顏若曦

(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心,北京 100044)

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(good manufacturing practice,GMP)旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)。污染是藥品質(zhì)量最大的威脅,污染控制是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的重要內(nèi)容,微生物、熱原和微粒等污染的控制更是無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的核心要點(diǎn),歷史上發(fā)生的多個(gè)藥害事件均涉及無(wú)菌藥品的污染[1]。鑒于無(wú)菌藥品污染控制的重要性及特殊性,國(guó)際上部分藥品檢查機(jī)構(gòu)將藥品檢查員劃分為無(wú)菌藥品檢查員和非無(wú)菌藥品檢查員。近年來(lái)在國(guó)內(nèi)外藥品檢查中,針對(duì)無(wú)菌藥品污染控制方面發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題相對(duì)較多,部分問(wèn)題對(duì)藥品質(zhì)量造成較大的潛在風(fēng)險(xiǎn)。考慮到上述原因,歐洲藥品監(jiān)督管理局(European Medicines Agency,EMA)新修訂的無(wú)菌藥品GMP附錄明確提出了污染控制策略的概念與要求[2],2022年正式生效的國(guó)際藥品檢查協(xié)作組織(Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme,PIC/S) GMP附錄2人用前沿治療藥物的生產(chǎn)(manufacture of advanced therapy medicinal products for human use)中也明確要求對(duì)涉及傳染性病毒載體的生產(chǎn)活動(dòng)需要基于書(shū)面化的污染控制策略和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則采取隔離措施[3]。關(guān)于無(wú)菌藥品污染控制策略的研究對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)提前識(shí)別并控制污染,保證產(chǎn)品質(zhì)量有著重要的作用,對(duì)提高各類(lèi)涉及無(wú)菌藥品檢查及自查工作中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題與風(fēng)險(xiǎn)的能力具有重要的意義。

1 無(wú)菌藥品污染及污染控制策略(contamination control strategy,CCS)概述

無(wú)菌藥品常見(jiàn)的污染源主要包括微生物,細(xì)胞碎片(如熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素),微粒(如玻璃、毛發(fā))[4]和病毒等,其傳播媒介一般包括氣體、水、表面、物料、人員等,其中人員占比最高(約35%)[5]。 CCS是根據(jù)對(duì)當(dāng)前產(chǎn)品及工藝在確保產(chǎn)品質(zhì)量和工藝性能方面的理解,所采取針對(duì)微生物、熱原和微粒等污染源的一系列有計(jì)劃的控制措施[6]。對(duì)無(wú)菌藥品來(lái)說(shuō)CCS并不是新提出的要求,現(xiàn)行藥品GMP中就藥品生產(chǎn)各方面的污染控制要求已經(jīng)有了明確的規(guī)定。

目前,EMA新修訂的無(wú)菌藥品GMP附錄中對(duì)于CCS提出的新要求僅是要求企業(yè)形成一份CCS文件,將無(wú)菌藥品污染控制的所有關(guān)鍵控制點(diǎn)及控制措施有效性關(guān)聯(lián)起來(lái)進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估與闡述。這份CCS文件應(yīng)被納入企業(yè)質(zhì)量管理體系中,首先基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(quality risk management,QRM)原則對(duì)所有污染控制要素進(jìn)行系統(tǒng)全面的設(shè)計(jì)或評(píng)估,建立或進(jìn)一步完善控制措施將風(fēng)險(xiǎn)消除或降低至可接受的水平(CCS開(kāi)發(fā)、審核與完善、改進(jìn));其次,在此基礎(chǔ)上通過(guò)對(duì)所有污染控制措施及相應(yīng)文件進(jìn)行關(guān)聯(lián)索引與闡述,編制CCS文件(CCS文件編制,可參考EMA “如何開(kāi)發(fā)并編制CCS”中所附模板);最后,對(duì)已建立的CCS進(jìn)行監(jiān)測(cè)與評(píng)估(包括在管理評(píng)審中的評(píng)估),適時(shí)采取改進(jìn)措施并修訂相應(yīng)CCS文件(CCS評(píng)估)[6]。CCS文件是一份類(lèi)似于驗(yàn)證主計(jì)劃、現(xiàn)場(chǎng)主文件的質(zhì)量體系文件,其在對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品各要素污染控制措施進(jìn)行整體分析與介紹的基礎(chǔ)上,涉及大量相關(guān)質(zhì)量管理體系文件的索引,以證實(shí)所有CCS及其要素均已得到有效的實(shí)施。無(wú)菌藥品CCS要點(diǎn)參見(jiàn)圖1。

圖1 無(wú)菌藥品CCS要點(diǎn)

