王靜 竇家慶

糖尿病患病率逐年上升,據(jù)2015至2017年全國(guó)多中心>18歲居民調(diào)查發(fā)現(xiàn)目前2型糖尿病患病率已達(dá)11.2%[1]。有研究報(bào)道預(yù)計(jì)到 2045 年病例數(shù)將增加到 6 億多,其中2 型糖尿病約占90%～95%[2]。糖尿病眼底視網(wǎng)膜病變是許多國(guó)家公民的主要致盲因素[3],嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,其發(fā)生與病程、血糖控制等諸多因素有關(guān)。如果能夠早期發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素進(jìn)行眼底篩查,進(jìn)而采取綜合措施干預(yù),可有效延緩眼底視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展,提高患者的生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生命。本研究探討2糖尿病患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)、收縮壓(SBP)、尿A/C比值(UACR)、尿酸(UA)、空腹C肽、胱抑素C(CYsC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、體重指數(shù)(BMI)、病程等指標(biāo),并進(jìn)行多因素logistic回歸分析,探討空腹C肽水平與眼底視網(wǎng)膜病變是否相關(guān),并與糖尿病微血管病變的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析,為預(yù)防和治療2型糖尿病眼底視網(wǎng)膜病變提供新的理論及實(shí)踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院2018年11月至2019年11月住院的老年2型糖尿病患者數(shù)據(jù)納入分析共289例,均符合WHO(1999年)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男136例,女153例;年齡60～87歲,平均年齡(69±5.85)歲。根據(jù)入院2型糖尿病患者的眼底視網(wǎng)膜病變篩查結(jié)果不同分2組比較,以眼底病變包括出血或伴發(fā)滲出為觀察組,共111例。未發(fā)現(xiàn)病變?yōu)閷?duì)照組,共178例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):所有研究對(duì)象均確診為2型糖尿病,參考WHO(1999年)的診斷標(biāo)準(zhǔn);老年患者,年齡≥60歲;所有患者詳細(xì)閱讀知情同意書(shū);醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并執(zhí)行本臨床試驗(yàn)研究方案。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):胃腸手術(shù)史;嗜煙史(>30支/月);應(yīng)用其他升血糖藥物者(如激素)等應(yīng)激情況;認(rèn)知功能障礙;臨床資料不完整;拒絕或中途終止本臨床試驗(yàn)方案者。

1.3 方法 (1)患者入院后予以測(cè)HbA1c、UA、LDL-C、TG 、CYSC、SBP、尿A/C比值(UACR)、病程。(2)患者測(cè)血清空腹c肽,采用熒光法檢測(cè)。③通過(guò)免散瞳眼底鏡篩查患者眼底視網(wǎng)膜病變(免散瞳眼底鏡檢查:日本佳能CR-2眼底鏡;工作模式采用在避光下,45°視野免散瞳眼底照相,分辨率:2 000萬(wàn)像素,每一只分別以黃斑為中心和視盤(pán)為中心2張45°視野眼底照片,將患者眼底視網(wǎng)膜病變上傳至慧眼糖網(wǎng)人工智能閱片系統(tǒng)進(jìn)行讀片),根據(jù)讀片診斷眼底病進(jìn)行分類登記。

2 結(jié)果

2.1 2組患者入院時(shí)相關(guān)危險(xiǎn)因素比較 2組患者入院時(shí)空腹C肽、病程、尿A/C比值均有顯著性差異,在BMI、TG、SBP、UA、HBA1C及LDL-C)、CYsC則未見(jiàn)差異。見(jiàn)表1。

表1 入院時(shí)觀察組與對(duì)照組并發(fā)癥及相關(guān)危險(xiǎn)因素比較

2.2 糖尿病眼底視網(wǎng)膜病變患者與其影響因素的二分類logistic回歸分析 通過(guò)logistic回歸調(diào)整BMI、HBA1C、UA、SBP、LDH-C、TG及CysC混雜因素后,空腹C肽、UACR、病程進(jìn)入logistic回歸最后一步。該檢驗(yàn)?zāi)Ｐ陀酗@著意義(χ2=41.446,P<0.001)。檢驗(yàn)?zāi)Ｐ团袆e正確率為70%。見(jiàn)表2。

表2 二分類logistic回歸模型檢驗(yàn)結(jié)果

2.3 糖尿病患者有視網(wǎng)膜病變與無(wú)病變2組C肽圖形比較 將所有患者根據(jù)眼底有無(wú)病變將所有患者分為眼底病變組與無(wú)眼底病變組。比較2組間C肽值的不同,與有眼底病變組比較,無(wú)病變組的 C肽水平更高(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 眼底病變組與無(wú)眼底病變組的空腹C肽濃度比較

2.4 空腹C肽、尿A/C比值、病程對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)測(cè)價(jià)值 為進(jìn)一步驗(yàn)證空腹C肽、UACR、病程聯(lián)合檢驗(yàn)對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的預(yù)測(cè)價(jià)值,我們對(duì)三者進(jìn)行了聯(lián)合檢驗(yàn)ROC曲線下面積,經(jīng)計(jì)算曲線下面積為0.712(95%CI,0.649～0.775,P<0.001)。見(jiàn)圖2。

