李旭晗,冼靜怡,楊燕,李慧杰,范正悅,宋晶,楊佳,宗曉郁,呂旋瑞,王萌萌,柴棟,3,宮建

(1.沈陽藥科大學(xué)藥物流行病與臨床藥物評價(jià)課題組,沈陽 110016;2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院中南醫(yī)學(xué)期刊社,武漢 430072;3.北京瑞達(dá)康澤醫(yī)藥科技有限公司臨床研究部,北京 100176)

藥物流行病學(xué)是運(yùn)用流行病學(xué)原理和方法,研究藥物在人群中的利用及效應(yīng),優(yōu)化藥品、疫苗的效益-風(fēng)險(xiǎn)比的一門科學(xué)和藝術(shù)[1-2]。其內(nèi)容涉及發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)、對比藥物療效、提高藥物資源的配置和改進(jìn)處方?jīng)Q策等方面。目前我國藥學(xué)信息系統(tǒng)發(fā)展迅速,擁有堅(jiān)實(shí)的信息學(xué)基礎(chǔ),為評價(jià)患者用藥有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性提供了基石,也推動了藥物流行病學(xué)在臨床藥物評價(jià)中的應(yīng)用。本文將從臨床用藥評價(jià)有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和臨床決策4個方面入手,對藥物流行病學(xué)在臨床藥物評價(jià)中的應(yīng)用進(jìn)行相應(yīng)舉例及概述。

1 有效性評價(jià)

1.1隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT) RCT一般適用于比較兩組或多組用藥方案之間的療效差異,或比較相關(guān)藥學(xué)服務(wù)與常規(guī)用藥教育是否可以提高患者用藥依從性及療效等情況。其要求試驗(yàn)項(xiàng)目具有明確的研究目的、研究對象、測量結(jié)局和樣本量,需隨機(jī)分組,設(shè)立對照組,并要求應(yīng)用盲法以及質(zhì)量控制。RCT一般可得到一種干預(yù)與多種結(jié)局的關(guān)系,并且具有檢驗(yàn)假設(shè)能力強(qiáng)、減少混雜偏倚、使組間具有可比性等優(yōu)點(diǎn),但RCT實(shí)施難度較大,需消耗大量人力、財(cái)力,由于隨訪時(shí)間較長,易出現(xiàn)失訪情況;且干預(yù)適用范圍有限,易影響結(jié)果推廣;如果安慰藥使用不恰當(dāng),也會產(chǎn)生倫理學(xué)等問題。

例1:一項(xiàng)關(guān)于膀胱灌注卡介苗(bacillus calmette-guerin,BCG)預(yù)防中高危非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle- invasive bladder cancer,NMIBC)術(shù)后復(fù)發(fā)的研究中,使用RCT方法對比了BCG灌注與表柔比星灌注后的復(fù)發(fā)情況。531例患者以2：2：1比例隨機(jī)分配接受BCG灌注15次(1組)、BCG灌注19次(2組)或表柔比星灌注18次(對照組)。通過對3組患者膀胱灌注后復(fù)發(fā)情況進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,1組、2組及對照組的無復(fù)發(fā)生存率分別為80.0%、88.3%和73.3%,其中2組優(yōu)于1組及對照組(P=0.028 1;P=0.003 1),而1組與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.295 1)。比較3組的累計(jì)無復(fù)發(fā)生存率,1組與2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI=(0.80,2.43),P=0.243 3],但1組與2組均優(yōu)于對照組[95%CI=(0.31,0.92),P=0.026 6;95%CI=(0.20,0.65),P=0.008],說明BCG對于預(yù)防中高危NMIBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)優(yōu)于表柔比星,其中BCG灌注19次的預(yù)防效果更為確切[3]。

