胡浪 林小玲 唐文軍

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（?？?571400）

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤［1］，由于早期診斷技術(shù)匱乏，大部分患者初診時(shí)即為晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)［2-3］。由于研究進(jìn)展有限，幾乎所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者都會(huì)面臨化療失敗及疾病進(jìn)展后的后線治療［4-5］。近年隨著靶向治療及免疫治療的發(fā)展［6-8］?；熉?lián)合靶向藥物現(xiàn)已成為一、二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案［9-10］。但患者依舊存在不良反應(yīng)嚴(yán)重及腫瘤耐藥后的復(fù)發(fā)［11-12］。由于后線治療方案有限，且患者經(jīng)歷一、二線治療后身體素質(zhì)大幅度下降，選擇毒副作用少且效果良好的治療方案對(duì)mCRC 患者依舊具有重要意義［13］。

呋喹替尼為我國(guó)自主開發(fā)的高選擇性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑［14-15］，能夠抑制腫瘤新生血管生成［16-17］，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但也有部分研究提示，單藥應(yīng)用對(duì)晚期mCRC 緩解率較低，需要聯(lián)合用藥［18］。近年來，以程序性死亡受體1（PD-1）為代表的免疫治療將腫瘤藥物治療帶入了新時(shí)代［19］。派姆單抗、納武利尤單抗等對(duì)DNA 錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的mCRC效果良好［20］。但此類患者僅占mCRC的5%。95%的mCRC 為錯(cuò)配修復(fù)功能正常（pMMR）/微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型，免疫治療耐受。因此，如何激活免疫，將MSS 的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤，使mCRC 患者獲益是腫瘤藥物治療領(lǐng)域亟需解決的關(guān)鍵問題［21-22］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑可以通過改變腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，進(jìn)而為晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的綜合治療帶來新的希望［23-24］。然而，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的晚期mCRC 患者，呋喹替尼單藥及聯(lián)合PD-1 抑制劑的療效及安全性卻鮮有比較。

為了進(jìn)一步提高mCRC 的獲益人群，本研究對(duì)107 例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的mCRC 患者分別應(yīng)用四線化療、呋喹替尼單藥及呋喹替尼聯(lián)合PD-1 抑制劑進(jìn)行治療，并對(duì)療效及安全性進(jìn)行對(duì)比，旨在為標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的后線治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象研究設(shè)計(jì)為回顧性分析，納入自2018 年6 月至2021 年12 月在我院接受呋喹替尼聯(lián)合PD-1 抑制劑治療的31 例、呋喹替尼單藥治療的42 例及四線化療35 例患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥ 18 歲；（2）病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為結(jié)腸癌或直腸腺癌；（3）接受過至少2 線的全身治療后病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)；（4）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分為0～2 分；（5）至少有1 個(gè)影像學(xué)可測(cè)量的靶病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其他原發(fā)性腫瘤或其他可能影響患者生命的嚴(yán)重疾病；（2）藥物過敏；（3）自身免疫性疾病病史。本研究經(jīng)過海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方案和療效及安全性的評(píng)估方案化療組患者為三線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗，根據(jù)病情及治療史制定的四線治療方案，包括：雷替曲塞聯(lián)合伊立替康、雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑、奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣、卡培他濱、替吉奧等。依據(jù)NCCN 指南，密切關(guān)注不良反應(yīng)及時(shí)調(diào)整藥物劑量。治療周期為21～28 d。呋喹替尼單藥組：口服呋喹替尼膠囊，1次/d，5 mg/次，連服3周，停1周，28 d為1個(gè)治療周期。若患者不耐受，可以降低劑量至3 mg 或4 mg。PD-1 抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組：呋喹替尼使用方法與單藥組一致，PD-1 抑制劑包括卡瑞利珠單抗（14例）、信迪利單抗（10例）和帕博利珠單抗（7例），200 mg 靜脈滴注，每3 周為1 個(gè)治療周期?；颊叱霈F(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)停藥。

1.3 療效與安全性評(píng)估患者治療前、后或病情進(jìn)展時(shí)采用RECIST1.1 影像學(xué)評(píng)估腫瘤反應(yīng)，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）或疾病進(jìn)展（PD）。觀察指標(biāo)包括客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。疾病無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）及總生存期（OS）。不良反應(yīng)通過不良事件的通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 5.0）進(jìn)行評(píng)價(jià)，記錄患者出現(xiàn)的最大級(jí)別不良反應(yīng)。

1.4 數(shù)據(jù)回顧性收集及隨訪通過門診病歷系統(tǒng)收集患者資料及治療情況，定期電話隨訪，獲取患者其他治療方案及疾病進(jìn)展，隨訪截止2022 年6 月20 日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier 繪制PFS 及OS 曲線圖，Log-rank 檢驗(yàn)比較組間差異，COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，Pearson χ2或Fisher 確切概率法評(píng)估組間計(jì)數(shù)資料差異，以P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料107 例mCRC 患者中女39 例、男68 例，MIS-H 患者5 例，MSS 患者102 例，抗血管生成靶向藥物史患者89 例，藥物包括貝伐珠單抗、西妥昔單抗。3 組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見表1。

表1 患者基線臨床特征Tab.1 Baseline clinical characteristics of patients 例（%）

2.2 近期臨床療效分析治療后3 組患者均未獲得CR，3組患者ORR及DCR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。此外，不同PD-1抑制劑短期臨床效果ORR（χ2=0.156，P=0.925）及DCR（χ2=0.007，P=0.997）比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 治療近期療效Tab.2 Short-term therapeutic effect 例（%）

表3 3 組患者不良反應(yīng)比較Tab.3 Comparison of adverse reactions among the three groups 例（%）

