2、3、4 分，積分越高，心衰越重。

療效判定：（1）顯效，心功能提高2 級以上，或心衰癥狀明顯改善，基本控制。（2）有效，心功能提高1 級，但不及2 級者，心衰癥狀得到改善。（3）無效，心功能提高不足1 級，或心衰臨床癥狀未見緩解?？傆行?（顯效數(shù)+有效數(shù)）/每組總例數(shù)×100%。

安全性觀察，治療前后分別檢測兩組患者的肝腎功情況，期間觀察并記錄出現(xiàn)低血壓、頭暈等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。再住院率，隨訪兩組患者6 個月內(nèi)再次住院的情況并計算再住院率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料符合正態(tài)分布，采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例表示，比較采用χ2檢驗；P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者NT?proBNP、LVEF、中醫(yī)證候積分的比較治療前，兩組患者NT-proBNP、LVEF、中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的NT-proBNP、中醫(yī)證候積分較治療前均有好轉(zhuǎn)（P< 0.05），且觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而觀察組NT-proBNP 較對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05），LVEF 較治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后NT-proBNP、LVEF、中醫(yī)證候積分水平比較Tab.1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups of patients before and after treatment ±s

表1 兩組患者治療前后NT-proBNP、LVEF、中醫(yī)證候積分水平比較Tab.1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups of patients before and after treatment ±s

注：▲治療前兩組患者的NTpro-BNP、LVEF（%）、中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.284，P=0.776；t=0.826，P=0.410；t=-0.110，P=0.912）。a，治療后兩組患者的NT-proBNP、中醫(yī)證候積分較治療前好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=9.098，P < 0.05；t=9.056，P < 0.05；t=5.174，P < 0.05；t=12.049，P < 0.05），LVEF較前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.689，P=0.491；t=-2.543，P > 0.05）；b，治療后，觀察組較對照組NTpro-BNP、LVEF（%）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.580，P=0.563；t=-0.957，P=0.340），觀察組中醫(yī)證候積分較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=7.153，P < 0.05）

中醫(yī)證候積分（分）27.58±6.89▲21.18±5.78a 27.73±7.16▲14.58±3.42ab組別對照組（n=53）觀察組（n=53）時間治療前治療后治療前治療后NTpro-BNP（pg/mL）8037.13±3731.43▲3216.24±978.18a 8279.01±3844.08▲3329.24±1026.81ab LVEF（%）26.01±7.19▲27.03±7.99a 24.84±7.37▲28.45±7.20ab

2.2 治療前后兩組患者的6MWT、MLHFQ 評分以及Lee 氏計分比較兩組患者治療前，6MWT、MLHFQ 評分、Lee 氏計分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05）。治療后兩組患者的MLHFQ 評分、Lee 氏計分較治療前均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05），且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05）。治療后，兩組患者6MWT 較治療前均升高（P< 0.05），且觀察組高于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者的6MWT、MLHFQ 評分、Lee 氏計分比較Tab.2 Comparison of 6MWT，MLHFQ score，and Lee's score between the two groups of patients ±s

表2 兩組患者的6MWT、MLHFQ 評分、Lee 氏計分比較Tab.2 Comparison of 6MWT，MLHFQ score，and Lee's score between the two groups of patients ±s

注：△治療前兩組患者的6MWT、MLHFQ評分、Lee氏計分水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.479，P=0.632；t=1.049，P=0.296；t=-0.670，P=0.504）；★治療后兩組患者的6MWT較治療前均提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-3.752，P < 0.05；t=-6.905，P < 0.05），☆且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-3.425，P < 0.05）；★治療后兩組患者的MLHFQ評分、Lee氏計分均較前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=16.327，P < 0.05；t=30.371，P < 0.05；t=13.096，P < 0.05；t=22.899，P < 0.05）；☆且觀察組MLHFQ評分、Lee氏計分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=16.964，P < 0.05；t=9.291，P < 0.05）

Lee氏計分（分）13.09±1.31△9.71±1.33 13.26±1.28△7.22±1.42★☆組別對照組（n=53）觀察組（n=53）時間治療前治療后治療前治療后6MWT（m）237.47±78.73△318.03±105.18★230.24±86.41△393.07±119.84★☆MLHFQ評分（分）67.77±4.66△55.47±2.89★66.88±4.01△45.33±3.24★☆

2.3 兩組患者的臨床療效比較觀察組患者的臨床總有效率（90.56%）高于對照組患者（75.47%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義P< 0.05），見表3。

表3 兩組患者的臨床療效比較Tab.3 Comparison of the clinical efficacy of the two groups 例

2.4 安全性觀察治療期間兩組患者均脫落3例，肝腎功能均無明顯變化；觀察組出現(xiàn)再發(fā)心絞痛1 例，頭暈1 例，心力衰竭加重1 例，而對照組出現(xiàn)心力衰竭加重3 例，頭暈2 例，低血壓1 例；觀察組不良事件的發(fā)生率為5.66%，較對照組18.32%低（χ2=4.296，P=0.038）。

