李旭晗,冼靜怡,楊燕,李慧杰,范正悅,宋晶,楊佳,宗曉郁,呂旋瑞,王萌萌,柴棟,3,宮建

(1.沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥物流行病與臨床藥物評(píng)價(jià)課題組,沈陽(yáng) 110016;2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院中南醫(yī)學(xué)期刊社,武漢 430072;3.北京瑞達(dá)康澤醫(yī)藥科技有限公司臨床研究部,北京 100176)

藥物流行病學(xué)是運(yùn)用流行病學(xué)原理和方法,研究藥物在人群中的利用及效應(yīng),優(yōu)化藥品、疫苗的效益-風(fēng)險(xiǎn)比的一門科學(xué)和藝術(shù)[1-2]。其內(nèi)容涉及發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)、對(duì)比藥物療效、提高藥物資源的配置和改進(jìn)處方?jīng)Q策等方面。目前我國(guó)藥學(xué)信息系統(tǒng)發(fā)展迅速,擁有堅(jiān)實(shí)的信息學(xué)基礎(chǔ),為評(píng)價(jià)患者用藥有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性提供了基石,也推動(dòng)了藥物流行病學(xué)在臨床藥物評(píng)價(jià)中的應(yīng)用。本文將從臨床用藥評(píng)價(jià)有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和臨床決策4個(gè)方面入手,對(duì)藥物流行病學(xué)在臨床藥物評(píng)價(jià)中的應(yīng)用進(jìn)行相應(yīng)舉例及概述。

1 有效性評(píng)價(jià)

1.1隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT) RCT一般適用于比較兩組或多組用藥方案之間的療效差異,或比較相關(guān)藥學(xué)服務(wù)與常規(guī)用藥教育是否可以提高患者用藥依從性及療效等情況。其要求試驗(yàn)項(xiàng)目具有明確的研究目的、研究對(duì)象、測(cè)量結(jié)局和樣本量,需隨機(jī)分組,設(shè)立對(duì)照組,并要求應(yīng)用盲法以及質(zhì)量控制。RCT一般可得到一種干預(yù)與多種結(jié)局的關(guān)系,并且具有檢驗(yàn)假設(shè)能力強(qiáng)、減少混雜偏倚、使組間具有可比性等優(yōu)點(diǎn),但RCT實(shí)施難度較大,需消耗大量人力、財(cái)力,由于隨訪時(shí)間較長(zhǎng),易出現(xiàn)失訪情況;且干預(yù)適用范圍有限,易影響結(jié)果推廣;如果安慰藥使用不恰當(dāng),也會(huì)產(chǎn)生倫理學(xué)等問(wèn)題。

例1:一項(xiàng)關(guān)于膀胱灌注卡介苗(bacillus calmette-guerin,BCG)預(yù)防中高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle- invasive bladder cancer,NMIBC)術(shù)后復(fù)發(fā)的研究中,使用RCT方法對(duì)比了BCG灌注與表柔比星灌注后的復(fù)發(fā)情況。531例患者以2：2：1比例隨機(jī)分配接受BCG灌注15次(1組)、BCG灌注19次(2組)或表柔比星灌注18次(對(duì)照組)。通過(guò)對(duì)3組患者膀胱灌注后復(fù)發(fā)情況進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,1組、2組及對(duì)照組的無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為80.0%、88.3%和73.3%,其中2組優(yōu)于1組及對(duì)照組(P=0.028 1;P=0.003 1),而1組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.295 1)。比較3組的累計(jì)無(wú)復(fù)發(fā)生存率,1組與2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI=(0.80,2.43),P=0.243 3],但1組與2組均優(yōu)于對(duì)照組[95%CI=(0.31,0.92),P=0.026 6;95%CI=(0.20,0.65),P=0.008],說(shuō)明BCG對(duì)于預(yù)防中高危NMIBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)優(yōu)于表柔比星,其中BCG灌注19次的預(yù)防效果更為確切[3]。

