江西省衛(wèi)生健康委員會藥政食品處,江西省藥學會,江西省醫(yī)學會疼痛學分會,江西省醫(yī)學會藥物臨床研究與評價學分會,江西省整合醫(yī)學學會藥物臨床研究與評價學分會,南昌大學第一附屬醫(yī)院

非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗血小板作用,被廣泛應用于治療發(fā)熱、急慢性疼痛、炎性疾病、風濕免疫性疾病和預防血栓形成等,是全球使用最廣泛的藥物種類之一[1]。NSAIDs品種繁多,查閱中外文獻,筆者尚未發(fā)現(xiàn)有針對口服NSAIDs的統(tǒng)一標準且完善的評價與遴選體系。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會《關于開展藥品使用監(jiān)測和臨床綜合評價工作的通知(2019)》[2]以及《關于規(guī)范開展藥品臨床綜合評價工作的通知(2021)》[3]等相關文件的工作部署,依據(jù)《英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)指南:成人類風濕關節(jié)炎的管理》[4]《中國骨關節(jié)炎疼痛管理臨床實踐指南(2020年版)》[5]《強直性脊柱炎/脊柱關節(jié)炎患者實踐指南(2020版)》[6]《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》[7]《中國骨科手術加速康復圍手術期疼痛管理指南》[8]等權威指南及藥品說明書等資料,參照國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳發(fā)布的《藥品臨床綜合評價管理指南(2021年版試行)》[3]的要求,江西省衛(wèi)生健康委員會藥政食品處、江西省藥學會、江西省醫(yī)學會疼痛學分會、江西省醫(yī)學會藥物臨床研究與評價學分會、江西省整合醫(yī)學學會藥物臨床研究與評價學分會組織、江西省醫(yī)學會風濕病學分會、骨科分會專家共同制定《口服非甾體抗炎藥臨床鎮(zhèn)痛綜合評價與遴選標準專家共識》(以下簡稱《共識》),為醫(yī)療機構評價、遴選臨床鎮(zhèn)痛常用口服NSAIDs提供基本原則、評價技術與方法及量化記錄表,為醫(yī)療機構制定本機構《基本用藥供應目錄》和《藥品處方集》提供技術參考。

1 《共識》制訂流程

1.1《共識》專家組 由南昌大學第一附屬醫(yī)院、江西省衛(wèi)生健康委員會藥政食品處、江西省藥學會、江西省醫(yī)學會疼痛學分會、江西省醫(yī)學會藥物臨床研究與評價學分會、江西省整合醫(yī)學學會藥物臨床研究與評價學分會組織、江西省醫(yī)學會風濕病學分會、骨科分會專家組成,具體見《共識》專家組名單。

1.2利益沖突管理 《共識》編寫成員均簽署了“利益沖突聲明書”,聲明“無利益沖突”,不會成為《共識》制定的偏倚來源。

1.3適用范圍 《共識》適用于各級醫(yī)療機構對臨床鎮(zhèn)痛常用口服NSAIDs的藥品臨床綜合評價與遴選。在使用《共識》的量化指標評價藥品時,應當注意藥品相關信息的變化情況,當某些藥品出現(xiàn)如新入選《國家基本藥物目錄》《國家醫(yī)保目錄》或《國家談判藥品目錄》,新增適應證,或有新的指南推薦,或出現(xiàn)更高級別循證證據(jù)等情況,則需要進行相應的動態(tài)調整。