1.2真實(shí)世界研究(real world studies,RWS) RWS是對臨床常規(guī)產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性收集并進(jìn)行分析的研究[4]。其數(shù)據(jù)來源于電子健康檔案記錄數(shù)據(jù)、藥品和疾病登記表數(shù)據(jù)、醫(yī)療理賠單/賬單數(shù)據(jù)、醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)數(shù)據(jù)等[5-6]。RWS主要包括病例回顧研究、臨床注冊研究、觀察性研究、監(jiān)測數(shù)據(jù)研究、橫斷面研究等。在RWS中,受試者通常知曉干預(yù),故不存在無效治療,且該方法可獲取樣本量較大,統(tǒng)計(jì)效能較高,同時(shí)可對有臨床意義的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)。但由于無法保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及相關(guān)性,并且各數(shù)據(jù)庫收集、記錄標(biāo)準(zhǔn)不一,以及混雜偏倚較多、異質(zhì)性較高、暴露隱私風(fēng)險(xiǎn)較高等情況存在,故具有一定的局限性。

例2:在一項(xiàng)紫龍金片治療老年非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)療效的研究中,共納入患者205例,其中紫龍金片組99例,非紫龍金片組106例。兩組患者的人口學(xué)、治療、癥狀等數(shù)據(jù)均通過面訪、電話等方式,并結(jié)合醫(yī)院電子病例系統(tǒng)進(jìn)行采集。對其進(jìn)行分析后,結(jié)果顯示,紫龍金片組1年生存率顯著優(yōu)于非紫龍金片組(67.7%vs.44.3%,P<0.05),且生存時(shí)間較非紫龍金片組長(10.37個月vs.8.88個月,P<0.05),提示紫金龍片可以有效提高老年NSCLC患者的治療效果[7]。

1.3系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析 系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析是將多個相似研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合分析的一種方法。若對藥物安全性、有效性存在質(zhì)疑且缺乏大樣本研究,即可使用系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析方法增強(qiáng)其統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。其具體步驟為提出問題-制定研究計(jì)劃-檢索文獻(xiàn)-選擇文獻(xiàn)-評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量-提取納入文獻(xiàn)的信息-分析資料-研究結(jié)果報(bào)告-更新系統(tǒng)評價(jià)[8]。系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析的優(yōu)點(diǎn)[8-9]包括:①對同一主題多項(xiàng)研究結(jié)果間的一致性進(jìn)行評價(jià)及分析;②為指南提供證據(jù);③可尋找需進(jìn)一步解決的問題;④從方法學(xué)角度評價(jià)主題的研究設(shè)計(jì);⑤發(fā)現(xiàn)單項(xiàng)研究沒有闡述的問題;⑥擴(kuò)大樣本量,增加統(tǒng)計(jì)效能;⑦增強(qiáng)結(jié)果客觀可靠性;⑧證據(jù)使用方便。但該方法只是某種混合效應(yīng),故具有不能解釋最終合并效應(yīng)量的局限性。

例3:如一項(xiàng)血清降鈣素原(procalcitonin,PCT)在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者治療的價(jià)值研究中,共納入RCT試驗(yàn)6項(xiàng)、患者1 096例進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析。其中,治療組以PCT水平為抗菌藥物使用依據(jù),而對照組則以常規(guī)經(jīng)驗(yàn)或指南為抗菌藥物使用依據(jù)。結(jié)果顯示,治療組抗菌藥物處方率較對照組降低27%,提示血清PCT在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者抗菌藥物使用過程中具有重要意義[10]。

2 安全性評價(jià)

2.1藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)報(bào)告與監(jiān)測 ADR報(bào)告與監(jiān)測是ADR發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評價(jià)和控制的過程。上市后藥品通過報(bào)告ADR并收集ADR數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)臨床研究階段尚未發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng),進(jìn)而控制藥品安全風(fēng)險(xiǎn),保障群眾用藥安全[11]。ADR監(jiān)測方法主要包括自愿報(bào)告系統(tǒng)、醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng)、處方事件監(jiān)測等[12]。通過ADR監(jiān)測后,需對其進(jìn)行相應(yīng)評價(jià)。ADR評價(jià)可分為兩步:個例評價(jià)和集中評價(jià)。個例評價(jià)是運(yùn)用ADR評價(jià)準(zhǔn)則,對每份報(bào)表進(jìn)行評價(jià)。而集中評價(jià)是將同類型報(bào)表積聚到一定數(shù)量,在個例分析基礎(chǔ)上,利用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析、評價(jià),將ADR表現(xiàn)和懷疑藥品組成配對檢索,發(fā)掘ADR信號。