2 無(wú)菌藥品CCS要點(diǎn)分析

藥品污染控制是一個(gè)系統(tǒng)工程,在無(wú)菌藥品CCS中的污染控制要素可以結(jié)合實(shí)際情況從不同的角度進(jìn)行分類(lèi)與闡述。本研究主要基于質(zhì)量管理理論,從影響藥品質(zhì)量的六要素進(jìn)行分類(lèi),結(jié)合近幾年我國(guó)及全球其他藥品監(jiān)管檢查部門(mén)(主要包括世界衛(wèi)生組織、美國(guó)食品藥品管理局和EMA)在無(wú)菌化學(xué)藥品及生物制品檢查中發(fā)現(xiàn)的典型問(wèn)題與新情況,圍繞無(wú)菌藥品CCS要點(diǎn)與問(wèn)題實(shí)例進(jìn)行分析。

2.1人員污染控制 人員是藥品生產(chǎn)中最大的污染源。所有進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)域及生產(chǎn)相關(guān)人員必須經(jīng)過(guò)適宜的培訓(xùn)并通過(guò)相應(yīng)的考核(包括微生物知識(shí)及無(wú)菌行為規(guī)范的培訓(xùn)),確保潔凈區(qū)內(nèi)人員的規(guī)范操作,建立進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域人員的衛(wèi)生規(guī)范和身體不適報(bào)告制度及適宜的健康監(jiān)測(cè)要求,并對(duì)行為的規(guī)范性進(jìn)行監(jiān)測(cè),明確各潔凈房間內(nèi)最大允許進(jìn)入人員數(shù)量,配備與對(duì)應(yīng)潔凈環(huán)境級(jí)別和生產(chǎn)操作相匹配的潔凈工作服,制定潔凈工作服清潔、滅菌、使用次數(shù)和期限的規(guī)定并完成相應(yīng)驗(yàn)證。對(duì)于進(jìn)入B級(jí)潔凈區(qū)的人員需要進(jìn)行潔凈更衣培訓(xùn)與更衣確認(rèn),待考核與確認(rèn)合格后才能進(jìn)行B級(jí)潔凈區(qū),建立進(jìn)入B級(jí)潔凈區(qū)人員名單,進(jìn)行人員資質(zhì)監(jiān)控與定期的再確認(rèn),相關(guān)人員按要求參與必要的無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn),最大限度地控制人員導(dǎo)致的污染。

人員污染控制方面的一些典型問(wèn)題包括:①潔凈區(qū)內(nèi)人員的不規(guī)范操作,如檢查期間發(fā)現(xiàn)操作人員在B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)聚集聊天、雙手抱胸、快速行走、大幅度動(dòng)作、從地板上撿起物品、身體上半身或全手臂侵入A級(jí)區(qū)域上方操作、倚靠在生產(chǎn)設(shè)備或墻壁上、手指直接接觸控制面板、用手直接擰門(mén)把手開(kāi)關(guān)門(mén)、操作后及進(jìn)行關(guān)鍵操作前未進(jìn)行手部消毒、跪爬進(jìn)入傳遞箱傳遞物品、開(kāi)關(guān)門(mén)操作中潔凈服接觸到A級(jí)區(qū)隔離門(mén)內(nèi)表面,以及在質(zhì)量控制潔凈區(qū)內(nèi)操作人員存在蹲坐及躺臥在地面等各類(lèi)不規(guī)范行為。②不規(guī)范的潔凈服著裝,B級(jí)區(qū)操作人員部分身體及皮膚裸露,分裝操作人員僅穿戴一層手套且手套手臂部分較短,部分潔凈服接觸到地面等。③部分管理規(guī)定缺少驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持,制度執(zhí)行存在不足。如房間最大進(jìn)入人員數(shù)量、潔凈服最大清洗滅菌次數(shù)及有效期、潔凈服清洗方法等未進(jìn)行對(duì)應(yīng)驗(yàn)證或確認(rèn);在程序執(zhí)行中存在現(xiàn)場(chǎng)未標(biāo)識(shí)房間最大進(jìn)入人數(shù),人員進(jìn)入數(shù)量超過(guò)規(guī)定最大數(shù)量,潔凈服清潔滅菌記錄與滅菌器使用記錄中同時(shí)間內(nèi)滅菌套數(shù)不一致,無(wú)潔凈服滅菌記錄等問(wèn)題。④相關(guān)記錄缺失或記錄信息不完整,如未建立進(jìn)入B級(jí)區(qū)人員清單、進(jìn)入B級(jí)區(qū)人員清單未顯示人員確認(rèn)合格時(shí)間及有效期。⑤ 其他方面,存在未建立有效的身體不適報(bào)告制度(如缺少報(bào)告記錄等要求),進(jìn)入潔凈區(qū)人員衛(wèi)生相關(guān)規(guī)定不充分(如未考慮限制患有足癬、嚴(yán)重頭皮屑等人員的進(jìn)入)的問(wèn)題。