1.4《共識》制訂步驟與方法

1.4.1工作組織管理 《共識》分為草案撰寫、省內專家?guī)旆答仭⒐沧R專家組修訂、審稿會修訂及反饋匯總修訂6個環(huán)節(jié)。首先,執(zhí)筆人依據(jù)《江西省藥品臨床綜合評價管理章程》的要求,擬定共識的主題與范圍,管理利益聲明,監(jiān)督共識制定過程,批準推薦意見等,確定納入文獻的人群、干預措施、對照和結局(participants,interventions,comparisons,outcomes,PICO),對于沒有確切證據(jù)或爭議問題通過德爾菲法達成共識意見;其次,省內專家指導組邀請江西衛(wèi)生健康委員會藥政食品處、江西省藥學會、江西省醫(yī)學會疼痛學分會、江西省醫(yī)學會藥物臨床研究與評價學分會、江西省整合醫(yī)學學會藥物臨床研究與評價學分會組織、江西省醫(yī)學會風濕病學分會、江西省醫(yī)學會骨科分會、江西省藥品臨床綜合評價專家?guī)?包括藥品政策、藥事管理、循證藥學、臨床醫(yī)學、臨床藥學、臨床藥理、藥物經(jīng)濟學、數(shù)理統(tǒng)計專業(yè)領域的37位專家對草案進行反饋;再邀請來自全國的醫(yī)療機構藥學部門及高等院校的28位專家,通過4輪電子版反饋并召開審稿會修訂初稿,形成了相對系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛常用口服NSAIDs藥品臨床綜合評價與遴選標準。

1.4.2相關證據(jù)檢索與評價 檢索內容:醫(yī)療機構藥品評價、遴選原則、流程、標準、方法等。類型:①指南、共識;②由衛(wèi)生行政部門、行業(yè)協(xié)會、學術組織或科研機構發(fā)布的文件;③藥品說明書;④來源于數(shù)據(jù)庫的研究文獻(包括方法介紹或研究、以及有參考價值的綜述)。排除重復發(fā)表或原文無法獲取的文獻。語言:中文、英文。檢索范圍:①中、英文文獻數(shù)據(jù)庫:PubMed、The Cochrane Library、Embase;萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和中國國家知識基礎設施(China National Knowledge Infrostructure,CNKI),檢索時限均從建庫開始至2022年8月;②指南數(shù)據(jù)庫:美國國立臨床診療指南數(shù)據(jù)庫、國際指南協(xié)作網(wǎng)、循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、英國國家衛(wèi)生與臨床卓越研究所;③官方網(wǎng)站:國際和各國衛(wèi)生行政部門、國家藥品監(jiān)督管理局或相關行業(yè)協(xié)會官方網(wǎng)站。

1.4.3納入評價的口服NSAIDS藥物 依據(jù)共識專家組建議,《共識》納入評價的口服NSAIDs應符合以下條件:已在中國上市代表各種不同作用機制的原研藥物,且2021年在江西省各大三級甲等綜合醫(yī)院臨床口服鎮(zhèn)痛使用金額排名前6名的藥品,提交專家組討論后,將6個口服NSAIDs納入評價與遴選,見表1。

表1 納入評價的口服NSAIDs

1.4.4評價和遴選維度及賦分 《共識》參考循證研究結果,結合中國國情,運用多屬性評分工具,建立包含安全性、有效性、經(jīng)濟性、可及性、創(chuàng)新性、適宜性6個維度的藥品評價與遴選標準,采取百分制評分法,具體細則及賦分標準見表2。

表2 口服NSAIDs評價與遴選維度及細則

2 評價與遴選標準

2.1安全性評價 主要從藥品的不良反應分級或不良事件通用術語標準-中文(common terminology criteria for adverse events,CTCAE-V5.0)分級、特殊人群、藥物相互作用、毒理學、用藥警示、消化道不良事件風險、出血風險、心血管風險8個方面進行考察。安全性評價的具體內容、賦分標準和參考資料來源見表3。

表3 安全性評價細則及賦分標準

2.1.1不良反應分級或CTCAE分級 NSAIDs嚴重不良反應主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)的胃腸道出血、肝衰竭;心腦血管系統(tǒng)的室顫、心搏停止、腦血管意外、肺動脈栓塞;皮膚系統(tǒng)的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥等。根據(jù)藥品說明書中“不良反應發(fā)生率”,參照CTCAE-V5.0,以不良反應癥狀最嚴重的發(fā)生率作為評估基線,6種藥物都有引起Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等嚴重不良反應的可能,屬于CTCAE 4或5級,發(fā)生率均<0.1%,得分均為4分。