圖2 C肽、尿A/C、病程聯(lián)合預(yù)測(cè)視網(wǎng)膜病變的ROC曲線下面積

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,隨著糖尿病患病率的上升糖尿病視網(wǎng)膜病變危險(xiǎn)因素的臨床研究與評(píng)估具有重要意義。在本研究中,Logistic線性回歸分析得出空腹C肽是糖尿病眼底視網(wǎng)膜病變患者的保護(hù)因素。C 肽作為胰島素原的裂解產(chǎn)物,最初僅用于評(píng)估胰島β細(xì)胞功能, 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其水平變化可能有效的反映胰島細(xì)胞的儲(chǔ)備功能[4],目前已有研究發(fā)現(xiàn)C 肽可以通過(guò)第二信使發(fā)揮多種生物活性,在預(yù)防及治療糖尿病并發(fā)癥過(guò)程中具有十分重要的生理作用[5]。Wójcikowski等[6]最早在研究中發(fā)現(xiàn)C肽具有生物活性。近年來(lái)的研究也進(jìn)一步證實(shí),C肽在改善血管及神經(jīng)功能方面發(fā)揮著比較重要作用,進(jìn)而提出C肽對(duì)糖尿病患者微血管病變具有保護(hù)作用。田楊[7]的相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)血清C肽對(duì)2 型糖尿病早期腎損傷具有保護(hù)作用,是早期腎損傷的獨(dú)立影響因素。冼朝麗等[8]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)血清C肽和CRP均參與了T2DM并發(fā)糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展。我們本次通過(guò)logistic回歸分析也發(fā)現(xiàn)老年2型糖尿病患者空腹C肽與眼底病變與具有明顯相關(guān),空腹C肽為糖尿病微血管的保護(hù)因素,低C肽水平可能加速 T2DM 患者的視網(wǎng)膜病變的發(fā)生,此研究為C肽的生物學(xué)效應(yīng)提供進(jìn)一步佐證。C 肽有復(fù)雜的生物學(xué)作用,其機(jī)制的了解多基于動(dòng)物模型,C 肽在人體中的作用不太清楚。目前認(rèn)為C肽具有減少糖尿病并發(fā)癥原因有以下幾個(gè)方面:(1)C-肽可能與胰島素起協(xié)調(diào)作用,以幫助減少餐后高血糖,從而減少因血糖升高引起的血管損傷。 此外,已證實(shí)降低 C 肽濃度可降低過(guò)氧化氫酶的表達(dá)并促進(jìn)氧化應(yīng)激。 β細(xì)胞更容易被破壞和死亡,導(dǎo)致分泌功能障礙,導(dǎo)致糖尿病及其并發(fā)癥[9]。(2)C 肽與細(xì)胞膜上的G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合相結(jié)合,激活細(xì)胞內(nèi)第二信使可提升胞內(nèi)鈣離子濃度,改善內(nèi)皮細(xì)胞通透性,改善微血管血流及神經(jīng)功能障礙[10,11]。(3)C肽還可以刺激AMP激活的蛋白激酶α,再次抑制ROS介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,改善紅細(xì)胞變形,再次改善細(xì)胞和組織缺氧,進(jìn)一步預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),UACR可能是糖尿病眼底視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)影響因素。根據(jù)2021中國(guó)2型糖尿病防治指南推薦[1],尿白蛋白/肌酐(A/C)比異常被認(rèn)為是微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常的表現(xiàn)。并且推薦采用隨機(jī)尿測(cè)定尿A/C(UACR),作為診斷微量白蛋白尿,檢測(cè)結(jié)果在排除感染等其他因素后常常用來(lái)早期診斷糖尿病腎病。胡威等[12]報(bào)道UACR的異常與糖尿病視網(wǎng)膜病變的出現(xiàn)和嚴(yán)重程度有關(guān),我們的研究也進(jìn)一步證實(shí)UACR是糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

另外,本研究發(fā)現(xiàn),病程也是糖尿病眼底視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)影響因素。糖尿病病程為DR的危險(xiǎn)因素是糖尿病相關(guān)眼病防治多學(xué)科中國(guó)專家共識(shí)(2021年版)中確認(rèn)的[13]。簡(jiǎn)懷平等[14]研究也證明病程是糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素。我們的研究也進(jìn)一步予以證實(shí)病程是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外,其他的生化指標(biāo)[15],糖化血紅蛋白[16],發(fā)病年齡[17],血肌酐[18],血脂[19]等因素也可能影響糖尿病視網(wǎng)膜病變,也需要密切監(jiān)測(cè)予以重視防范病情進(jìn)展。

綜上所述,空腹C肽是糖尿病眼底視網(wǎng)膜病變的保護(hù)因素,考慮檢測(cè)的便捷,空腹C肽的指標(biāo)對(duì)于視網(wǎng)膜病變的預(yù)測(cè)有積極意義,聯(lián)合尿白蛋白/肌酐比以及病程對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)測(cè)價(jià)值更高。