1.2真實(shí)世界研究(real world studies,RWS) RWS是對(duì)臨床常規(guī)產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性收集并進(jìn)行分析的研究[4]。其數(shù)據(jù)來(lái)源于電子健康檔案記錄數(shù)據(jù)、藥品和疾病登記表數(shù)據(jù)、醫(yī)療理賠單/賬單數(shù)據(jù)、醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)數(shù)據(jù)等[5-6]。RWS主要包括病例回顧研究、臨床注冊(cè)研究、觀察性研究、監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)研究、橫斷面研究等。在RWS中,受試者通常知曉干預(yù),故不存在無(wú)效治療,且該方法可獲取樣本量較大,統(tǒng)計(jì)效能較高,同時(shí)可對(duì)有臨床意義的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。但由于無(wú)法保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及相關(guān)性,并且各數(shù)據(jù)庫(kù)收集、記錄標(biāo)準(zhǔn)不一,以及混雜偏倚較多、異質(zhì)性較高、暴露隱私風(fēng)險(xiǎn)較高等情況存在,故具有一定的局限性。

例2:在一項(xiàng)紫龍金片治療老年非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)療效的研究中,共納入患者205例,其中紫龍金片組99例,非紫龍金片組106例。兩組患者的人口學(xué)、治療、癥狀等數(shù)據(jù)均通過(guò)面訪、電話等方式,并結(jié)合醫(yī)院電子病例系統(tǒng)進(jìn)行采集。對(duì)其進(jìn)行分析后,結(jié)果顯示,紫龍金片組1年生存率顯著優(yōu)于非紫龍金片組(67.7%vs.44.3%,P<0.05),且生存時(shí)間較非紫龍金片組長(zhǎng)(10.37個(gè)月vs.8.88個(gè)月,P<0.05),提示紫金龍片可以有效提高老年NSCLC患者的治療效果[7]。

1.3系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析 系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析是將多個(gè)相似研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合分析的一種方法。若對(duì)藥物安全性、有效性存在質(zhì)疑且缺乏大樣本研究,即可使用系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析方法增強(qiáng)其統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。其具體步驟為提出問(wèn)題-制定研究計(jì)劃-檢索文獻(xiàn)-選擇文獻(xiàn)-評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量-提取納入文獻(xiàn)的信息-分析資料-研究結(jié)果報(bào)告-更新系統(tǒng)評(píng)價(jià)[8]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的優(yōu)點(diǎn)[8-9]包括:①對(duì)同一主題多項(xiàng)研究結(jié)果間的一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)及分析;②為指南提供證據(jù);③可尋找需進(jìn)一步解決的問(wèn)題;④從方法學(xué)角度評(píng)價(jià)主題的研究設(shè)計(jì);⑤發(fā)現(xiàn)單項(xiàng)研究沒(méi)有闡述的問(wèn)題;⑥擴(kuò)大樣本量,增加統(tǒng)計(jì)效能;⑦增強(qiáng)結(jié)果客觀可靠性;⑧證據(jù)使用方便。但該方法只是某種混合效應(yīng),故具有不能解釋最終合并效應(yīng)量的局限性。

例3:如一項(xiàng)血清降鈣素原(procalcitonin,PCT)在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者治療的價(jià)值研究中,共納入RCT試驗(yàn)6項(xiàng)、患者1 096例進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析。其中,治療組以PCT水平為抗菌藥物使用依據(jù),而對(duì)照組則以常規(guī)經(jīng)驗(yàn)或指南為抗菌藥物使用依據(jù)。結(jié)果顯示,治療組抗菌藥物處方率較對(duì)照組降低27%,提示血清PCT在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者抗菌藥物使用過(guò)程中具有重要意義[10]。

2 安全性評(píng)價(jià)

2.1藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)報(bào)告與監(jiān)測(cè) ADR報(bào)告與監(jiān)測(cè)是ADR發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過(guò)程。上市后藥品通過(guò)報(bào)告ADR并收集ADR數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)臨床研究階段尚未發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng),進(jìn)而控制藥品安全風(fēng)險(xiǎn),保障群眾用藥安全[11]。ADR監(jiān)測(cè)方法主要包括自愿報(bào)告系統(tǒng)、醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、處方事件監(jiān)測(cè)等[12]。通過(guò)ADR監(jiān)測(cè)后,需對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)評(píng)價(jià)。ADR評(píng)價(jià)可分為兩步:個(gè)例評(píng)價(jià)和集中評(píng)價(jià)。個(gè)例評(píng)價(jià)是運(yùn)用ADR評(píng)價(jià)準(zhǔn)則,對(duì)每份報(bào)表進(jìn)行評(píng)價(jià)。而集中評(píng)價(jià)是將同類型報(bào)表積聚到一定數(shù)量,在個(gè)例分析基礎(chǔ)上,利用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析、評(píng)價(jià),將ADR表現(xiàn)和懷疑藥品組成配對(duì)檢索,發(fā)掘ADR信號(hào)。