2.1.2特殊人群 說明書明確提及可適用于兒童的僅有布洛芬緩釋膠囊,得0.5分;其余5種藥物均無相關安全性資料,得0分。對于老年人群,布洛芬緩釋膠囊和艾瑞昔布片慎用,得0.5分;美洛昔康片推薦了相應使用劑量,得1分;其余3種藥物均可在老年人群中使用,得2分。對于妊娠期婦女,布洛芬緩釋膠囊禁用,艾瑞昔布片不推薦使用,均得0分;其余4種藥物均有一定用藥限制,得0.5分。6種藥物在哺乳期均不推薦使用,得0分。肝功能不全者不建議使用艾瑞昔布片,得0分;其余5種藥物對于中度肝功能損害者需要調整劑量、重度肝損者不建議使用,均得1分。腎功能不全者不建議使用艾瑞昔布片,得0分;其余5種藥物對于重度腎功能不全者不建議使用,均得1分。

2.1.3藥物相互作用 藥物相互作用不考慮與同類藥品(包括阿司匹林、對乙酰氨基酚)直接同時使用的情況。美洛昔康片明確不推薦與鋰劑、較高劑量甲氨蝶呤合用,布洛芬緩釋膠囊可使地高辛、甲氨蝶呤、口服降血糖藥物的血藥濃度增高,不宜同用,以上2藥均得1分;艾瑞昔布片未系統(tǒng)研究與其他藥物的相互作用,得1分;塞萊昔布膠囊、依托考昔片、雙氯芬酸鈉緩釋片與CYP2C9抑制藥或誘導劑、利尿藥等藥物合用時,需要調整劑量,均得2分。

2.1.4毒理學及用藥警示 布洛芬緩釋膠囊未提及毒理學研究,得0分;艾瑞昔布片有生殖毒性,致癌性實驗尚未完成,得0.5分;塞來昔布膠囊、依托考昔片、美洛昔康片、雙氯芬酸鈉緩釋片均可導致胎兒動脈導管過早閉合,但未發(fā)現(xiàn)有致癌作用,得0.5分。

塞來昔布膠囊、艾瑞昔布片禁用于對磺胺過敏者,得0分;雙氯芬酸鈉緩釋片含有蔗糖、鈉,對果糖不耐受、葡糖糖吸收不良及限制鈉鹽攝入者慎用,得0分;布洛芬緩釋膠囊含蔗糖,蔗糖不耐受者使用前應咨詢醫(yī)師,得0分;依托考昔片對缺血性心臟病、外周動脈疾病和(或)腦血管病(包括冠狀動脈旁路移植術或血管成形的患者)有用藥警示,得0分;美洛昔康片無特殊用藥警示,得1分。

2.1.5消化道不良事件和出血風險 消化道不良事件是NSAIDs主要的不良反應之一,有研究顯示使用NSAIDs>3個月的患者,內鏡下常見有明顯的小腸黏膜損傷[9-11]。與非選擇性NSAIDs相比,服用環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase,COX-2)抑制藥(塞來昔布、美洛昔康、依托考昔等)患者發(fā)生上消化道穿孔、潰瘍和出血的頻率較少,且因消化道不良事件而停藥的比例較低[12-15]。相關的指南和專家共識也提出,消化道事件高危患者如需口服NSAIDs,建議使用選擇性COX-2抑制藥或非選擇性NSAIDs聯(lián)合質子泵抑制藥(proton pump inhibitors,PPIs)[5,16-17]。但是,NSAIDs誘導的下消化道不良事件不能通過PPIs預防[18]。多項研究證實,與聯(lián)用或不聯(lián)用PPIs的非選擇性NSAIDs相比,高選擇性的COX-2抑制藥(塞來昔布)的消化道不良事件較少[19-21]。非選擇性NSAIDs通過作用于COX-1減少血栓素A2的生成,影響血小板聚集功能,可能增加術中及術后出血風險。而選擇性COX-2抑制藥對血小板功能影響較小[22-25],如塞來昔布和依托考昔,不會顯著增加術中、術后出血或失血的風險[26]。