例4:一項(xiàng)研究對10 830例馬來酸桂哌齊特注射液ADR自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)桂哌齊特相關(guān)ADR表現(xiàn)主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等;ADR好轉(zhuǎn)或痊愈比例較高,提示桂哌齊特相關(guān)ADR表現(xiàn)嚴(yán)重程度多屬輕微,絕大部分預(yù)后良好。同時(shí),結(jié)果也表明白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少仍然是其特征ADR,其嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)同樣也不容忽視[13]。

2.2ADR信號挖掘與主動監(jiān)測 數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)廣泛應(yīng)用于ADR信號挖掘與主動監(jiān)測中,其方法眾多,包括聚類分析、主成分分析、貝葉斯法、決策樹法等。ADR主動監(jiān)測主要面向非固定人群,對已批準(zhǔn)上市藥品進(jìn)行監(jiān)測,跟蹤其安全信號,并對藥品風(fēng)險(xiǎn)效益進(jìn)行評價(jià),其整個過程不對治療進(jìn)行干預(yù),因此具有計(jì)劃性、連續(xù)性的監(jiān)測特征。同時(shí)該方法簡單易行、監(jiān)測范圍廣、可及時(shí)得到反饋信息。但仍需注意數(shù)據(jù)抓取不全[14]、陽性預(yù)測值低、靈敏度低、投入高等局限性。

例5:一項(xiàng)對腫瘤壞死因子抑制劑(tumor necrosis factor inhibitor,TNFis)相關(guān)吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome,GBS)的風(fēng)險(xiǎn)信號挖掘中,收集了TNFis相關(guān)GBS不良事件報(bào)告病例330例,結(jié)果顯示,在美國食品藥品管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中,5種TNFs均有GBS報(bào)告,其中阿達(dá)木單抗報(bào)告數(shù)量最多(130例),其次為依那西普(110例)及英夫利昔單抗(76例)。經(jīng)報(bào)告比值比法分析后,英夫利昔單抗單抗及阿達(dá)木單抗產(chǎn)生了GBS風(fēng)險(xiǎn)信號,其中英夫利西單抗信號最強(qiáng),并可能存在藥品之間的差別[15]。

2.3ADR分析性研究

2.3.1病例對照研究 病例對照研究為觀察性研究,是一種可由果推因,但不能由因到果的方法,故不可施加干預(yù),僅可收集研究對象既往暴露情況,同時(shí)需設(shè)置可比性對照組,為病例組的暴露比例提供參比。其要求具有明確的研究目的與類型、研究因素、研究對象,需估計(jì)樣本量并進(jìn)行資料收集。該方法比較適用于罕見、潛伏期長、原因不明的疾病研究,以及多種暴露因素和一種疾病相關(guān)的研究;同時(shí)也適用于研究小樣本試驗(yàn)對象,相較于其他研究較節(jié)省經(jīng)費(fèi)及時(shí)間。但該方法不適用于研究人群中暴露比例較低的因素,且易發(fā)生偏倚,很難確定暴露和疾病先后順序,也不能直接計(jì)算暴露組和非暴露組發(fā)病率。

例6:一項(xiàng)抗菌藥物不良反應(yīng)的病例對照研究中,以住院期間接受抗菌藥物治療后發(fā)生ADR的患者為病例組(n=124),并以1：2比例配以對照組(n=248),對照組的患者均與病例組年齡相差≤5歲,且為同期(≤15 d)、同診斷、接受抗菌藥物治療并未發(fā)生ADR的患者。通過獲取電子病例系統(tǒng)中患者臨床信息,并對其進(jìn)行多因素條件Logistic回歸發(fā)現(xiàn),當(dāng)存在藥物過敏史[P=0.000,OR=3.314,95%CI=(2.683,3.812)]、聯(lián)合使用抗菌藥物[P=0.000,OR=2.734,95%CI=(1.925,3.108)]、給藥方式為靜脈滴注[P=0.005,OR=1.326,95%CI=(1.145,1.892)]和使用喹諾酮類藥物[P=0.010,OR=1.399,95%CI=(1.004,1.527)]因素時(shí),更易發(fā)生ADR[16]。

