葉俊兵 李王堅(jiān) 丁銀芳 萬(wàn)俊彥 葉利洪

據(jù)報(bào)道，世界范圍內(nèi)泌尿系結(jié)石（urinary calculus，UC）發(fā)病率為2%～20%，我國(guó)UC 發(fā)病率為1%～10%[1]。當(dāng)UC 合并尿路感染（urinary tract infection，UTI）時(shí)，不僅會(huì)加重患者病情，還會(huì)增加膿毒血癥、感染性休克、腎功能衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以及患者和家屬的精神、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。研究表明，UC 與UTI 為互促因素，易形成惡性循環(huán)[4]。因此，本文就UC 合并UTI 的病原菌種類及藥敏特點(diǎn)作一分析，以期為臨床診治提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015 年1 月至2019 年12 月在紹興市中心醫(yī)院住院治療的480 例UC 合并UTI（清潔中段尿培養(yǎng)陽(yáng)性）患者為研究對(duì)象，其中男200 例，女280 例；年齡18～92（55±15）歲。所有患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查等均符合UC 診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要癥狀及體征有尿路刺激癥、畏寒、發(fā)熱、菌血癥等，且清潔中段尿培養(yǎng)桿菌定量≥105CFU/mL，菌落計(jì)數(shù)或球菌≥104CFU/mL；或臨床上無(wú)明顯癥狀，清潔中段尿2 次尿細(xì)菌定量培養(yǎng)均≥105CFU/mL，且為同一菌種；或有明確UTI 表現(xiàn)且伴有膿尿，清潔中段尿培養(yǎng)桿菌定量≥104CFU/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）清潔中段尿培養(yǎng)陰性，或尿培養(yǎng)陽(yáng)性但未達(dá)到真性細(xì)菌尿診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾病；（3）臨床資料缺失。本研究經(jīng)紹興市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：2023 倫審論第022 號(hào)），所有患者知情同意。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 病原菌的分離、培養(yǎng)及鑒定均嚴(yán)格按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程（精）》[5]要求進(jìn)行。將患者清潔中段尿標(biāo)本離心后，取沉淀物接種于瓊脂平板上，37 ℃孵育24 h，觀察菌落生長(zhǎng)及特征。質(zhì)控菌株：大腸埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC700603、銅綠假單胞菌 ATCC27853、金黃色葡萄球菌ATCC25923、糞腸球菌ATCC29212。對(duì)于尿培養(yǎng)陽(yáng)性的患者，使用法國(guó)生物梅里埃公司VITEK2 COMPACT全自動(dòng)細(xì)菌鑒定及藥敏分析儀進(jìn)行細(xì)菌鑒定和藥敏分析，采用科瑪嘉念珠菌顯色培養(yǎng)基和Remel 公司的酵母菌鑒定板條進(jìn)行真菌鑒定。補(bǔ)充藥敏試驗(yàn)采用K-B 紙片擴(kuò)散法，M-H 瓊脂及藥敏紙片均由英國(guó)Oxoid 公司提供。藥敏判斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所2013 年版標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用χ2分割檢驗(yàn)。P＜0.05 或0.025 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病原菌種類分布 480 例患者尿培養(yǎng)獲得革蘭陰性桿菌290 例（60.4%），革蘭陽(yáng)性球菌125 例（26.0%），真菌59 例（12.3%），革蘭陽(yáng)性桿菌6 例（1.3%）。在革蘭陰性桿菌中，占比較大的病原菌包括大腸埃希菌177 例（36.9%）、肺炎克雷伯菌41 例（8.5%）、銅綠假單胞菌19 例（4.0%）、奇異變形桿菌18 例（3.7%）；其中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）的大腸埃希菌72 例，產(chǎn)ESBLs 的肺炎克雷伯菌11 例。在革蘭陽(yáng)性球菌中，占比較大的病原菌包括糞腸球菌34 例（7.1%）、屎腸球菌31 例（6.5%）、無(wú)乳鏈球菌14 例（2.9%）、金黃色葡萄球菌11 例（2.3%）。在真菌中，占比較大的病原菌包括熱帶假絲酵母菌20 例（4.1%）、光滑假絲酵母菌15 例（3.1%）、白假絲酵母菌14 例（2.9%）、近平滑假絲酵母菌3 例（0.6%）。

