馮其柱 陳先志 孫杰 張健 王琦

安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科 （安徽淮南 232007）

膽總管結(jié)石是肝膽外科的常見(jiàn)病，若結(jié)石阻塞繼發(fā)膽管細(xì)菌感染，可出現(xiàn)急性膽管炎、膽源性胰腺炎等急癥，若治療不及時(shí)，患者可出現(xiàn)感染性休克、甚至死亡［1］。相對(duì)于年輕患者，老年患者的病情變化更快、疾病進(jìn)展更迅速，因而病死率更高［2］。由于老年患者多伴有心肺功能不全，手術(shù)耐受性較差，臨床上多首選內(nèi)鏡治療。有研究報(bào)道，逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde chol?angiopancreatography，ERCP）取石效果確切、安全性高［3］；但術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率較高［4］，而結(jié)石復(fù)發(fā)影響患者生活質(zhì)量。近年來(lái)，ERCP 術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)因素的探查已成為研究熱點(diǎn)，如何預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)是需要解決的難題。然而目前關(guān)于老年患者ERCP 術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的因素及預(yù)防措施的相關(guān)研究報(bào)道較少。因此，本研究探討老年老年膽總管結(jié)石合并急性膽管炎患者ERCP 術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素和預(yù)防措施，旨在指導(dǎo)今后臨床工作，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年1月至2022年10月行ERCP+內(nèi)鏡下乳頭括約肌小切開(kāi)術(shù)（small endoscopic sphinc?terotomy，sEST） + 內(nèi)鏡下乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)（endo?scopic papillary balloon dilation，EPBD），治療年齡≥ 60 歲，患膽總管結(jié)石合并急性膽管炎患者的臨床資料。根據(jù)術(shù)后膽總管結(jié)石是否復(fù)發(fā)（術(shù)后6 個(gè)月經(jīng)復(fù)查再次出現(xiàn)膽總管結(jié)石則判定為復(fù)發(fā)［3］）分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組。本研究經(jīng)安徽理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（編號(hào)：2021031），術(shù)前患者簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥ 60 歲；（2）術(shù)前肝膽胰脾磁共振（MRI）和磁共振胰膽管水成像（MRCP）膽總管結(jié)石診斷明確；（3）首次行ERCP 治療；（4）術(shù)后膽道造影檢查結(jié)果示無(wú)結(jié)石殘留；（5）臨床隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡< 60 歲；（2）存在手術(shù)禁忌者；（3）造影劑過(guò)敏者；（4）術(shù)后膽總管結(jié)石殘留或伴肝內(nèi)膽管結(jié)石者；（5）膽管、胰頭腫瘤、十二指腸乳頭腫瘤者；（6）不愿納入此研究和隨訪資料不全者；（7）術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石者；（8）隨訪期間患者死亡。

1.2 手術(shù)方式患者手術(shù)由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成，先行內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP），插管成功后留取膽汁送檢，隨后造影，再行sEST 聯(lián)合EPBD，予以取石網(wǎng)籃取出膽總管結(jié)石，對(duì)于巨大結(jié)石需碎石后取石，術(shù)后膽道造影證實(shí)無(wú)結(jié)石殘留，然后膽道生理鹽水沖洗膽道后再置入塑料膽道支架或置入鼻膽管。

1.3 圍手術(shù)期處理兩組患者均由同一治療團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)，入院后術(shù)前檢查、入院后感染等治療及術(shù)后抗感染、抑酸及抑制胰酶分泌等治療方案一致。術(shù)后3 h 和24 h 分別查血常規(guī)、肝功能、血淀粉酶，并觀察腹部體征變化。鼻膽管每隔2 h 回抽膽汁、每隔6 h 注入生理鹽水20 mL 并回抽。若無(wú)異常，鼻膽管術(shù)后3 d 拔出；膽道支架于術(shù)后1 個(gè)月來(lái)院內(nèi)鏡下拔出（部分患者膽道支架已自行脫落）?；颊邿o(wú)發(fā)熱、腹痛，飲食恢復(fù)后辦理出院。出院時(shí)建議患者口服熊去氧膽酸膠囊（UDCA，商品名：優(yōu)思弗），每天給予 UDCA 10 mg/kg，睡前吞服，療程6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及隨訪記錄患者一般資料（年齡、性別、合并癥等）、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥、隨訪期間膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)情況。膽總管結(jié)石數(shù)量以術(shù)前磁共振及術(shù)中膽道造影判斷，將術(shù)中取石過(guò)程結(jié)石破裂或有泥沙樣小結(jié)石者認(rèn)定為結(jié)石數(shù)量≥ 2 枚。專人負(fù)責(zé)隨訪，術(shù)后1 個(gè)月第一次隨訪，以后每隔3 個(gè)月隨訪一次，隨訪采用門診復(fù)查或微信視頻，復(fù)查內(nèi)容包括是否口服熊去氧膽酸及服用時(shí)間，以及復(fù)查肝功能、肝膽彩超等檢查（同級(jí)別醫(yī)院檢查報(bào)告單亦認(rèn)同）。隨訪截止時(shí)間為術(shù)后首次發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石時(shí)或2023 年4 月30 日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)使用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用二元logistic 多因素回歸分析。以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較共有108 例患者納入本研究，其中復(fù)發(fā)組20 例患者，男12 例，女8 例，年齡（72.75±7.17）歲；伴高血壓病9 例、糖尿病5例、冠心病4例；有膽囊切除手術(shù)史12例。復(fù)發(fā)組20 例患者結(jié)石復(fù)發(fā)時(shí)間7～32 月，平均20.13 個(gè)月；其中16 例因彩超發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石或可疑結(jié)石進(jìn)一步查磁共振檢查而確診，4 例因黃疸、發(fā)熱、腹痛急診入院治療彩超和磁共振確診。