例4:一項(xiàng)研究對(duì)10 830例馬來(lái)酸桂哌齊特注射液ADR自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)桂哌齊特相關(guān)ADR表現(xiàn)主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等;ADR好轉(zhuǎn)或痊愈比例較高,提示桂哌齊特相關(guān)ADR表現(xiàn)嚴(yán)重程度多屬輕微,絕大部分預(yù)后良好。同時(shí),結(jié)果也表明白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少仍然是其特征ADR,其嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)同樣也不容忽視[13]。

2.2ADR信號(hào)挖掘與主動(dòng)監(jiān)測(cè) 數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)廣泛應(yīng)用于ADR信號(hào)挖掘與主動(dòng)監(jiān)測(cè)中,其方法眾多,包括聚類分析、主成分分析、貝葉斯法、決策樹法等。ADR主動(dòng)監(jiān)測(cè)主要面向非固定人群,對(duì)已批準(zhǔn)上市藥品進(jìn)行監(jiān)測(cè),跟蹤其安全信號(hào),并對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)效益進(jìn)行評(píng)價(jià),其整個(gè)過(guò)程不對(duì)治療進(jìn)行干預(yù),因此具有計(jì)劃性、連續(xù)性的監(jiān)測(cè)特征。同時(shí)該方法簡(jiǎn)單易行、監(jiān)測(cè)范圍廣、可及時(shí)得到反饋信息。但仍需注意數(shù)據(jù)抓取不全[14]、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低、靈敏度低、投入高等局限性。

例5:一項(xiàng)對(duì)腫瘤壞死因子抑制劑(tumor necrosis factor inhibitor,TNFis)相關(guān)吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome,GBS)的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘中,收集了TNFis相關(guān)GBS不良事件報(bào)告病例330例,結(jié)果顯示,在美國(guó)食品藥品管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中,5種TNFs均有GBS報(bào)告,其中阿達(dá)木單抗報(bào)告數(shù)量最多(130例),其次為依那西普(110例)及英夫利昔單抗(76例)。經(jīng)報(bào)告比值比法分析后,英夫利昔單抗單抗及阿達(dá)木單抗產(chǎn)生了GBS風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),其中英夫利西單抗信號(hào)最強(qiáng),并可能存在藥品之間的差別[15]。

2.3ADR分析性研究

2.3.1病例對(duì)照研究 病例對(duì)照研究為觀察性研究,是一種可由果推因,但不能由因到果的方法,故不可施加干預(yù),僅可收集研究對(duì)象既往暴露情況,同時(shí)需設(shè)置可比性對(duì)照組,為病例組的暴露比例提供參比。其要求具有明確的研究目的與類型、研究因素、研究對(duì)象,需估計(jì)樣本量并進(jìn)行資料收集。該方法比較適用于罕見(jiàn)、潛伏期長(zhǎng)、原因不明的疾病研究,以及多種暴露因素和一種疾病相關(guān)的研究;同時(shí)也適用于研究小樣本試驗(yàn)對(duì)象,相較于其他研究較節(jié)省經(jīng)費(fèi)及時(shí)間。但該方法不適用于研究人群中暴露比例較低的因素,且易發(fā)生偏倚,很難確定暴露和疾病先后順序,也不能直接計(jì)算暴露組和非暴露組發(fā)病率。

例6:一項(xiàng)抗菌藥物不良反應(yīng)的病例對(duì)照研究中,以住院期間接受抗菌藥物治療后發(fā)生ADR的患者為病例組(n=124),并以1：2比例配以對(duì)照組(n=248),對(duì)照組的患者均與病例組年齡相差≤5歲,且為同期(≤15 d)、同診斷、接受抗菌藥物治療并未發(fā)生ADR的患者。通過(guò)獲取電子病例系統(tǒng)中患者臨床信息,并對(duì)其進(jìn)行多因素條件Logistic回歸發(fā)現(xiàn),當(dāng)存在藥物過(guò)敏史[P=0.000,OR=3.314,95%CI=(2.683,3.812)]、聯(lián)合使用抗菌藥物[P=0.000,OR=2.734,95%CI=(1.925,3.108)]、給藥方式為靜脈滴注[P=0.005,OR=1.326,95%CI=(1.145,1.892)]和使用喹諾酮類藥物[P=0.010,OR=1.399,95%CI=(1.004,1.527)]因素時(shí),更易發(fā)生ADR[16]。