2.3.2隊(duì)列研究 隊(duì)列研究與病例對照研究一樣,同為觀察性研究,但隊(duì)列研究在時(shí)間上具有前瞻性,可由因到果,研究對象也需按有無暴露因素進(jìn)行分組[17]。其要求具有明確的研究因素、研究結(jié)局、研究現(xiàn)場及人群,并需進(jìn)行樣本量估計(jì)、資料收集與隨訪。隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn)主要包括:①暴露資料可靠性高;②可獲得發(fā)病/死亡率;③因果順序明確,偏倚少,檢驗(yàn)病因假說能力強(qiáng);④能了解疾病自然史;⑤可分析一種暴露和多種疾病間關(guān)系。其缺點(diǎn)則包括:①耗費(fèi)人/物/財(cái)力及時(shí)間;②不適用于發(fā)病率低的疾病研究;③由于隨訪時(shí)間長,易發(fā)生失訪偏倚;④易引入已知變量或人群變化。

例7:一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究分析了母親孕期及兒童1歲以內(nèi)抗菌藥物暴露與兒童過敏性疾病的相關(guān)性。共1 558對母子被納入該研究中,在收集相關(guān)人口學(xué)信息及生命早期抗菌藥物暴露情況等資料后,采用單因素及多因素二分類非條件Logistic回歸模型進(jìn)行分析。其中,在調(diào)整兒童性別及體質(zhì)量、父母過敏史、孕期二手煙接觸史等影響因素后,結(jié)果顯示,兒童在3～5個月齡[RR=1.61,95%CI=(1.19,2.17)]及6～11個月齡[RR=1.43,95%CI=(1.06,1.93)]使用抗菌藥物,是6～11個月齡兒童過敏性疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素;而0～2個月齡[RR=1.41,95%CI=( 1.03,1.95)]、3～5個月齡[RR=1.54,95%CI=(1.12,2.11)]、6～11個月齡[RR=1.58,95%CI=(1.17,2.14)]使用抗菌藥物是18～23個月齡兒童過敏性疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[18]。

3 經(jīng)濟(jì)性評價(jià)

3.1藥物利用與藥物利用評價(jià)(drug utilization evaluation,DUE) DUE是在藥品治療過程中,對藥品選用、給藥途徑、劑量、藥品配伍等問題是否合理、正確作出的評估,是一種基于證據(jù)的質(zhì)量改進(jìn)方法,旨在提高藥物使用質(zhì)量、安全性和成本效益[19-20]。其不僅以藥物使用評估為手段,還對藥品應(yīng)用過程中藥品用量、消耗費(fèi)用等來作比較和評估。

例8:某研究為探討遼寧省兩城市神經(jīng)內(nèi)科下呼吸道感染住院患者的抗菌藥物利用情況,對抗菌藥物使用相關(guān)信息進(jìn)行了提取,并計(jì)算其用藥頻率、藥物利用指數(shù)(drug utilization index,DUI)。結(jié)果顯示,使用例次前3位的類別分別是頭孢菌素類(65.34%)、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物配伍的復(fù)方制劑(10.39%)、喹諾酮類(8.34%)。其中,DUI值排列前三依次是頭孢哌酮/舒巴坦鈉(2.00)、頭孢替坦(1.73)、頭孢哌酮-他唑巴坦(1.65),而頭孢匹羅(0.66)、利福平(0.79)、阿米卡星(0.80)DUI值最低,氨曲南(1.01)、環(huán)丙沙星(1.01)、萬古霉素(1.02)等抗菌藥物DUI值接近1。該研究反映遼寧省兩城市神經(jīng)內(nèi)科下呼吸道感染住院患者抗菌藥物DUI值較為集中,環(huán)丙沙星、氨曲南、萬古霉素等藥物選擇基本合理,但仍需注意頭孢哌酮/舒巴坦鈉、頭孢替坦、利福平、阿米卡星等藥物的合理性使用問題[21]。

3.2藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 隨著社會衛(wèi)生及醫(yī)療保健需求的日益增加,各國醫(yī)療事業(yè)的藥物治療費(fèi)用負(fù)擔(dān)逐漸加重。為提高藥物資源的配置和利用效率,最大程度發(fā)揮藥物資源效用,以優(yōu)先藥物資源實(shí)現(xiàn)健康水平最大化發(fā)展,由此衍生出對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