未復(fù)發(fā)組88例，男39例，女49例，年齡（74.30±7.95）歲；伴高血壓病24 例、糖尿病25 例、冠心病13 例；有膽囊切除手術(shù)史34 例。兩組患者性別、年齡、合并癥、膽囊切除手術(shù)史、術(shù)前甘油三酯和總膽固醇間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

表1 兩組患者一般資料對(duì)比Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

組別性別［例］男12 39 1.605 0.205年齡（歲）合并癥 ［例］甘油三酯（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）復(fù)發(fā)組未復(fù)發(fā)組χ2/t值P值女8 49 72.75 ±7.17 74.30±7.95 0.798 0.427 18 62 3.422 0.072膽囊切除手術(shù)史（例）12 34 3.042 0.081 1.38±0.52 1.29±0.46 0.730 0.467 4.41 ±0.64 4.22±0.81 0.974 0.332

2.2 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)對(duì)比兩組患者在住院時(shí)間、膽囊結(jié)石、膽總管直徑、膽總管結(jié)石最大徑及膽總管狹窄間相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。兩組患者在十二指腸乳頭旁憩室、放置膽道支架、膽總管結(jié)石數(shù)量≥ 2 枚及機(jī)械碎石間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)對(duì)比Tab.2 Comparison of surgery-related indexes between the two groupsM（P25，P75）

2.3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較兩組患者手術(shù)順利，患者圍手術(shù)期無(wú)死亡。復(fù)發(fā)組患者術(shù)后出現(xiàn)高淀粉酶血癥2 例，未復(fù)發(fā)組術(shù)后出現(xiàn)高淀粉酶血癥3 例、肺部感染1 例；對(duì)癥治療后均順利出院。兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見(jiàn)表2。

2.4 術(shù)后服用熊去氧膽酸對(duì)膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的影響患者隨訪發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組服用熊去氧膽酸6 個(gè)月者明顯少于未復(fù)發(fā)組，老年患者急診行sEST 聯(lián)合EPBD 治療后服用熊去氧膽酸6 個(gè)月可減少膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)（P< 0.05），見(jiàn)表2-3。

2.5 膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素多因素分析將兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，即十二指腸乳頭旁憩室、膽道支架、膽總管結(jié)石數(shù)量≥ 2 枚、機(jī)械碎石和術(shù)后服用熊去氧膽酸6 個(gè)月納入logistic 回歸分析。logistic 回歸分析結(jié)果顯示膽道支架、膽總管結(jié)石數(shù)量≥ 2 和機(jī)械碎石是老年患者急診行sEST 聯(lián)合EPBD 治療后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P< 0.05），見(jiàn)表3。

表3 膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的多因素 logistic 回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of choledocholithiasis recurrence

3 討論

膽總管結(jié)石伴急性膽管炎是臨床常見(jiàn)急腹癥之一，治療急性膽管炎的根本措施是及時(shí)有效的膽道引流、緩解膽道壓力［5］。老年患者往往合并循環(huán)、神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病，機(jī)體耐受性差，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，且疾病進(jìn)展較快。因此，對(duì)于老年膽總管結(jié)石伴急性膽管炎患者，尋找安全、有效、微創(chuàng)的治療方法尤為重要。通過(guò)ERCP 聯(lián)合EST，再使用網(wǎng)籃或球囊取出結(jié)石、解除膽總管梗阻，具有手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快及可反復(fù)操作等優(yōu)勢(shì)［4］。盡管ERCP+EST 膽總管結(jié)石清除率高達(dá)95%［6］，但由于EST 乳頭切開(kāi)程度不易把握，切開(kāi)過(guò)大容易出現(xiàn)大出血、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至破壞乳頭Oddi 括約肌功能，術(shù)后容易引起膽道返流感染和膽道結(jié)石復(fù)發(fā)，有報(bào)道［6］稱ERCP 術(shù)后膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)率為4%～25%。