2.2設(shè)備與組件污染控制 設(shè)備與組件主要包括藥品生產(chǎn)設(shè)備(包括制藥設(shè)備、制藥用水系統(tǒng)、純蒸氣系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、氮?dú)庀到y(tǒng)等)和與藥品直接接觸的關(guān)鍵組件及密封件(如膠塞料斗、硅膠管、物料及中間產(chǎn)品容器、密封橡膠圈等)。藥品生產(chǎn)設(shè)備需合理設(shè)計(jì)并完成確認(rèn)確保持續(xù)符合預(yù)定用途,在設(shè)備使用過(guò)程中做好監(jiān)測(cè)、清潔、消毒、滅菌、維護(hù)與維修,按要求完成清潔、消毒及滅菌驗(yàn)證。關(guān)鍵組件及密封件的清潔滅菌方式、貯存方法、最長(zhǎng)貯存期限、允許使用次數(shù)(必要時(shí))應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。對(duì)于污染有直接影響的生產(chǎn)設(shè)備部件需要基于風(fēng)險(xiǎn)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)、提高更換頻次,例如隧道烘箱中的高效過(guò)濾器、濕熱滅菌柜中的空氣濾芯、反應(yīng)罐上的呼吸閥、隔離系統(tǒng)(restricted access barrier systems,RABS)上的操作手套等。根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備情況選擇適宜的清潔劑與消毒劑,開(kāi)展消毒劑效力驗(yàn)證,基于驗(yàn)證結(jié)果制定科學(xué)的消毒方法。對(duì)于需除菌過(guò)濾的氣體和液體應(yīng)開(kāi)展相應(yīng)的除菌過(guò)濾驗(yàn)證,在日常生產(chǎn)工作落實(shí)過(guò)濾器完整性檢測(cè)、滅菌與使用要求。對(duì)于關(guān)鍵部件(如一次性系統(tǒng)、濾芯等)需加強(qiáng)供應(yīng)商的管理,并建立適宜的質(zhì)量確認(rèn)要求(涉及安全性、產(chǎn)品相容性等),結(jié)合一次性使用系統(tǒng)的特殊性評(píng)估其污染的風(fēng)險(xiǎn)。