2.5 兩組患者的再入院情況隨訪6 個月內(nèi)，觀察組再次入院率為11.03%，低于對照組的31.76%（χ2=6.718，P=0.009）。

3 討論

射血分數(shù)降低性心衰患者約占心力衰竭的50%，即使其接受了規(guī)范化的西醫(yī)治療，其遠期的生存率仍然很低，因此針對HFrEF 治療的臨床研究顯得格外重要［16］。近年來中西醫(yī)結(jié)合治療心力衰竭，取得了不錯的臨床療效，優(yōu)于單純的中醫(yī)或西醫(yī)治療。心衰之本為心氣虧虛，氣虛則不能推動血液以及津液的正常運行，進而產(chǎn)生瘀血、痰濁、水濕等病理產(chǎn)物，其證候演變規(guī)律為“氣虛血瘀證→痰瘀互結(jié)證→氣陰兩虛血瘀證→陽虛水泛血瘀證”，而氣虛血瘀證作為疾病的早期階段，對于疾病的發(fā)展方向具有重要意義［19］，因此選擇HFrEF 氣虛血瘀證作為臨床研究對象?！鹅`樞·厥病》中載“厥心痛，心痛甚者，脾心痛也?！敝感那皡^(qū)疼痛，多由脾臟之病上承于心而發(fā)?！鹅`樞·經(jīng)脈》載“足太陰之脈…其支者，復(fù)從胃別上膈，注心中”，指脾經(jīng)支脈終入心，明確指出心脾經(jīng)絡(luò)相通。從藏象學(xué)說來看，在功能上，心主行血，脾主統(tǒng)血，血液的運行除了靠心氣的推動作用外，還依賴于脾氣的統(tǒng)攝作用。根據(jù)五行理論，二者屬相生關(guān)系，心陽溫煦屬火，脾主運化屬土，心陽可助脾運，若心火不降，母病及子，則中焦脾土火衰，不能腐熟水谷；而脾虛氣滯，子盜母氣，運化失常，水液代謝失常，水飲凌心，則心陽更虛；脾失健運，則化源不足，心失所養(yǎng)，心臟氣血不足，鼓動乏力，導(dǎo)致血液瘀滯，因此補脾子可養(yǎng)心母，所以在心力衰竭的發(fā)病過程中心脾兩臟的關(guān)系最為緊密［20］。唐代醫(yī)家孫思邈在《備急千金要方》中明確記載“心勞病者，補脾以益之”，明確提出了調(diào)脾以治心的治療方法。清代醫(yī)家程鐘齡在《醫(yī)學(xué)心悟》中記載了用歸脾湯治療氣血虛弱所致的心痛、心悸等病證。由此可見，益氣健脾，從脾治心，為歷代醫(yī)家所倡導(dǎo)。國醫(yī)大師鄧鐵濤教授在多年的臨床實踐中提出了“心衰從脾論治”的觀點［21］。而四君子湯作為益氣健脾的代表方劑，臨床研究中有其治療心衰的相關(guān)報道，管惠靜等［7］研究顯示四君子湯加減對慢性心衰氣虛痰瘀證患者具有良好的辨證治療效果。此外尚有關(guān)于四君子湯合丹參飲聯(lián)合常規(guī)西藥在治療射血分數(shù)正常心衰氣虛血瘀型的報道，研究顯示其可以有效緩解患者的臨床癥狀，改善心功能、改善生活質(zhì)量及預(yù)后，較單純西醫(yī)治療更具優(yōu)勢。而關(guān)于四君子湯在射血分數(shù)降低性心衰方面的應(yīng)用尚未見相關(guān)報道。

加味四君子湯以四君子湯為基礎(chǔ)，黨參（代人參）、黃芪皆為補氣之品，以補心氣，促進血液的正常運行。氣為血之帥，血為氣之母，心氣虛則無力推動血液運行，導(dǎo)致血行瘀滯，清.吳儀洛在《本草從新》中載“丹參補心，祛瘀生新……功兼四物”，是以加用丹參活血化瘀，同時為防諸藥溫燥，加當(dāng)歸潤燥補血活血；為防氣機雍遏，故加川芎行氣活血，心衰病患者多有心陽不振，以及下肢水液潴留的表現(xiàn)，加桂枝可以溫心陽以化水濕，白術(shù)、茯苓健脾滲濕，生姜溫胃以行水氣。脾胃得健，氣血生化有源，使心氣得補，氣血得行，水液得利，其癥自緩。射血分數(shù)降低性心衰患者的臨床癥狀明顯，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，因此改善患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量是管理射血分數(shù)降低性心力衰竭患者的首要目標(biāo)。本研究結(jié)果表明，加味四君子湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療后，患者的中醫(yī)證候積分、明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表積分、Lee 氏心衰計分降低，且改善效果均優(yōu)于單純的常規(guī)西藥治療組，6 分鐘步行試驗也較對照組明顯增加，其安全性亦高于對照組，表明加味四君子湯等夠明顯改善射血分數(shù)降低性心衰氣虛血瘀證患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，具有較好的臨床療效及安全性。因此，可作為臨床中射血分數(shù)降低性心力衰竭氣虛血瘀證患者的治療選擇之一。研究顯示兩組患者治療后NT-proBNP 較前改善，但觀察組較對照組并未顯示出優(yōu)勢，且兩組患者治療后LVEF 較前變化不明顯，可能與觀察時間相對較短有關(guān)。本研究樣本量較小，觀察指標(biāo)尚不完善，中醫(yī)證候評價結(jié)果存在一定的主觀性，可能對試驗結(jié)果造成偏差，且研究過程中未記錄患者治療前后西藥劑量的變化情況。因此今后還需要在本研究的基礎(chǔ)上進一步完善，開展大樣本、多指標(biāo)、合理設(shè)計的隨機對照試驗，以驗證其有效性，使其更好地服務(wù)于臨床。