2.2 不同臨床特征患者感染病原菌種類比較 不同性別、年齡、血白蛋白、CRP、WBC 以及是否存在糖尿病、復(fù)發(fā)結(jié)石、腎功能異常的UC 合并UTI 患者感染病原菌種類比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其中年齡＞60 歲、血白蛋白＜30 g/L、CRP≥10 mg/L、WBC＜4×109/L 以及存在糖尿病、腎功能異常的患者感染真菌的比例均較高（均P＜0.025），而女性、存在復(fù)發(fā)結(jié)石的患者感染革蘭陰性桿菌的比例均較高（均P＜0.025），見(jiàn)表1。

表1 不同臨床特征患者感染病原菌種類比較[例（%）]

2.3 主要病原菌對(duì)常用抗菌藥物的藥敏特點(diǎn) 大腸埃希菌對(duì)美洛培南、厄他培南、替加環(huán)素敏感率均為100.0%；對(duì)亞胺培南、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、替卡西林/克拉維酸敏感率分別為98.0%、93.0%、96.0%、96.0%、94.0%；對(duì)青霉素類、頭孢類、喹諾酮類藥物存在不同程度的耐藥。肺炎克雷伯菌對(duì)美洛培南、替卡西林/克拉維酸、厄他培南、阿米卡星敏感率分別為92.0%、91.0%、85.0%、85.0%；對(duì)氨芐西林耐藥率為97.0%；對(duì)頭孢類藥物存在不同程度的耐藥。銅綠假單胞菌對(duì)妥布霉素、亞胺培南、頭孢吡肟（第4 代頭孢類）、慶大霉素敏感率分別為94.0%、89.0%、89.0%、85.0%，對(duì)青霉素類、第1～2 代頭孢類藥物存在不同程度的耐藥。奇異變形桿菌對(duì)阿米卡星、厄他培南、頭孢西丁、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦敏感率均為100.0%；對(duì)呋喃妥因、替加環(huán)素耐藥率分別為100.0%、94.0%。糞腸球菌對(duì)利奈唑胺、替加環(huán)素敏感率均為100.0%；對(duì)萬(wàn)古霉素、青霉素G、呋喃妥因敏感率分別為97.0%、93.0%、93.0%；對(duì)氨芐西林、克林霉素、喹奴普汀/達(dá)福普汀耐藥率均為100.0%；對(duì)四環(huán)素、紅霉素、利福平耐藥率分別為83.0%、70.0%、60.0%。屎腸球菌對(duì)利奈唑胺、替加環(huán)素敏感率均為100.0%；對(duì)萬(wàn)古霉素敏感率為97.0%；對(duì)克林霉素耐藥率為100.0%；對(duì)紅霉素、氨芐西林、青霉素G、環(huán)丙沙星、左旋氧氟沙星、莫西沙星耐藥率分別為97.0%、81.0%、80.0%、87.0%、87.0%、75.0%。無(wú)乳鏈球菌對(duì)氨芐西林、利奈唑胺、喹奴普汀/達(dá)福普汀、青霉素G、萬(wàn)古霉素、替加環(huán)素敏感率均為100.0%；對(duì)克林霉素、四環(huán)素耐藥率分別為100.0%、79.0%。金黃色葡萄球菌對(duì)氨芐西林、青霉素G 耐藥率分別為100.0%、89.0%。