3.2.1藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的方法 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)有多種方法,如成本效益分析(cost-benefit analysis,CBA)、成本效果分析(cost-effectiveness analysis,CEA)、成本效用分析(cost-utility analysis,CUA)等。其中,CBA主要通過貨幣形態(tài)對方案的成本和收益進(jìn)行計(jì)量和描述,并對其進(jìn)行比較。其既可對單一方案經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行判定,也可對多種方案經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行比較與選優(yōu)(如例9)。而CEA是評價(jià)衛(wèi)生活動方案的效果成本,確定每個方案的可行性,在比較中選擇最佳方案。其既可比較不同藥物對同一疾病的治療效益,也可進(jìn)行不同疾病治療措施間的比較,甚至疾病治療與其他公共投資項(xiàng)目的比較,適用于全面的衛(wèi)生及公共投資決策(如例10)。CUA則是將各衛(wèi)生活動方案的成本與效用聯(lián)系起來考慮的分析方法,在兼顧患者用藥意愿及生活質(zhì)量基礎(chǔ)上,比較不同醫(yī)療方法的經(jīng)濟(jì)合理性(如例11)。

例9:一項(xiàng)研究以2019年中國新生兒為研究對象,以當(dāng)前中國單價(jià)RV疫苗(cRV1)自費(fèi)接種策略為對照,對美國5價(jià)RV疫苗(RV5)、英國單價(jià)RV疫苗(eRV1)、cRV1納入國家免疫規(guī)劃的成本效益進(jìn)行了評估。結(jié)果顯示,當(dāng)前cRV1自費(fèi)接種策略對輪狀病毒胃腸炎的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為976 226.9萬元,接種成本為102 674.2萬元。若將RV5、eRV1和cRV1納入國家免疫規(guī)劃后,可使經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相應(yīng)降低68.0%、56.4%和21.4%,但接種成本會相應(yīng)增加13.83倍、12.22倍、9.02倍,效益成本比分別為0.47、0.44和0.23。說明3種疫苗納入國家免疫規(guī)劃未節(jié)約社會成本,需降低疫苗價(jià)格后才具有成本效益[22]。

例10:一項(xiàng)關(guān)于環(huán)磷酰胺、他克莫司、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯治療特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)的研究中,對4種藥物治療IMN建立決策樹模型,進(jìn)行了成本-效果分析。結(jié)果顯示,嗎替麥考酚酯增量CEA為-6 826.15元,具有絕對劣勢,而環(huán)孢素相比于環(huán)磷酰胺的增量成本效果比為59 380元,他克莫司相比于環(huán)孢素增量成本效果比為242 100元。提示在治療IMN時(shí),環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素更具有經(jīng)濟(jì)性,而他克莫司經(jīng)濟(jì)性相對較弱。同時(shí)也可根據(jù)不同意愿支付金額,選擇最優(yōu)方案。如當(dāng)意愿支付金額<59 380元時(shí),可最優(yōu)選擇環(huán)磷酰胺;而當(dāng)意愿支付金額為59 380～242 100元時(shí),可最優(yōu)選擇環(huán)孢素;當(dāng)>242 100元時(shí)則可最優(yōu)選擇他克莫司,這為IMN治療提供了經(jīng)濟(jì)性的用藥方案。

例11:在一項(xiàng)對德谷胰島素治療2型糖尿病患者的經(jīng)濟(jì)性研究中,以甘精胰島素為參照藥物,質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life years,QALY)為健康產(chǎn)出指標(biāo),降糖治療成本、疾病管理和并發(fā)癥治療成本為成本范疇,對其進(jìn)行了CUA分析。結(jié)果顯示,與甘精胰島素U100比較,使用德谷胰島素使得患者增加0.060 QALY,直接醫(yī)療成本增加158元,增量成本效果比為2 639元/QALY,低于我國2021年1倍國內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product,GDP)。而與甘精胰島素U300比較,德谷胰島素使得患者增加0.085 QALY,且直接醫(yī)療成本降低1 402元。提示對于我國2型糖尿病患者,使用德谷胰島素相比于使用甘精胰島素U100及甘精胰島素U300更具有經(jīng)濟(jì)性[24]。