設(shè)備與組件污染控制方面的一些典型問(wèn)題包括:①設(shè)備設(shè)計(jì)存在潛在污染的風(fēng)險(xiǎn),如灌裝線(xiàn)一側(cè)靠墻布局(<30 cm)難以進(jìn)行有效清潔、灌裝線(xiàn)RABS需要開(kāi)門(mén)后才能進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)平皿的更換、灌裝前設(shè)備組裝需要過(guò)長(zhǎng)時(shí)間、A級(jí)區(qū)設(shè)備表面存在大量難以清潔的網(wǎng)孔(且企業(yè)不能證明類(lèi)似孔洞有利于氣流流型的改善)、灌裝線(xiàn)上的膠塞料斗無(wú)法拆除進(jìn)行濕熱滅菌等。②制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測(cè)頻次不合理,如每月僅進(jìn)行1次注射用水使用點(diǎn)的監(jiān)測(cè)、部分使用點(diǎn)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目缺少細(xì)菌內(nèi)毒素及微生物限度。③每半年才對(duì)直接接觸物料/產(chǎn)品的壓縮氣體進(jìn)行1次監(jiān)測(cè),監(jiān)測(cè)頻率缺少有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。④設(shè)備表面微生物監(jiān)測(cè)中,缺少針對(duì)不規(guī)則設(shè)備表面的微生物取樣方法、取樣點(diǎn)的選擇缺少有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、未建立輪換/隨機(jī)表面微生物取樣位置的規(guī)定、未對(duì)RABS內(nèi)操作手套進(jìn)行每班次的表面微生物取樣檢測(cè)。⑤關(guān)鍵性生產(chǎn)設(shè)備確認(rèn)不充分,日常監(jiān)測(cè)存在不足,如:高壓滅菌器設(shè)備確認(rèn)未考慮最差條件,層析介質(zhì)未開(kāi)展壽命驗(yàn)證,洗瓶機(jī)確認(rèn)中未包括清洗針頭在瓶?jī)?nèi)的位置規(guī)定,每月進(jìn)行1次滅菌器呼吸閥完整性檢測(cè)但缺少再次使用前呼吸器組裝程序的規(guī)定,隧道烘箱確認(rèn)時(shí)細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)點(diǎn)未放在安瓿瓶?jī)?nèi)部,規(guī)定隧道烘箱每年僅進(jìn)行1次高效過(guò)濾器完整性檢測(cè)且缺少合理說(shuō)明,規(guī)定隧道烘箱每半年進(jìn)行1次干預(yù)性監(jiān)測(cè)但再次生產(chǎn)前未對(duì)冷卻段進(jìn)行消毒/熏蒸,隧道烘箱冷卻段與灌裝線(xiàn)之間缺少壓差監(jiān)測(cè)與記錄、內(nèi)部3個(gè)不同功能段之間缺少的合理壓差設(shè)計(jì)與監(jiān)控等。⑥在消毒劑選擇與驗(yàn)證方面,存在消毒劑選擇不合理,未進(jìn)行消毒劑效力驗(yàn)證或驗(yàn)證不充分[7](如表面材質(zhì)選擇不當(dāng)、未使用環(huán)境中分離菌株、僅進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室研究等),未基于消毒劑效力驗(yàn)證制定消毒操作規(guī)定,未開(kāi)展層析柱消毒及保存驗(yàn)證等問(wèn)題。⑦清潔驗(yàn)證不充分,在限度標(biāo)準(zhǔn)、清潔方法、最差條件挑戰(zhàn)性試驗(yàn)、清潔驗(yàn)證取樣等方面存在不足[8],如層析系統(tǒng)清潔驗(yàn)證缺少對(duì)微生物限度及細(xì)菌內(nèi)毒素的評(píng)估、殘留檢測(cè)項(xiàng)目總有機(jī)碳標(biāo)準(zhǔn)缺少與蛋白殘留的對(duì)應(yīng)關(guān)系分析、未對(duì)非專(zhuān)用濾芯及硅膠軟管進(jìn)行清潔驗(yàn)證等。⑧除菌過(guò)濾系統(tǒng)方面,存在未進(jìn)行除菌過(guò)濾驗(yàn)證、委托濾器供應(yīng)商開(kāi)展的除菌過(guò)濾驗(yàn)證未能代表實(shí)際過(guò)濾工藝、對(duì)關(guān)鍵過(guò)濾操作未進(jìn)行滅菌后使用前完整性檢測(cè),過(guò)濾器完整性檢測(cè)不合格的調(diào)查處理不充分且缺少程序規(guī)定、氣體過(guò)濾器完整性檢測(cè)間隔周期較長(zhǎng)且缺少有效評(píng)估等問(wèn)題。⑨直接接觸物料與中間產(chǎn)品的工具消毒滅菌不充分,如配制工序使用的量筒、不銹鋼桶、不銹鋼攪拌棒等直接接觸物料及中間產(chǎn)品的工具在D級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行清洗、烘干與存放,未評(píng)估熱原及微生物的影響。⑩用于貯存中間產(chǎn)品的一次性使用塑料儲(chǔ)存袋在使用后未進(jìn)行完整性檢測(cè)。生產(chǎn)設(shè)備未能進(jìn)行有效的維護(hù)與維修,如灌裝加塞機(jī)隔離門(mén)變形導(dǎo)致不能完全關(guān)閉。