2.3.2隊(duì)列研究 隊(duì)列研究與病例對(duì)照研究一樣,同為觀察性研究,但隊(duì)列研究在時(shí)間上具有前瞻性,可由因到果,研究對(duì)象也需按有無(wú)暴露因素進(jìn)行分組[17]。其要求具有明確的研究因素、研究結(jié)局、研究現(xiàn)場(chǎng)及人群,并需進(jìn)行樣本量估計(jì)、資料收集與隨訪。隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn)主要包括:①暴露資料可靠性高;②可獲得發(fā)病/死亡率;③因果順序明確,偏倚少,檢驗(yàn)病因假說(shuō)能力強(qiáng);④能了解疾病自然史;⑤可分析一種暴露和多種疾病間關(guān)系。其缺點(diǎn)則包括:①耗費(fèi)人/物/財(cái)力及時(shí)間;②不適用于發(fā)病率低的疾病研究;③由于隨訪時(shí)間長(zhǎng),易發(fā)生失訪偏倚;④易引入已知變量或人群變化。

例7:一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究分析了母親孕期及兒童1歲以內(nèi)抗菌藥物暴露與兒童過(guò)敏性疾病的相關(guān)性。共1 558對(duì)母子被納入該研究中,在收集相關(guān)人口學(xué)信息及生命早期抗菌藥物暴露情況等資料后,采用單因素及多因素二分類非條件Logistic回歸模型進(jìn)行分析。其中,在調(diào)整兒童性別及體質(zhì)量、父母過(guò)敏史、孕期二手煙接觸史等影響因素后,結(jié)果顯示,兒童在3～5個(gè)月齡[RR=1.61,95%CI=(1.19,2.17)]及6～11個(gè)月齡[RR=1.43,95%CI=(1.06,1.93)]使用抗菌藥物,是6～11個(gè)月齡兒童過(guò)敏性疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素;而0～2個(gè)月齡[RR=1.41,95%CI=( 1.03,1.95)]、3～5個(gè)月齡[RR=1.54,95%CI=(1.12,2.11)]、6～11個(gè)月齡[RR=1.58,95%CI=(1.17,2.14)]使用抗菌藥物是18～23個(gè)月齡兒童過(guò)敏性疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[18]。

3 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

3.1藥物利用與藥物利用評(píng)價(jià)(drug utilization evaluation,DUE) DUE是在藥品治療過(guò)程中,對(duì)藥品選用、給藥途徑、劑量、藥品配伍等問(wèn)題是否合理、正確作出的評(píng)估,是一種基于證據(jù)的質(zhì)量改進(jìn)方法,旨在提高藥物使用質(zhì)量、安全性和成本效益[19-20]。其不僅以藥物使用評(píng)估為手段,還對(duì)藥品應(yīng)用過(guò)程中藥品用量、消耗費(fèi)用等來(lái)作比較和評(píng)估。

例8:某研究為探討遼寧省兩城市神經(jīng)內(nèi)科下呼吸道感染住院患者的抗菌藥物利用情況,對(duì)抗菌藥物使用相關(guān)信息進(jìn)行了提取,并計(jì)算其用藥頻率、藥物利用指數(shù)(drug utilization index,DUI)。結(jié)果顯示,使用例次前3位的類別分別是頭孢菌素類(65.34%)、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物配伍的復(fù)方制劑(10.39%)、喹諾酮類(8.34%)。其中,DUI值排列前三依次是頭孢哌酮/舒巴坦鈉(2.00)、頭孢替坦(1.73)、頭孢哌酮-他唑巴坦(1.65),而頭孢匹羅(0.66)、利福平(0.79)、阿米卡星(0.80)DUI值最低,氨曲南(1.01)、環(huán)丙沙星(1.01)、萬(wàn)古霉素(1.02)等抗菌藥物DUI值接近1。該研究反映遼寧省兩城市神經(jīng)內(nèi)科下呼吸道感染住院患者抗菌藥物DUI值較為集中,環(huán)丙沙星、氨曲南、萬(wàn)古霉素等藥物選擇基本合理,但仍需注意頭孢哌酮/舒巴坦鈉、頭孢替坦、利福平、阿米卡星等藥物的合理性使用問(wèn)題[21]。