3.2.2藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)中的模型技術(shù) 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型包含多種變種和混合,共4種主要類型:決策樹模型、馬爾可夫模型、離散事件模擬/逆向誘導(dǎo)模型和蒙特卡羅模型。其中,最通用的是決策樹模型。所有相關(guān)結(jié)果、成本和健康狀態(tài)都可被圖形化建模為一個初始健康狀態(tài)或醫(yī)療干預(yù)決策的序列分支。通過將成本、效用、健康狀態(tài)或其他結(jié)果測量值分配給所有潛在路徑上的每個節(jié)點(diǎn)和成本,然后得到每個路徑的概率,估算預(yù)期總成本。決策樹模型優(yōu)點(diǎn)為直觀、通用、靈活,易用圖形描述臨床路徑;缺點(diǎn)為信息需求隨決策樹分支的數(shù)量和深度呈指數(shù)級增長,比較適合短期分析。

例12:在一項(xiàng)關(guān)于阿托西班治療自發(fā)性早產(chǎn)的研究中,模擬了1 000例孕28～34周自發(fā)性早產(chǎn)入院的人群。共分為兩組,接受阿托西班和糖皮質(zhì)激素治療組(藥物治療組)及臥床休息和使用糖皮質(zhì)激素治療組(非藥物治療組)。使用決策樹模型對人群進(jìn)行分支,分支點(diǎn)分別為是否使用阿托西班藥物治療、是否保胎成功48 h以上進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療、是否進(jìn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)中心、新生兒是否存活、新生兒是否發(fā)生腦癱不良結(jié)局。決策樹模型見圖1。模型參數(shù)均來源于文獻(xiàn)、醫(yī)院調(diào)查、物價(jià)局等。結(jié)果顯示,藥物治療組的增量成本效果比為70 497.23元/QALY,低于2014年3倍人均GDP,成本效益比為0.67,故每投入1元產(chǎn)生的效益低于1元。提示阿托西班治療自發(fā)性早產(chǎn)具有一定的成本效果,同時(shí)適當(dāng)降低阿托西班治療費(fèi)用后,可提高其成本效益,減輕患者負(fù)擔(dān)[25]。

圖1 阿托西班治療自發(fā)性早產(chǎn)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究決策樹模型

馬爾可夫模型是通過固定長度的時(shí)間周期明確得到事件時(shí)間的一種模型?；颊咴诿總€周期中處于一組離散的健康狀態(tài),在每個周期后,患者有可能轉(zhuǎn)換到其他健康狀態(tài)或保持當(dāng)前狀態(tài)。由于健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率僅依賴于患者當(dāng)前周期中的健康狀態(tài),因此馬爾可夫模型完全由周期長度和健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率來描述。這種模型對于每個時(shí)間區(qū)間的成本和結(jié)果計(jì)算簡單,參數(shù)不確定性和靈敏度分析易納入,但狀態(tài)轉(zhuǎn)變的概率隨時(shí)間而固定。