2.3設(shè)施環(huán)境污染控制 設(shè)施環(huán)境應(yīng)基于生產(chǎn)藥品的特性和潔凈度級(jí)別要求進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)、布局、驗(yàn)證、使用與維護(hù),配置適宜的暖通空調(diào)系統(tǒng)(heating,ventilation and air-conditioning systems,HVAC)以保證藥品生產(chǎn)環(huán)境持續(xù)符合相應(yīng)潔凈級(jí)別要求(包括屏蔽系統(tǒng)、隔離器等),盡可能地減少潔凈區(qū)內(nèi)潛在污染風(fēng)險(xiǎn)(如設(shè)施表面、夾層探頭、開(kāi)關(guān)門(mén)方式、管線(xiàn)布局等),建立合理的潔凈區(qū)人流通道及物流通道(包括氣鎖間、互鎖要求等),保證不同潔凈度區(qū)域及有特殊控制要求區(qū)域的壓差范圍,建立有效的潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)施環(huán)境的清潔、消毒、滅菌及監(jiān)測(cè)方式與頻次。結(jié)合最近幾年檢查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題分析,在污染控制中需要特別關(guān)注2個(gè)方面的內(nèi)容:一是科學(xué)合理的設(shè)施環(huán)境布局與設(shè)計(jì),例如與B級(jí)潔凈區(qū)域直接相連接的房間潔凈級(jí)別要求、外部對(duì)B級(jí)區(qū)域內(nèi)部觀察的要求、潔凈區(qū)門(mén)及開(kāi)關(guān)門(mén)的設(shè)計(jì)、盡可能最靠近灌裝線(xiàn)位置進(jìn)行除菌過(guò)濾的要求、以及潔凈區(qū)域內(nèi)氣流方式的設(shè)計(jì)等;二是基于風(fēng)險(xiǎn)的潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè),環(huán)境監(jiān)測(cè)本身也是一種干預(yù)行為,故環(huán)境監(jiān)測(cè)并非越多越好,如同對(duì)驗(yàn)證、質(zhì)量成本等研究一樣,關(guān)鍵點(diǎn)在于找到科學(xué)的平衡區(qū)間,需要基于風(fēng)險(xiǎn)原則確定監(jiān)測(cè)點(diǎn)數(shù)量(考慮面積、人流與物流、生產(chǎn)活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)、布局、法規(guī)要求等),監(jiān)測(cè)項(xiàng)目(如塵埃粒子、浮游菌、沉降菌及表面微生物等),監(jiān)測(cè)位置(考慮房間布局、生產(chǎn)工藝、早期的網(wǎng)格設(shè)計(jì)等,常見(jiàn)的位置如灌裝線(xiàn)中瓶敞開(kāi)的區(qū)域,門(mén)把手、墻及簾子的設(shè)施表面,灌裝線(xiàn)、控制面板、膠塞料斗、灌裝針、灌裝線(xiàn)操作手套等設(shè)備表面),監(jiān)測(cè)頻次(應(yīng)能發(fā)現(xiàn)潛在的系統(tǒng)問(wèn)題及對(duì)產(chǎn)品的潛在污染風(fēng)險(xiǎn)),并形成正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估文件,在制定過(guò)程中需要充分評(píng)估設(shè)施環(huán)境對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響可能性、實(shí)際生產(chǎn)中的最差條件、日常監(jiān)測(cè)點(diǎn)的輪換及隨機(jī)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的考慮、最難清潔消毒的位置、環(huán)境取樣對(duì)環(huán)境與產(chǎn)品的影響等因素,并基于歷史監(jiān)測(cè)情況確定合理的警戒限度與行動(dòng)限度,進(jìn)行定期回顧與評(píng)估確保當(dāng)前環(huán)境監(jiān)測(cè)措施的有效性。