2.3 PFS 及OS 比較Log Rank 對(duì)PFS 的分析結(jié)果表明，單藥組與化療組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PD-1 抑制劑聯(lián)合組與化療組及單藥組比較，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3 組患者PFS 曲線如圖1A。Log Rank 對(duì)OS 的分析結(jié)果表明，單藥組與化療組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PD-1 抑制劑聯(lián)合組與化療組比較，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與單藥組比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3 組患者OS 曲線見圖1B。此外，不同PD-1 抑制劑聯(lián)用對(duì)患者PFS 及OS 的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.018，P=0.081；χ2=4.338，P=0.114）。

圖1 3 組患者疾病PFS 及OS 曲線Fig.1 PFS and OS curves of the three groups

2.3 危險(xiǎn)因素COX 回歸分析PD-1 聯(lián)用呋喹替尼組與化療組單因素COX 回歸比較，治療方案、低分化及肝臟轉(zhuǎn)移顯著影響患者PFS，而治療方案、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量及肝臟轉(zhuǎn)移顯著影響患者OS。多因素COX 回歸分析結(jié)果提示，治療方案、低分化是PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，治療方案是OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見圖2。

圖2 PD-1 聯(lián)用呋喹替尼與化療組COX 回歸比較Fig.2 COX regression comparison between PD-1 combined with fuquinitinib and chemotherapy group

PD-1 聯(lián)用呋喹替尼與呋喹替尼單藥組單因素COX 回歸比較，低分化及轉(zhuǎn)移灶數(shù)量顯著影響患者PFS，而低分化、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量及肺轉(zhuǎn)移顯著影響患者的OS。多因素COX 回歸分析結(jié)果則提示，低分化是影響患者PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見圖3。

圖3 PD-1 聯(lián)用呋喹替尼與呋喹替尼單藥組COX 回歸比較Fig.3 COX regression comparison between PD-1 combined with fuquinitinib and fuquinitinib monotherapy group

2.4 不良反應(yīng)比較3 組患者治療安全性均較好，未發(fā)生4、5 級(jí)別以上不良反應(yīng)。整體不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但高血壓、惡心、嘔吐、乏力、粒細(xì)胞減少、貧血以及心肌酶升高六項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生情況存在差異，其中單藥組與化療組、聯(lián)用組與化療組比較不良反應(yīng)存在組間差異，而單藥組與聯(lián)合組無差異。此外，不同PD-1抑制劑的總體不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.439，P=0.979）。

3 討論

本研究回顧性的分析107 例后線治療mCRC患者的初步療效及安全性。結(jié)果提示，PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼的PFS 及OS 分別為6.5 及11.5 個(gè)月，與ZHAO 等［25］的研究結(jié)果相似，均顯著優(yōu)于化療組，且PFS 顯著優(yōu)于呋喹替尼單藥組。以上結(jié)果肯定了抗血管生成藥物對(duì)mCRC 的重要作用，明確了持續(xù)抗血管生成治療能使結(jié)直腸癌患者獲益，但也提示，抗血管生成單藥治療對(duì)患者生存延長(zhǎng)時(shí)間并不理想。而PD-1 聯(lián)合用藥較藥物單用更有優(yōu)勢(shì)。這可能是由于抗血管生成藥呋喹替尼不僅可以減少腫瘤微血管密度，腫瘤免疫微環(huán)境，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，還可以促進(jìn)血管結(jié)構(gòu)正?；?，緩解腫瘤缺氧。此外，聯(lián)合治療還可以通過增強(qiáng)趨化因子釋放、增加T 細(xì)胞浸潤(rùn)和活化、提高巨噬細(xì)胞M1/M2比值，進(jìn)而解除免疫抑制效應(yīng)，從而有利于免疫治療更好地發(fā)揮作用。

采用COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸對(duì)影響患者PFS 及OS的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果提示，治療方案是影響化療及PD-1 抑制劑聯(lián)合治療患者PFS 及OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分化程度對(duì)患者PFS 也有顯著影響。同時(shí)，低分化是影響PD-1 抑制劑聯(lián)合呋喹替尼治療及呋喹替尼單藥治療PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示，大多數(shù)不良反應(yīng)癥狀較輕且在對(duì)癥處理或調(diào)整藥物劑量后均得到緩解。雖然3 組患者不良反應(yīng)總體發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但呋喹替尼單藥及PD-1 抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組患者惡心、嘔吐、乏力、粒細(xì)胞減少、貧血及心肌酶升高等不良反應(yīng)的發(fā)生率低于化療組，而由于高血壓是呋喹替尼特有的不良反應(yīng)，其發(fā)生率高于化療組。這與LU 等［26］的觀察基本一致。而呋喹替尼單藥及PD-1 抑制劑聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生情況無差異。該結(jié)果提示PD-1 抑制劑聯(lián)合治療與呋喹替尼單藥治療比較，不會(huì)提高不良反應(yīng)發(fā)生率，較四線化療比較安全性更好。

綜上所述，呋喹替尼單藥治療及PD-1 抑制劑聯(lián)合治療對(duì)于三線以上mCRC 具有良好的臨床療效，聯(lián)合用藥可以極大地改善患者生存質(zhì)量并延長(zhǎng)了生存時(shí)間。PD-1 抑制劑可以改善呋喹替尼單藥的治療效果，并且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，能使mCRC 患者進(jìn)一步獲益，研究結(jié)果可為晚期mCRC 的后線治療提供參考。由于本研究樣本量及隨訪時(shí)間的限制，本研究未深入探討不同PD-1對(duì)呋喹替尼的增強(qiáng)效果，在后續(xù)的研究中將擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)行深入研究。