根據(jù)對COX-1/2半數(shù)抑制濃度的比值進行分類,塞來昔布、依托考昔為特異性的COX-2抑制藥,對COX-1基本無抑制作用,全消化道風險較低[19-21],塞來昔布得3分,但在MEDAL研究中[27],依托考昔與雙氯芬酸相比,并未證實下消化道并發(fā)癥減少,依托考昔得2分;以上2藥對血小板功能沒有影響,在出血風險方面均得3分。美洛昔康、艾瑞昔布為選擇性COX-2抑制藥,對COX-1仍有一定抑制作用,且對血小板也有一定影響,在消化道和出血風險方面均得2分。雙氯芬酸鈉、布洛芬為非選擇性NSAIDs,消化道事件風險較高,同時對血小板功能也產生可逆性影響,在消化道與出血風險方面均得1分。

2.1.6心血管不良事件風險評估

(1)心功能 一項歐洲嵌入式病例對照研究顯示[28],23種傳統(tǒng)NSAIDs和2種選擇性COX-2抑制藥對心力衰竭(心衰)入院患者的風險存在差異,參評藥物中依托考昔、雙氯芬酸鈉和布洛芬均增加了患者心衰入院的風險。結合藥品說明書,依托考昔片不可用于心功能Ⅱ-Ⅳ級患者,其他5種藥物均禁用于重度心衰患者。綜上,依托考昔片、雙氯芬酸鈉緩釋片、布洛芬緩釋膠囊有明確的心力衰竭風險,得0分;塞來昔布膠囊、美洛昔康片、艾瑞昔布片得0.5分。

(2)血壓 參考藥品說明書,依托考昔片比其他5種藥物更容易引起較嚴重的高血壓,未得到充分控制的高血壓患者不得使用,得0分;其余5種NSAIDS類藥物可導致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓加重,已確診高血壓患者不建議使用,均得0.5分。

(3)血栓事件 相關研究證明,非選擇性NSAIDs與COX-2抑制藥在卒中、心血管疾病死亡等方面風險相似[29-31],6種藥物說明書均明確提示可能導致嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中等致命風險,故均得0分。

安全性評價綜合得分見表4,塞來昔布膠囊得分最高為18分,布洛芬緩釋膠囊得分最低為10.5分。

表4 口服NSAIDs安全性評價得分

2.2有效性 《疼痛診療學》第4版[32]中對疼痛的定義包括慢性非癌性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、癌性疼痛,但NSAIDs對神經(jīng)病理性疼痛效果不佳,故只納入慢性非癌性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛3種疼痛類型進行有效性評價,具體內容和賦分標準見表5。

表5 有效性評價細則及賦分標準

《英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)指南:成人類風濕性關節(jié)炎的管理》[4]《癌癥疼痛診療規(guī)范(2018年版)》[33]均推薦NSAIDs用于治療類風濕關節(jié)炎、癌癥疼痛,各藥均得3分。依據(jù)《中國骨關節(jié)炎疼痛管理臨床實踐指南(2020年版)》[5]《強直性脊柱炎/脊柱關節(jié)炎患者實踐指南(2020版)》[6]《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》[7]《中國骨科手術加速康復圍手術期疼痛管理指南》[8],在骨關節(jié)炎、強直性脊柱炎、痛風性關節(jié)炎、圍手術期(手術前和手術后)[8,23-34]鎮(zhèn)痛中,均可口服以選擇性COX-2抑制藥為主的NSAIDs,但雙氯芬酸鈉和布洛芬等非選擇性NSAIDs不常規(guī)推薦用于術前預防性鎮(zhèn)痛,故這2種藥物在術前鎮(zhèn)痛方面不得分,其余均得2分?！堆甸g盤突出癥診療指南(2020年)》[35]將NSAIDs作為鎮(zhèn)痛的II級推薦,各藥均得1.5分?！稁畎捳钕嚓P性疼痛全程管理專家共識(2021年)》[36]推薦盡早使用NSAIDs以減輕炎癥引起的感受性疼痛,各藥均得1分?！堵约∪夤趋捞弁吹乃幬镏委煂＜夜沧R(2018)》[37]將NSAIDs作為治療此類輕中度疼痛的一線用藥,各藥均得1分。