設(shè)施環(huán)境污染控制方面的一些典型問(wèn)題包括:①在設(shè)施環(huán)境的設(shè)計(jì)方面,存在關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備(如灌封線(xiàn))自B級(jí)室內(nèi)采風(fēng)但未評(píng)估對(duì)氣流流型的影響、針對(duì)部分B級(jí)關(guān)鍵操作區(qū)域未結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)情況評(píng)估延展層流的必要性、潔凈房間內(nèi)送風(fēng)與回風(fēng)口的位置設(shè)計(jì)難以保證對(duì)房間全部區(qū)域的空氣交換、B級(jí)潔凈區(qū)門(mén)存在難以清潔的位置且門(mén)把手設(shè)計(jì)需要操作人員用手直接進(jìn)行開(kāi)關(guān)操作、閉門(mén)器存在潤(rùn)滑劑脫落污染環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)、B級(jí)操作區(qū)域缺少外部監(jiān)測(cè)視窗或有效的監(jiān)控?cái)z像頭、B級(jí)關(guān)鍵操作區(qū)物料通道直接與受控但非潔凈(controlled non-classified,CNC)區(qū)域相聯(lián)通、產(chǎn)品未在盡量接近分裝點(diǎn)的位置進(jìn)行除菌過(guò)濾且缺少合理評(píng)估及正式評(píng)估報(bào)告等問(wèn)題。②在設(shè)施環(huán)境的使用與維護(hù)方面,主要存在維護(hù)和使用過(guò)程監(jiān)測(cè)不充分的問(wèn)題,如現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)施表面不光滑(破損、開(kāi)膠、老化、凹陷、凸起、殘留粘合劑等),未考慮生產(chǎn)區(qū)域的關(guān)鍵性且未基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則的情況下對(duì)高效過(guò)濾器每年才進(jìn)行1次完整性檢測(cè)、物流緩沖間互鎖時(shí)間設(shè)置未結(jié)合空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證時(shí)房間自?xún)魰r(shí)間及消毒劑最小作用時(shí)間等。③潔凈環(huán)境驗(yàn)證方面,涉及氣流流型測(cè)試僅在靜態(tài)條件下開(kāi)展、未能提供氣流流型視頻、氣流流型視頻顯示內(nèi)容未能證明單向流情況,驗(yàn)證項(xiàng)目缺失(如未包括表面微生物、自?xún)魰r(shí)間等),驗(yàn)證環(huán)境監(jiān)測(cè)點(diǎn)設(shè)置不當(dāng)?shù)葐?wèn)題。④潔凈環(huán)境監(jiān)測(cè)方面,主要是對(duì)監(jiān)測(cè)位置、監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、監(jiān)測(cè)時(shí)間和監(jiān)測(cè)頻率等未結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)及設(shè)施情況基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分的評(píng)估與設(shè)計(jì),存在不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)污染情況的風(fēng)險(xiǎn),一些實(shí)例包括:表面微生物監(jiān)測(cè)項(xiàng)目不包括B級(jí)區(qū)域,對(duì)A級(jí)區(qū)未包括全部關(guān)鍵位置(如灌裝機(jī)操作手套、灌裝區(qū)域和加塞區(qū)域)等,生產(chǎn)期間整個(gè)B級(jí)區(qū)域僅對(duì)灌裝間的1個(gè)點(diǎn)進(jìn)行浮游菌和沉降菌的監(jiān)測(cè)、A級(jí)和B級(jí)區(qū)浮游菌僅生產(chǎn)開(kāi)始前和結(jié)束后進(jìn)行監(jiān)測(cè)、C級(jí)區(qū)域僅每月進(jìn)行1次監(jiān)測(cè)、D級(jí)區(qū)域僅每年進(jìn)行1次監(jiān)測(cè)、未對(duì)潔凈環(huán)境中檢出的微生物進(jìn)行菌種鑒別及采取必要的環(huán)境消毒措施。⑤環(huán)境監(jiān)測(cè)的不規(guī)范操作,如在臨近沉降菌平皿周?chē)戏竭M(jìn)行消毒劑噴灑消毒、浮游菌檢測(cè)中培養(yǎng)基平皿蓋未打開(kāi)、沉降菌檢測(cè)時(shí)將平皿蓋斜放在平皿上遮擋部分平皿采樣面積等。⑥ 其他廠房設(shè)施相關(guān)的污染風(fēng)險(xiǎn),包括煙感裝置、緊急逃生門(mén)、防蟲(chóng)防鼠措施、B級(jí)區(qū)內(nèi)部大量使用會(huì)產(chǎn)生纖維的紙質(zhì)記錄等情況。⑦廠房設(shè)施消毒相關(guān)的問(wèn)題與設(shè)備基本類(lèi)似,不再重復(fù)描述。

2.4物料污染控制 物料主要指藥品生產(chǎn)使用的原料、輔料和內(nèi)包裝材料。所有物料的供應(yīng)商(包括生產(chǎn)商和經(jīng)銷(xiāo)商)應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)并確保持續(xù)處于有效狀態(tài)(涉及供應(yīng)商評(píng)估、供應(yīng)商審計(jì)、合格供應(yīng)商管理等),在整個(gè)物料供應(yīng)鏈中應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則識(shí)別并控制關(guān)鍵環(huán)節(jié),嚴(yán)格控制物料接受、取樣、檢驗(yàn)、放行、轉(zhuǎn)移及消毒等各個(gè)環(huán)節(jié)(包括必要的驗(yàn)證),特別是物料的微生物負(fù)荷、細(xì)菌內(nèi)毒素及無(wú)菌要求,同時(shí)需盡量減少材料變異或受損的風(fēng)險(xiǎn),如西林瓶及安瓿瓶等易碎內(nèi)包裝材料的運(yùn)輸、轉(zhuǎn)移、清洗、干熱除熱原、灌裝、裝載、卸載、扎蓋等環(huán)節(jié)[9]。

物料污染控制方面的一些典型問(wèn)題包括:①對(duì)關(guān)鍵物料運(yùn)輸與轉(zhuǎn)移過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)控制措施不足,例如某配制用無(wú)菌物料采用單層塑料桶包裝且需海外長(zhǎng)途運(yùn)輸,未識(shí)別并有效控制運(yùn)輸過(guò)程包裝破損的風(fēng)險(xiǎn)及進(jìn)入潔凈區(qū)前未能充分消毒的風(fēng)險(xiǎn);缺少對(duì)進(jìn)入潔凈區(qū)物料的消毒程序驗(yàn)證等。②倉(cāng)庫(kù)物料收發(fā)區(qū)缺少有效設(shè)施(如足夠面積的雨棚)避免惡劣天氣對(duì)物料的影響。③取樣環(huán)節(jié)污染,存在取樣工具未進(jìn)行滅菌或滅菌后缺少效期標(biāo)識(shí)、取樣用潔凈服在質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室普通實(shí)驗(yàn)區(qū)域進(jìn)行清洗滅菌與晾干、缺少有效措施防止粉末物料取樣時(shí)的污染(特別是活性炭)等。④物料標(biāo)準(zhǔn)中未建立微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)項(xiàng)目,或在缺少充分?jǐn)?shù)據(jù)及合理評(píng)估的基礎(chǔ)上降低了相應(yīng)項(xiàng)目的檢測(cè)頻次。⑤ 對(duì)于需進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)的桶裝物料,未按已建立程序規(guī)定進(jìn)行取樣與放行,未待無(wú)菌檢測(cè)結(jié)果提前放行使用。