3.2藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 隨著社會(huì)衛(wèi)生及醫(yī)療保健需求的日益增加,各國(guó)醫(yī)療事業(yè)的藥物治療費(fèi)用負(fù)擔(dān)逐漸加重。為提高藥物資源的配置和利用效率,最大程度發(fā)揮藥物資源效用,以優(yōu)先藥物資源實(shí)現(xiàn)健康水平最大化發(fā)展,由此衍生出對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

3.2.1藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的方法 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)有多種方法,如成本效益分析(cost-benefit analysis,CBA)、成本效果分析(cost-effectiveness analysis,CEA)、成本效用分析(cost-utility analysis,CUA)等。其中,CBA主要通過(guò)貨幣形態(tài)對(duì)方案的成本和收益進(jìn)行計(jì)量和描述,并對(duì)其進(jìn)行比較。其既可對(duì)單一方案經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行判定,也可對(duì)多種方案經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行比較與選優(yōu)(如例9)。而CEA是評(píng)價(jià)衛(wèi)生活動(dòng)方案的效果成本,確定每個(gè)方案的可行性,在比較中選擇最佳方案。其既可比較不同藥物對(duì)同一疾病的治療效益,也可進(jìn)行不同疾病治療措施間的比較,甚至疾病治療與其他公共投資項(xiàng)目的比較,適用于全面的衛(wèi)生及公共投資決策(如例10)。CUA則是將各衛(wèi)生活動(dòng)方案的成本與效用聯(lián)系起來(lái)考慮的分析方法,在兼顧患者用藥意愿及生活質(zhì)量基礎(chǔ)上,比較不同醫(yī)療方法的經(jīng)濟(jì)合理性(如例11)。

例9:一項(xiàng)研究以2019年中國(guó)新生兒為研究對(duì)象,以當(dāng)前中國(guó)單價(jià)RV疫苗(cRV1)自費(fèi)接種策略為對(duì)照,對(duì)美國(guó)5價(jià)RV疫苗(RV5)、英國(guó)單價(jià)RV疫苗(eRV1)、cRV1納入國(guó)家免疫規(guī)劃的成本效益進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示,當(dāng)前cRV1自費(fèi)接種策略對(duì)輪狀病毒胃腸炎的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為976 226.9萬(wàn)元,接種成本為102 674.2萬(wàn)元。若將RV5、eRV1和cRV1納入國(guó)家免疫規(guī)劃后,可使經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相應(yīng)降低68.0%、56.4%和21.4%,但接種成本會(huì)相應(yīng)增加13.83倍、12.22倍、9.02倍,效益成本比分別為0.47、0.44和0.23。說(shuō)明3種疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃未節(jié)約社會(huì)成本,需降低疫苗價(jià)格后才具有成本效益[22]。

例10:一項(xiàng)關(guān)于環(huán)磷酰胺、他克莫司、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯治療特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)的研究中,對(duì)4種藥物治療IMN建立決策樹模型,進(jìn)行了成本-效果分析。結(jié)果顯示,嗎替麥考酚酯增量CEA為-6 826.15元,具有絕對(duì)劣勢(shì),而環(huán)孢素相比于環(huán)磷酰胺的增量成本效果比為59 380元,他克莫司相比于環(huán)孢素增量成本效果比為242 100元。提示在治療IMN時(shí),環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素更具有經(jīng)濟(jì)性,而他克莫司經(jīng)濟(jì)性相對(duì)較弱。同時(shí)也可根據(jù)不同意愿支付金額,選擇最優(yōu)方案。如當(dāng)意愿支付金額<59 380元時(shí),可最優(yōu)選擇環(huán)磷酰胺;而當(dāng)意愿支付金額為59 380～242 100元時(shí),可最優(yōu)選擇環(huán)孢素;當(dāng)>242 100元時(shí)則可最優(yōu)選擇他克莫司,這為IMN治療提供了經(jīng)濟(jì)性的用藥方案。