有效性評價綜合得分見表6,雙氯芬酸鈉緩釋片和布洛芬緩釋膠囊得分17.5分,其余4種藥物得分19.5分。

表6 口服NSAIDs有效性評價得分

2.3經(jīng)濟性 經(jīng)濟性評價包括日均治療費用和國家醫(yī)保目錄是否納入兩方面,具體內容和賦分標準見表7。因各NSAIDs治療劑量不同,日均治療劑量參考各藥品說明書中治療骨關節(jié)炎的常規(guī)推薦劑量,藥品價格參考江西省招采平臺掛網(wǎng)價格。

表7 經(jīng)濟性評價細則及賦分標準

經(jīng)濟性評價綜合得分見表8,艾瑞昔布得分最低(3分),雙氯芬酸鈉緩釋片得分最高(9分)。

表8 口服NSAIDs經(jīng)濟性評價得分

2.4可及性 可及性從可獲得性、基本藥物、全球使用情況和生產企業(yè)狀況等4個方面進行評價,賦分標準和依據(jù)來源見表9,可及性評價綜合得分見表10。

表9 可及性評價細則及賦分標準

表10 口服NSAIDs可及性評價得分

2.5創(chuàng)新性 創(chuàng)新性從是否作為創(chuàng)新藥上市,以及是否為國內自主研發(fā)兩方面進行評價,賦分標準見表11。

表11 創(chuàng)新性評價細則及賦分標準

創(chuàng)新性評價綜合得分見表12,其中艾瑞昔布片為國家1類新藥,總分為4分,其余5種藥物均為國外上市的原研藥。

表12 口服NSAIDs創(chuàng)新性評價得分

2.6適宜性 適宜性包括藥品技術特點適宜性和藥品使用適宜性兩方面,評價細則及賦分標準見表13。

2.6.1靶點特異性 根據(jù)對COX-1/2 半數(shù)抑制濃度的比值進行分類:塞來昔布、依托考昔為特異性的COX-2抑制藥,得3分;美洛昔康、艾瑞昔布為選擇性的COX-2抑制藥,對COX-1也有一定抑制作用,得2分;雙氯芬酸鈉、布洛芬為非選擇性的COX抑制藥,得1分。

2.6.2儲存條件 美洛昔康片、艾瑞昔布片遇光可能不穩(wěn)定,需常溫、密封、遮光保存,得1.5分;其余4種藥物均得2分。

2.6.3藥品有效期 塞來昔布膠囊、依托考昔片、美洛昔康片、布洛芬緩釋膠囊有效期均為36個月,穩(wěn)定性好,得2分;艾瑞昔布片、雙氯芬酸鈉緩釋片有效期均為24個月,得1分。

2.6.4適應證范圍 根據(jù)藥品說明書中所列適應證,布洛芬緩釋膠囊和雙氯芬酸鈉緩釋片得3分;塞來昔布膠囊得2分;依托考昔片、美洛昔康片、艾瑞昔布片得1分。

2.6.5藥理作用 6種藥物均療效確切,藥理作用機制明確,得2分。

2.6.6體內過程 依據(jù)藥品說明書,艾瑞昔布片缺少體內分布過程的數(shù)據(jù),藥動學參數(shù)不完整,得1分;其余5種藥物體內過程明確,藥動學數(shù)據(jù)完整,得2分。

2.6.7服藥是否受飲食影響 依據(jù)藥品說明書,依托考昔片可與食物同服或單獨服用,不受飲食影響,得1分;塞來昔布給藥劑量為200 mg、每日2次時,服藥時間不受進食的影響;但給藥劑量為400 mg、每日2次時,應與食物同服以增加吸收,得0.5分;美洛昔康片、雙氯芬酸鈉緩釋片均須與食物同服,艾瑞昔布片須餐后服用,布洛芬緩釋膠囊須餐中或餐后服用,上述藥物均受飲食影響,均得0分。