2.5生產(chǎn)工藝過(guò)程污染控制 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合不同類(lèi)別產(chǎn)品生產(chǎn)工藝(如非最終滅菌和最終滅菌)的差異對(duì)每個(gè)無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,開(kāi)展工藝驗(yàn)證(包括持續(xù)工藝確認(rèn)),同時(shí)對(duì)用于滅菌、消毒、病毒去除或滅活的方法進(jìn)行驗(yàn)證,并采取有效措施避免再次污染的風(fēng)險(xiǎn)。在生產(chǎn)全過(guò)程嚴(yán)格起始物料、中間產(chǎn)品、過(guò)程轉(zhuǎn)移與儲(chǔ)存、過(guò)程控制、各工序的無(wú)菌操作及干預(yù)(包括包裝環(huán)節(jié)[10])、對(duì)密封性驗(yàn)證及檢測(cè)[11]、目檢等方面可能的污染及污染控制措施進(jìn)行管控,對(duì)非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)工藝全過(guò)程進(jìn)行無(wú)菌工藝模擬,確保生產(chǎn)工藝過(guò)程中的污染得到了有效控制。生產(chǎn)過(guò)程中,除微生物、細(xì)胞碎片和病毒等污染外,還需特別關(guān)注顆粒物(包括玻璃、橡膠、金屬、普通纖維、塑料纖維和毛發(fā)等)的污染控制,特別是全自動(dòng)設(shè)備的應(yīng)用、驗(yàn)證和日常監(jiān)測(cè)[12]。以?xún)龈煞坩槃┥a(chǎn)工藝過(guò)程中的污染控制為例,可以從生產(chǎn)前清洗和準(zhǔn)備、藥液配制、除菌過(guò)濾、灌裝、半壓塞及自動(dòng)進(jìn)箱、冷凍干燥、出箱軋蓋、目檢、貼簽和包裝等各工序的污染控制措施進(jìn)行分析與控制[13]。

生產(chǎn)工藝過(guò)程污染控制方面的一些典型問(wèn)題包括:①中間產(chǎn)品控制中,存在配制后的中間產(chǎn)品除菌過(guò)濾前未進(jìn)行微生物負(fù)荷檢測(cè)及檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)制定不合理的情況。②過(guò)程轉(zhuǎn)移與儲(chǔ)存中,存在未進(jìn)行中間產(chǎn)品存放時(shí)間驗(yàn)證或驗(yàn)證時(shí)間不足、中間產(chǎn)品經(jīng)CNC區(qū)域進(jìn)入B級(jí)區(qū)的表面清潔消毒程序未經(jīng)驗(yàn)證、無(wú)菌生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)裝有中間產(chǎn)品的玻璃瓶缺少狀態(tài)標(biāo)識(shí)等問(wèn)題。③無(wú)菌工藝模擬中,主要問(wèn)題是未能有效模擬實(shí)際生產(chǎn)工藝及無(wú)菌操作全過(guò)程,同時(shí)也存在模擬試驗(yàn)記錄內(nèi)容不完整、干預(yù)操作設(shè)計(jì)不合理、未按規(guī)定每班次每半年至少進(jìn)行1次無(wú)菌工藝模擬、1年未生產(chǎn)的非常規(guī)生產(chǎn)首次啟動(dòng)時(shí)未進(jìn)行連續(xù)3次成功的無(wú)菌工藝模擬等問(wèn)題。④密封性驗(yàn)證及檢測(cè)中,包括工作細(xì)胞冷凍保存用的帶螺帽冷凍管未進(jìn)行密封性驗(yàn)證或檢測(cè),除菌過(guò)濾后原液存放的帶螺帽玻璃瓶容器未進(jìn)行密封性驗(yàn)證,最終成品未進(jìn)行密封性驗(yàn)證或驗(yàn)證不充分等。⑤燈檢工序中,存在燈檢機(jī)照度不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定、燈檢機(jī)照度監(jiān)測(cè)位置未包括實(shí)際燈檢區(qū)域、燈檢人員燈檢期間休息時(shí)間規(guī)定難以保證眼部疲勞的恢復(fù)等。⑥去除/滅活病毒能力驗(yàn)證中,如37%甲醛滅活病驗(yàn)證方案缺少攪拌速率、溫度信息,滅活前未進(jìn)行病毒聚集試驗(yàn),滅活病毒驗(yàn)證的裝載模式與日常生產(chǎn)中滅活病毒的裝載模式不一致等。