例11:在一項(xiàng)對(duì)德谷胰島素治療2型糖尿病患者的經(jīng)濟(jì)性研究中,以甘精胰島素為參照藥物,質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life years,QALY)為健康產(chǎn)出指標(biāo),降糖治療成本、疾病管理和并發(fā)癥治療成本為成本范疇,對(duì)其進(jìn)行了CUA分析。結(jié)果顯示,與甘精胰島素U100比較,使用德谷胰島素使得患者增加0.060 QALY,直接醫(yī)療成本增加158元,增量成本效果比為2 639元/QALY,低于我國(guó)2021年1倍國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product,GDP)。而與甘精胰島素U300比較,德谷胰島素使得患者增加0.085 QALY,且直接醫(yī)療成本降低1 402元。提示對(duì)于我國(guó)2型糖尿病患者,使用德谷胰島素相比于使用甘精胰島素U100及甘精胰島素U300更具有經(jīng)濟(jì)性[24]。

3.2.2藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中的模型技術(shù) 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型包含多種變種和混合,共4種主要類型:決策樹模型、馬爾可夫模型、離散事件模擬/逆向誘導(dǎo)模型和蒙特卡羅模型。其中,最通用的是決策樹模型。所有相關(guān)結(jié)果、成本和健康狀態(tài)都可被圖形化建模為一個(gè)初始健康狀態(tài)或醫(yī)療干預(yù)決策的序列分支。通過(guò)將成本、效用、健康狀態(tài)或其他結(jié)果測(cè)量值分配給所有潛在路徑上的每個(gè)節(jié)點(diǎn)和成本,然后得到每個(gè)路徑的概率,估算預(yù)期總成本。決策樹模型優(yōu)點(diǎn)為直觀、通用、靈活,易用圖形描述臨床路徑;缺點(diǎn)為信息需求隨決策樹分支的數(shù)量和深度呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng),比較適合短期分析。

例12:在一項(xiàng)關(guān)于阿托西班治療自發(fā)性早產(chǎn)的研究中,模擬了1 000例孕28～34周自發(fā)性早產(chǎn)入院的人群。共分為兩組,接受阿托西班和糖皮質(zhì)激素治療組(藥物治療組)及臥床休息和使用糖皮質(zhì)激素治療組(非藥物治療組)。使用決策樹模型對(duì)人群進(jìn)行分支,分支點(diǎn)分別為是否使用阿托西班藥物治療、是否保胎成功48 h以上進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療、是否進(jìn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)中心、新生兒是否存活、新生兒是否發(fā)生腦癱不良結(jié)局。決策樹模型見(jiàn)圖1。模型參數(shù)均來(lái)源于文獻(xiàn)、醫(yī)院調(diào)查、物價(jià)局等。結(jié)果顯示,藥物治療組的增量成本效果比為70 497.23元/QALY,低于2014年3倍人均GDP,成本效益比為0.67,故每投入1元產(chǎn)生的效益低于1元。提示阿托西班治療自發(fā)性早產(chǎn)具有一定的成本效果,同時(shí)適當(dāng)降低阿托西班治療費(fèi)用后,可提高其成本效益,減輕患者負(fù)擔(dān)[25]。

圖1 阿托西班治療自發(fā)性早產(chǎn)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究決策樹模型

馬爾可夫模型是通過(guò)固定長(zhǎng)度的時(shí)間周期明確得到事件時(shí)間的一種模型?；颊咴诿總€(gè)周期中處于一組離散的健康狀態(tài),在每個(gè)周期后,患者有可能轉(zhuǎn)換到其他健康狀態(tài)或保持當(dāng)前狀態(tài)。由于健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率僅依賴于患者當(dāng)前周期中的健康狀態(tài),因此馬爾可夫模型完全由周期長(zhǎng)度和健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率來(lái)描述。這種模型對(duì)于每個(gè)時(shí)間區(qū)間的成本和結(jié)果計(jì)算簡(jiǎn)單,參數(shù)不確定性和靈敏度分析易納入,但狀態(tài)轉(zhuǎn)變的概率隨時(shí)間而固定。