例13:在一項(xiàng)關(guān)于他汀類藥物干預(yù)措施預(yù)防心血管病效果的研究中,使用馬爾可夫模型對我國發(fā)達(dá)地區(qū)人群心血管病一級預(yù)防效果進(jìn)行了評估。研究人群為225 811例未患心血管病的40～79歲人群。其中,基于風(fēng)險(xiǎn)評估的他汀類藥物干預(yù)的策略主要包括不采取基于風(fēng)險(xiǎn)評估的他汀類藥物干預(yù)的常規(guī)策略(策略0)、采用2019年世界衛(wèi)生組織心血管病風(fēng)險(xiǎn)評估簡易模型(無實(shí)驗(yàn)室指標(biāo))進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層并對高危人群實(shí)施他汀類藥物干預(yù)策略(策略1)、采用世界衛(wèi)生組織心血管病風(fēng)險(xiǎn)評估復(fù)雜模型(含實(shí)驗(yàn)室指標(biāo))進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層并對高危人群實(shí)施他汀類藥物干預(yù)策略(策略2)、采用中國動脈粥樣硬化性心血管病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測研究(prediction for atherosclerotic cardiovascular disease risk in China,China-PAR)風(fēng)險(xiǎn)評估模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層,并對高危人群進(jìn)行他汀類藥物干預(yù)策略(策略3)。研究人群中,中危人群采用生活方式干預(yù),高危人群在中危人群干預(yù)方式基礎(chǔ)上實(shí)施他汀類藥物干預(yù),研究期限設(shè)定10年,模型循環(huán)周期設(shè)定1年,模擬10個周期并計(jì)算心血管事件發(fā)生例數(shù)及每預(yù)防1例心血管病事件或死亡的需干預(yù)人數(shù)(number need to treat,NNT)等信息。參數(shù)參考研究人群數(shù)據(jù)源、公開發(fā)表的中國人群研究數(shù)據(jù)、Meta分析等。他汀類藥物干預(yù)策略的馬爾可夫模型見圖2。分析顯示,與策略0比較,采用策略1、策略2、策略3可分別預(yù)防3 482例[95%UI=(2 110,4 661)]、3 685例[95%UI(2 255,4 912)]、3 895例[95%UI=(2 396,5 181)]心血管病事件數(shù)。策略1、策略2和策略3每預(yù)防1例心血管病事件,使用他汀類藥物的NNT分別為22例[95%UI=(14,54)]、21例[95%UI=(14,52)]和27例[95%UI=(17,67)]。說明世界衛(wèi)生組織模型在預(yù)防1例心血管病事件的NNT方面更具有優(yōu)勢,而China-PAR模型策略可預(yù)防更多心血管病事件,獲得更多健康收益[26]。

P1:從未患心血管病狀態(tài)到患有心血管病狀態(tài)的概率;P2:從未患心血管病狀態(tài)到死于心血管病狀態(tài)的概率;P3:從未患心血管病狀態(tài)到死于其他疾病狀態(tài)的概率;P4:未患心血管病存活狀態(tài)的概率;P5:從患有心血管病狀態(tài)到死于心血管病狀態(tài)的概率;P6:從患有心血管病狀態(tài)到死于其他疾病狀態(tài)的概率;P7:患有心血管病存活狀態(tài)的概率。

4 臨床決策

衛(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment,HTA)是對使用醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)在一定時(shí)間內(nèi)對社會產(chǎn)生的效果進(jìn)行系統(tǒng)研究的綜合政策研究方法,其采用多學(xué)科方法對衛(wèi)生技術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià),并為決策提供信息。其評估內(nèi)容主要包括醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)的安全性和有效性、醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)的成本和效益及其對社會的影響。該方法可降低衛(wèi)生總費(fèi)用和資源合理配置,是鏈接衛(wèi)生決策與科學(xué)研究不可或缺的紐帶。

在進(jìn)行HTA時(shí),首先需確定優(yōu)先評估項(xiàng)目及評估問題,對評估目的和評估結(jié)果的潛在使用者進(jìn)行了解,明確評估負(fù)責(zé)人;其次進(jìn)行資料收集和質(zhì)量評價(jià),相關(guān)人員對資料收集范圍、時(shí)間、費(fèi)用、質(zhì)量等應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)計(jì)劃,并從中得出可靠結(jié)果。為保證結(jié)果能得到客觀合理應(yīng)用,評估人在評估報(bào)告中應(yīng)詳細(xì)說明所用資料來源,并提供資料有效性和科學(xué)性的評價(jià)結(jié)果。因衛(wèi)生技術(shù)產(chǎn)品的信息具有時(shí)效性,應(yīng)對評估結(jié)果進(jìn)行廣泛及時(shí)宣傳,最后監(jiān)督評估結(jié)果的影響。

HTA為臨床醫(yī)務(wù)工作者和決策層提供了科學(xué)信息和決策依據(jù),對衛(wèi)生科學(xué)技術(shù)的研究、使用、推廣和淘汰等進(jìn)行了政策干預(yù),以合理配置衛(wèi)生資源,提升衛(wèi)生資源的使用質(zhì)量與效益。衛(wèi)生科技的正確使用能通過防治、診斷和治愈疾病、改善生命品質(zhì)從而對社會經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生正面影響,但錯誤的應(yīng)用也會帶來社會安全和衛(wèi)生問題、增加患者負(fù)擔(dān)、造成資源浪費(fèi)或惡化醫(yī)患關(guān)系。