2.6檢測(cè)在污染控制中的要求 盡管無(wú)菌檢測(cè)的檢出能力由于檢測(cè)數(shù)量的統(tǒng)計(jì)學(xué)因素導(dǎo)致檢出能力較低,以1個(gè)直觀的計(jì)算為例:生產(chǎn)了100 000支注射劑,其中有1 000支染菌(不合格率1%),隨機(jī)抽取40支進(jìn)行規(guī)范的無(wú)菌檢測(cè),無(wú)菌檢測(cè)合格概率約66.9%。取樣檢測(cè)的局限性在無(wú)菌檢測(cè)有較為明顯的體現(xiàn)。盡管如此,無(wú)菌檢測(cè)仍起到重要的把關(guān)作用,特別當(dāng)批污染率>15%時(shí),無(wú)菌檢測(cè)不合格概率已>99.8%。進(jìn)一步結(jié)合科學(xué)的取樣策略,能更加有效地提高無(wú)菌檢測(cè)在污染識(shí)別中的效力。整體上看,檢測(cè)對(duì)污染的控制起著重要的作用,主要包括在良好實(shí)驗(yàn)室控制下的中間產(chǎn)品檢測(cè)、成品檢測(cè)、趨勢(shì)分析(如制藥用水系統(tǒng)數(shù)據(jù)趨勢(shì)、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)趨勢(shì)、中間產(chǎn)品及成品檢測(cè)趨勢(shì)等),通過(guò)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境(潔凈區(qū)與CNC區(qū)域)、原輔料、生產(chǎn)人員、制藥用水中監(jiān)測(cè)到微生物的鑒別與數(shù)據(jù)的累積,為藥品生產(chǎn)過(guò)程污染微生物的溯源分析調(diào)查提供數(shù)據(jù)依據(jù)[14],是藥品微生物過(guò)程控制中的重要內(nèi)容[15]。

污染控制中在檢測(cè)方面的一些典型問(wèn)題包括:①無(wú)菌及微生物檢測(cè)用培養(yǎng)基控制不足,如檢查發(fā)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)培養(yǎng)中的成品檢測(cè)硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基樣品瓶(集菌器內(nèi))已全部氧化,微生物限度檢測(cè)用培養(yǎng)基未進(jìn)行促生長(zhǎng)試驗(yàn)等。②超標(biāo)及超趨勢(shì)結(jié)果調(diào)查處理不充分,如企業(yè)未能對(duì)報(bào)告和記錄虛假環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果根本原因進(jìn)行適宜的調(diào)查等。③對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)或制藥用水的趨勢(shì)分析中未能識(shí)別并有效控制異常趨勢(shì)或情況,如環(huán)境監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)在B級(jí)灌裝間操作人員潔凈服額頭位置表面檢出表面微生物,企業(yè)未評(píng)估在潔凈服表面的微生物暴露在層流下時(shí)可能最終污染關(guān)鍵表面(如敞口西林瓶?jī)?nèi))的風(fēng)險(xiǎn),并對(duì)相關(guān)批次進(jìn)行了放行;未對(duì)注射用水微生物限度檢測(cè)超過(guò)警戒限的情況進(jìn)行分析評(píng)估。④環(huán)境監(jiān)測(cè)平皿的觀察結(jié)果缺少其他人員對(duì)平皿的復(fù)核。

3 結(jié)束語(yǔ)

CCS的核心是基于可能的污染來(lái)源,針對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)要素建立一系列的控制措施及過(guò)程控制方案,明確所有的關(guān)鍵控制點(diǎn)和控制措施,避免產(chǎn)品的污染。無(wú)菌藥品的污染控制不能僅依靠某一項(xiàng)控制措施,其取決于系統(tǒng)性的CCS。本文在對(duì)無(wú)菌藥品CCS生命周期管理及文件要求進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上,對(duì)主要污染源及污染控制措施方面的典型缺陷實(shí)例進(jìn)行了總結(jié)提煉,可為無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)一步加強(qiáng)藥品污染控制提供參考,不斷降低藥品污染風(fēng)險(xiǎn),持續(xù)保證藥品質(zhì)量。同時(shí),這些典型問(wèn)題也是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的污染控制中相對(duì)集中且容易被忽視的內(nèi)容,也可以為無(wú)菌藥品檢查工作提供借鑒。