例13:在一項(xiàng)關(guān)于他汀類藥物干預(yù)措施預(yù)防心血管病效果的研究中,使用馬爾可夫模型對(duì)我國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)人群心血管病一級(jí)預(yù)防效果進(jìn)行了評(píng)估。研究人群為225 811例未患心血管病的40～79歲人群。其中,基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的他汀類藥物干預(yù)的策略主要包括不采取基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的他汀類藥物干預(yù)的常規(guī)策略(策略0)、采用2019年世界衛(wèi)生組織心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估簡(jiǎn)易模型(無(wú)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo))進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層并對(duì)高危人群實(shí)施他汀類藥物干預(yù)策略(策略1)、采用世界衛(wèi)生組織心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估復(fù)雜模型(含實(shí)驗(yàn)室指標(biāo))進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層并對(duì)高危人群實(shí)施他汀類藥物干預(yù)策略(策略2)、采用中國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究(prediction for atherosclerotic cardiovascular disease risk in China,China-PAR)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層,并對(duì)高危人群進(jìn)行他汀類藥物干預(yù)策略(策略3)。研究人群中,中危人群采用生活方式干預(yù),高危人群在中危人群干預(yù)方式基礎(chǔ)上實(shí)施他汀類藥物干預(yù),研究期限設(shè)定10年,模型循環(huán)周期設(shè)定1年,模擬10個(gè)周期并計(jì)算心血管事件發(fā)生例數(shù)及每預(yù)防1例心血管病事件或死亡的需干預(yù)人數(shù)(number need to treat,NNT)等信息。參數(shù)參考研究人群數(shù)據(jù)源、公開發(fā)表的中國(guó)人群研究數(shù)據(jù)、Meta分析等。他汀類藥物干預(yù)策略的馬爾可夫模型見(jiàn)圖2。分析顯示,與策略0比較,采用策略1、策略2、策略3可分別預(yù)防3 482例[95%UI=(2 110,4 661)]、3 685例[95%UI(2 255,4 912)]、3 895例[95%UI=(2 396,5 181)]心血管病事件數(shù)。策略1、策略2和策略3每預(yù)防1例心血管病事件,使用他汀類藥物的NNT分別為22例[95%UI=(14,54)]、21例[95%UI=(14,52)]和27例[95%UI=(17,67)]。說(shuō)明世界衛(wèi)生組織模型在預(yù)防1例心血管病事件的NNT方面更具有優(yōu)勢(shì),而China-PAR模型策略可預(yù)防更多心血管病事件,獲得更多健康收益[26]。

P1:從未患心血管病狀態(tài)到患有心血管病狀態(tài)的概率;P2:從未患心血管病狀態(tài)到死于心血管病狀態(tài)的概率;P3:從未患心血管病狀態(tài)到死于其他疾病狀態(tài)的概率;P4:未患心血管病存活狀態(tài)的概率;P5:從患有心血管病狀態(tài)到死于心血管病狀態(tài)的概率;P6:從患有心血管病狀態(tài)到死于其他疾病狀態(tài)的概率;P7:患有心血管病存活狀態(tài)的概率。

4 臨床決策

衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment,HTA)是對(duì)使用醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)在一定時(shí)間內(nèi)對(duì)社會(huì)產(chǎn)生的效果進(jìn)行系統(tǒng)研究的綜合政策研究方法,其采用多學(xué)科方法對(duì)衛(wèi)生技術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),并為決策提供信息。其評(píng)估內(nèi)容主要包括醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)的安全性和有效性、醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)的成本和效益及其對(duì)社會(huì)的影響。該方法可降低衛(wèi)生總費(fèi)用和資源合理配置,是鏈接衛(wèi)生決策與科學(xué)研究不可或缺的紐帶。

在進(jìn)行HTA時(shí),首先需確定優(yōu)先評(píng)估項(xiàng)目及評(píng)估問(wèn)題,對(duì)評(píng)估目的和評(píng)估結(jié)果的潛在使用者進(jìn)行了解,明確評(píng)估負(fù)責(zé)人;其次進(jìn)行資料收集和質(zhì)量評(píng)價(jià),相關(guān)人員對(duì)資料收集范圍、時(shí)間、費(fèi)用、質(zhì)量等應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)計(jì)劃,并從中得出可靠結(jié)果。為保證結(jié)果能得到客觀合理應(yīng)用,評(píng)估人在評(píng)估報(bào)告中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明所用資料來(lái)源,并提供資料有效性和科學(xué)性的評(píng)價(jià)結(jié)果。因衛(wèi)生技術(shù)產(chǎn)品的信息具有時(shí)效性,應(yīng)對(duì)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行廣泛及時(shí)宣傳,最后監(jiān)督評(píng)估結(jié)果的影響。