例14:一項(xiàng)關(guān)于泊沙康唑預(yù)防血液惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染(invasive fungal infections,IFIs)的快速HTA研究中,以泊沙康唑干預(yù)為治療組,以使用其他抗真菌藥物為對照組,對各HTA網(wǎng)站及數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了檢索。最終共納入文獻(xiàn)34篇,并對其結(jié)果進(jìn)行綜合分析。其中,有效性評價(jià)結(jié)果顯示,泊沙康唑可減少血液惡性腫瘤患者IFIs發(fā)生率,顯著優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑。安全性評價(jià)結(jié)果顯示,泊沙康唑與其他真菌藥物比較,ADR發(fā)生率無顯著差異。在經(jīng)濟(jì)性評價(jià)結(jié)果中,多數(shù)研究均顯示在意愿支付閾值內(nèi)泊沙康唑更具成本-效果優(yōu)勢,提示泊沙康唑預(yù)防血液惡性腫瘤患者IFIs具有較好的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性[27]。

5 分析與總結(jié)

5.1藥物流行病學(xué)貫穿于臨床研究與藥物評價(jià)的各方面 在查明病因過程中,流行病學(xué)研究方法發(fā)揮了很大作用。藥物流行病學(xué)者以藥物有效性、安全性、實(shí)用性為研究目標(biāo),二次研究(Meta分析、系統(tǒng)綜述、經(jīng)濟(jì)型分析等),觀察性研究(橫斷面研究、病例對照研究、隊(duì)列研究等)及實(shí)驗(yàn)研究作為研究內(nèi)容,貫穿于臨床研究與藥物評價(jià)各方面。

5.2現(xiàn)階段主要存在的問題 藥物流行病學(xué)發(fā)展中有許多困難,如經(jīng)費(fèi)問題,需從人群收集大量信息資料以推動研究繼續(xù)進(jìn)行,對計(jì)算機(jī)硬件和數(shù)據(jù)庫、管理維護(hù)的要求較高,需大量資金投入等。另外,藥物流行病學(xué)的發(fā)展與社會醫(yī)療衛(wèi)生保健制度的發(fā)展不可分割。藥物流行病學(xué)的調(diào)查研究中需了解很多情況,如藥品銷售及ADR相關(guān)信息等。因此還需建立更可靠的衛(wèi)生制度,完善相關(guān)立法,加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn),提高工作人員綜合素質(zhì)。

5.3掌握方法學(xué)知識,提升臨床研究的質(zhì)量與水平 藥物流行病學(xué)目前仍處于起步階段,缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn),相關(guān)人員需掌握方法學(xué)知識,提升臨床研究質(zhì)量和水平。首先,開展研究項(xiàng)目第一步是指定研究計(jì)劃,并在實(shí)施期間按要求進(jìn)一步修改或更新?？蒲袉栴}闡述必須建立在研究資料基礎(chǔ)上,而科研方案設(shè)計(jì)也應(yīng)圍繞科研問題。其次,研究方案實(shí)施時(shí),要遵從倫理要求保護(hù)患者隱私,涉及人體受試者的研究應(yīng)獲得機(jī)構(gòu)內(nèi)倫理審查委員會、獨(dú)立倫理審查委員會或其他相關(guān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。此外,為確保結(jié)果的科學(xué)有效性,應(yīng)事先制定研究質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和措施。最后,研究者有義務(wù)發(fā)布有科學(xué)意義或公共衛(wèi)生意義的研究結(jié)果,通過發(fā)表科學(xué)文獻(xiàn)或以報(bào)告等方式及時(shí)向?qū)W界同行告知研究結(jié)果,遵循有關(guān)法律要求,及時(shí)報(bào)告ADR。

致謝:感謝沈陽藥科大學(xué)藥物流行病與臨床藥物評價(jià)課題組張靈健、孟彤、沈智文、賈敏、王俊彥、張興會、陳明珠、王樹月在本文立題、修改過程中的支持與幫助!