2.6.8服藥頻次患者是否易于接受 6種藥物服藥頻次基本均為每日1次,最多每日2次,依從性較好,均得1分。適宜性評價綜合得分見表14,艾瑞昔布片得分最低(9.5分),塞來昔布膠囊得分最高(14.5分)。

表14 口服NSAIDs適宜性評價得分

3 鎮(zhèn)痛常用口服NSAIDs評價結果總結

《共識》從安全性、有效性、經(jīng)濟性、可及性、創(chuàng)新性、適宜性6個維度對臨床鎮(zhèn)痛常用口服NSAIDs進行量化評分,總體評分情況見表15?！豆沧R》對評價得分≥60分的藥品作為強推薦,50～59分的藥品作為弱推薦,≤50分的藥品作為不推薦。

表15 口服NSAIDs藥物六維度總體評分

評價結果顯示,塞來昔布膠囊在6種口服NSAIDs中得分最高,這得益于塞來昔布膠囊在安全性、有效性、適宜性3方面的突出優(yōu)勢。其余5種藥物得分由高到低依次為:美洛昔康片、依托考昔片、雙氯芬酸鈉緩釋片、布洛芬緩釋膠囊、艾瑞昔布片。

臨床選擇口服NSAIDs用于鎮(zhèn)痛時,在這6種藥物中可優(yōu)先選擇塞來昔布膠囊、美洛昔康片,其他藥物可根據(jù)臨床具體情況適時選用。醫(yī)療機構在遴選口服NSAIDs鎮(zhèn)痛時,可參考《共識》的評價賦分標準進行對比,為醫(yī)院決策者遴選藥物和臨床合理使用藥物提供技術參考。

《共識》編寫委員會

專家組(排名不分先后):

熊愛珍 南昌大學第二附屬醫(yī)院

胡建新 江西省人民醫(yī)院

郭曉秋 江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

沈冬梅 九江市第一人民醫(yī)院

劉麗娟 江西省腫瘤醫(yī)院

魏桂林 贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院

陳璿瑛 南昌大學第一附屬醫(yī)院

李志勇 南昌大學第四附屬醫(yī)院

李淵 江西省婦幼保健院

袁志軍 宜春市人民醫(yī)院

蕭勛立 井岡山大學附屬醫(yī)院

楊姜德 九江學院附屬醫(yī)院

熊國營 南昌市第一醫(yī)院

潘德城 南昌大學第一附屬醫(yī)院

王曉英 九江市第一人民醫(yī)院

魏俊 贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院

廖平生 南昌大學第二附屬醫(yī)院

吳春根 南昌大學第四附屬醫(yī)院

龔國華 井岡山大學附屬醫(yī)院

劉小兵 江西省人民醫(yī)院

王禮彬 九江學院附屬醫(yī)院

吳銳 南昌大學第一附屬醫(yī)院

王友蓮 江西省人民醫(yī)院

劉炬 九江市第一人民醫(yī)院

黃山虎 南昌大學第一附屬醫(yī)院

程細高 南昌大學第二附屬醫(yī)院

陳榮春 贛州市人民醫(yī)院

執(zhí)筆組

胡錦芳 南昌大學第一附屬醫(yī)院

張達穎 南昌大學第一附屬醫(yī)院

曹力 南昌大學第一附屬醫(yī)院

張學學 南昌大學第一附屬醫(yī)院

呂燕妮 南昌大學第一附屬醫(yī)院

蔡軍 南昌大學第一附屬醫(yī)院

胥甜甜 南昌大學第一附屬醫(yī)院

熊紹風 南昌大學第一附屬醫(yī)院

劉書豪 南昌大學第一附屬醫(yī)院

孫忠揚 齊齊哈爾市第一醫(yī)院

劉思海 江西省衛(wèi)生健康委員會藥政食品處

徐小梅 江西省衛(wèi)生健康委員會藥政食品處

周夢陽 江西省衛(wèi)生健康委員會藥政食品處

周國平 江西省藥學會

鄧維 江西省藥學會