ERCP 術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素是目前研究的重點(diǎn)，由多種因素引起，包括先天因素、結(jié)石相關(guān)因素、膽道相關(guān)因素、手術(shù)相關(guān)因素及自身因素。目前多數(shù)研究表明，年齡、膽囊切除手術(shù)史、膽總管直徑、乳頭旁憩室、膽總管結(jié)石數(shù)量≥ 2 枚和膽總管成角是ERCP 后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7-14］。此外還有部分研究表明，膽道支架［10］、留置鼻膽管時(shí)間超過(guò)5 d［15］、膽固醇結(jié)石［9］、機(jī)械碎石［16-17］、膽總管結(jié)石直徑［18］、高脂飲食和膽道感染［19］也是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，而男性［16］和預(yù)防使用抗生素［19］則是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的保護(hù)因素。

ERCP 術(shù)后膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)也與不同手術(shù)操作存在一定關(guān)系。研究［20］發(fā)現(xiàn)，sEST 術(shù)后的膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率低于非sEST。內(nèi)鏡下EPBD 可降低術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)［21］，但隨訪發(fā)現(xiàn)［22］其膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率仍高達(dá)17.0%。sEST聯(lián)合EPBD較傳統(tǒng)EST 或EPBD 相比，沒(méi)有損傷括約肌的正常解剖結(jié)構(gòu)，保留了環(huán)形括約肌的功能，不存在十二指腸內(nèi)容物反流的問(wèn)題，提高一次性結(jié)石清除率和降低機(jī)械碎石使用率，并降低術(shù)后早期并發(fā)癥［23］。然而，目前關(guān)于sEST 聯(lián)合EPBD 術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)因素報(bào)道較少，尤其是老年患者相關(guān)報(bào)道更少。本研究回顧性分析近年來(lái)ERCP+sEST+EPBD治療的年齡≥ 60 歲膽總管結(jié)石患者的臨床資料，并通過(guò)隨訪分析患者膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)情況。本研究發(fā)現(xiàn)，老年患者經(jīng)ERCP+sEST+EPBD 治療后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率為18.52%，與之前研究報(bào)道 ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)概率相似［6，20，22］，本研究中sEST 聯(lián)合EPBD 未能明顯降低術(shù)后膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)，可能與本研究選擇病例年齡較大、患者乳頭括約肌功能已存在功能減退，增加了膽汁返流有關(guān)。本研究還顯示，膽總管結(jié)石≥ 2 枚、機(jī)械碎石和膽道支架是ERCP+sEST+EPBD 術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究類似［10，14，16］。分析其原因可能為：膽總管結(jié)石≥ 2 枚或較大結(jié)石機(jī)械碎石內(nèi)鏡取石后可能存在小的結(jié)石殘留，而這些殘留小結(jié)石無(wú)法通過(guò)造影發(fā)現(xiàn)，后期逐漸增大而再次發(fā)現(xiàn)。膽道支架可能降低膽管蠕動(dòng)或損傷膽管壁黏膜，造成膽汁排泄不暢或炎性滲出，而膽紅素或炎癥滲出物沉積附著于支架上進(jìn)而形成結(jié)石。

對(duì)于存在ERCP 術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的患者需采用預(yù)防干預(yù)措施，以降低術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于膽總管結(jié)石數(shù)≥ 2 枚的患者，術(shù)中可聯(lián)合內(nèi)鏡超聲（EUS）檢測(cè)ERCP 取石后殘余結(jié)石［24-25］。針對(duì)機(jī)械碎石導(dǎo)致膽管造影陰性的殘留小結(jié)石碎片，以及膽道內(nèi)有膽泥者，可通過(guò)取石后膽道沖洗清除殘留的小碎片來(lái)防止膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)［18］。此外，膽汁的流量及流速也與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)有關(guān)。膽總管結(jié)石患者體內(nèi)親水性膽汁酸減少［26］，熊去氧膽酸是親水性膽汁酸，可降低腸道對(duì)膽固醇的重吸收，改善患者的脂質(zhì)代謝，增加膽汁的流速和流量來(lái)改善膽汁的排泄，減輕膽汁淤積，保護(hù)肝細(xì)胞，從而逆轉(zhuǎn)致石過(guò)程［27-29］。本研究發(fā)現(xiàn)，老年患者ERCP+sEST+EPBD 術(shù)后服用熊去氧膽酸半年可以有效降低膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率。本研究還發(fā)現(xiàn)，膽道支架是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，對(duì)于術(shù)后無(wú)膽總管結(jié)石殘留且無(wú)膽道狹窄者，不建議常規(guī)放置膽道支架引流。

綜上所述，膽總管結(jié)石≥ 2 枚、機(jī)械碎石和膽道支架是老年患者ERCP+sEST+EPBD 術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而患者術(shù)后服用熊去氧膽酸半年可以預(yù)防膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)。

然而，本研究為單中心回顧性研究，未將其他內(nèi)鏡手術(shù)操作納入對(duì)比分析，這些不足也需要今后擴(kuò)大樣本、在多中心前瞻研究中進(jìn)一步探討。