HTA為臨床醫(yī)務(wù)工作者和決策層提供了科學(xué)信息和決策依據(jù),對(duì)衛(wèi)生科學(xué)技術(shù)的研究、使用、推廣和淘汰等進(jìn)行了政策干預(yù),以合理配置衛(wèi)生資源,提升衛(wèi)生資源的使用質(zhì)量與效益。衛(wèi)生科技的正確使用能通過(guò)防治、診斷和治愈疾病、改善生命品質(zhì)從而對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生正面影響,但錯(cuò)誤的應(yīng)用也會(huì)帶來(lái)社會(huì)安全和衛(wèi)生問(wèn)題、增加患者負(fù)擔(dān)、造成資源浪費(fèi)或惡化醫(yī)患關(guān)系。

例14:一項(xiàng)關(guān)于泊沙康唑預(yù)防血液惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染(invasive fungal infections,IFIs)的快速HTA研究中,以泊沙康唑干預(yù)為治療組,以使用其他抗真菌藥物為對(duì)照組,對(duì)各HTA網(wǎng)站及數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了檢索。最終共納入文獻(xiàn)34篇,并對(duì)其結(jié)果進(jìn)行綜合分析。其中,有效性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,泊沙康唑可減少血液惡性腫瘤患者IFIs發(fā)生率,顯著優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑。安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,泊沙康唑與其他真菌藥物比較,ADR發(fā)生率無(wú)顯著差異。在經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果中,多數(shù)研究均顯示在意愿支付閾值內(nèi)泊沙康唑更具成本-效果優(yōu)勢(shì),提示泊沙康唑預(yù)防血液惡性腫瘤患者IFIs具有較好的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性[27]。

5 分析與總結(jié)

5.1藥物流行病學(xué)貫穿于臨床研究與藥物評(píng)價(jià)的各方面 在查明病因過(guò)程中,流行病學(xué)研究方法發(fā)揮了很大作用。藥物流行病學(xué)者以藥物有效性、安全性、實(shí)用性為研究目標(biāo),二次研究(Meta分析、系統(tǒng)綜述、經(jīng)濟(jì)型分析等),觀察性研究(橫斷面研究、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等)及實(shí)驗(yàn)研究作為研究?jī)?nèi)容,貫穿于臨床研究與藥物評(píng)價(jià)各方面。

5.2現(xiàn)階段主要存在的問(wèn)題 藥物流行病學(xué)發(fā)展中有許多困難,如經(jīng)費(fèi)問(wèn)題,需從人群收集大量信息資料以推動(dòng)研究繼續(xù)進(jìn)行,對(duì)計(jì)算機(jī)硬件和數(shù)據(jù)庫(kù)、管理維護(hù)的要求較高,需大量資金投入等。另外,藥物流行病學(xué)的發(fā)展與社會(huì)醫(yī)療衛(wèi)生保健制度的發(fā)展不可分割。藥物流行病學(xué)的調(diào)查研究中需了解很多情況,如藥品銷售及ADR相關(guān)信息等。因此還需建立更可靠的衛(wèi)生制度,完善相關(guān)立法,加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn),提高工作人員綜合素質(zhì)。

5.3掌握方法學(xué)知識(shí),提升臨床研究的質(zhì)量與水平 藥物流行病學(xué)目前仍處于起步階段,缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn),相關(guān)人員需掌握方法學(xué)知識(shí),提升臨床研究質(zhì)量和水平。首先,開展研究項(xiàng)目第一步是指定研究計(jì)劃,并在實(shí)施期間按要求進(jìn)一步修改或更新?？蒲袉?wèn)題闡述必須建立在研究資料基礎(chǔ)上,而科研方案設(shè)計(jì)也應(yīng)圍繞科研問(wèn)題。其次,研究方案實(shí)施時(shí),要遵從倫理要求保護(hù)患者隱私,涉及人體受試者的研究應(yīng)獲得機(jī)構(gòu)內(nèi)倫理審查委員會(huì)、獨(dú)立倫理審查委員會(huì)或其他相關(guān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。此外,為確保結(jié)果的科學(xué)有效性,應(yīng)事先制定研究質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和措施。最后,研究者有義務(wù)發(fā)布有科學(xué)意義或公共衛(wèi)生意義的研究結(jié)果,通過(guò)發(fā)表科學(xué)文獻(xiàn)或以報(bào)告等方式及時(shí)向?qū)W界同行告知研究結(jié)果,遵循有關(guān)法律要求,及時(shí)報(bào)告ADR。

致謝:感謝沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥物流行病與臨床藥物評(píng)價(jià)課題組張靈健、孟彤、沈智文、賈敏、王俊彥、張興會(huì)、陳明珠、王樹月在本文立題、修改過(guò)程中的支持與幫助!