3 討論

UC 長(zhǎng)期存在可能導(dǎo)致UTI 的發(fā)生。據(jù)報(bào)道，UC合并UTI 發(fā)生率約10%～40%[6-7]，且呈上升趨勢(shì)[8]。我國(guó)UC 合并UTI 患者以中老年人、女性為主。高齡患者常伴有基礎(chǔ)疾病，且營(yíng)養(yǎng)狀況不佳，衛(wèi)生習(xí)慣較差，加上體內(nèi)代謝紊亂、器官功能退化等，可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)及細(xì)胞功能不全。而女性患者與其尿道短且筆直、尿道括約肌薄弱，尿道口與外界、肛門、陰道緊鄰的生理解剖，以及育齡階段女子性生活活躍，圍絕經(jīng)期、妊娠期體內(nèi)雌激素水平降低等有關(guān)[9]。本研究納入的UC 合并UTI 患者中，女性多于男性，平均年齡55 歲，符合上述特點(diǎn)。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)UC 合并UTI 尿培養(yǎng)獲得的病原菌中，革蘭陰性桿菌占60.4%，革蘭陽(yáng)性球菌占26.0%，真菌占12.3%，與國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符[10]。其中大腸埃希菌占36.9%，是UC 合并UTI 患者的最常見(jiàn)致病菌，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相符[11-12]；革蘭陽(yáng)性球菌感染中較為常見(jiàn)的菌種是糞腸球菌、屎腸球菌；在真菌感染中，熱帶假絲酵母菌最為常見(jiàn)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道不符[13-14]。以上結(jié)果提示紹興地區(qū)UC 合并UTI 患者感染病原菌種類具有多樣性、復(fù)雜性的特點(diǎn)。進(jìn)一步研究不同臨床特征患者感染病原菌種類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同性別、年齡、血白蛋白、CRP、WBC 以及是否存在糖尿病、復(fù)發(fā)結(jié)石、腎功能異常的UC 合并UTI 患者感染病原菌種類比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中年齡＞60 歲、血白蛋白＜30 g/L、CRP≥10 mg/L、WBC＜4×109/L 以及存在糖尿病、腎功能異常的患者感染真菌的比例均較高，而女性、存在復(fù)發(fā)結(jié)石的患者感染革蘭陰性桿菌的比例均較高。真菌是一類條件致病菌，常定植在人的口腔、上呼吸道、腸道以及陰道內(nèi)，健康人體內(nèi)存在數(shù)量較少。糖尿病患者由于體內(nèi)存在胰島素抵抗、免疫細(xì)胞數(shù)量減少、免疫功能紊亂，導(dǎo)致真菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加。高齡、低白蛋白、高CRP、低WBC 等因素?；旌洗嬖?，其中高齡患者自主生活能力低，衛(wèi)生習(xí)慣差，常伴有基礎(chǔ)疾病、器官功能衰退等，若伴隨著低蛋白血癥、低WBC 等因素的出現(xiàn)，機(jī)體免疫球蛋白合成減少，免疫功能降低，也可導(dǎo)致真菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加。高CRP患者常伴有臨床癥狀，一些患者自行服用抗菌藥物導(dǎo)致體內(nèi)菌群失調(diào)，進(jìn)而引起真菌感染率增加。此外，腎功能異常被認(rèn)為是發(fā)生UTI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。女性患者因自身生理結(jié)構(gòu)、激素代謝等與男性存在差異，易受腸道正常寄生的大腸桿菌污染以及外源性病原菌的入侵。而存在復(fù)發(fā)結(jié)石患者常有侵入性手術(shù)史或體外沖擊波碎石術(shù)史，常伴有自身泌尿系統(tǒng)黏膜損傷，導(dǎo)致尿液中大腸桿菌等更易在損傷處聚集繁殖，并進(jìn)入血液循環(huán)而引起菌血癥。此外，留置導(dǎo)尿管、雙J 管、造瘺管等易形成導(dǎo)管垢，為尿液中的大腸桿菌等定植提供了附著點(diǎn)，使其易于繁殖。

本研究分析主要病原菌對(duì)常用抗菌藥物的藥敏特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)主要革蘭陰性桿菌對(duì)青霉素類、頭孢類藥物耐藥率較高，對(duì)喹諾酮類藥物存在不同程度的耐藥。究其原因，可能與近年來(lái)抗菌藥物濫用以及本研究中產(chǎn)ESBLs 的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌檢出率較高有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，革蘭陰性桿菌對(duì)碳青霉烯類、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類藥物較為敏感，提示這兩類抗生素對(duì)耐藥菌有較好的療效，但碳青霉烯類抗生素價(jià)格昂貴且易致菌群失調(diào)，僅適用于重癥患者。主要革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)青霉素、紅霉素、克林霉素耐藥率較高，可能與腸球菌作為條件致病菌，具有天然耐藥力強(qiáng)、耐藥機(jī)制復(fù)雜且能產(chǎn)生多種毒素提升耐藥性等特點(diǎn)有關(guān)[16]。此外，主要革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)利奈唑胺、替加環(huán)素、萬(wàn)古霉素敏感率較高，但這幾類藥物多價(jià)格昂貴，不作為首選藥物。另有阿米卡星、妥布霉素等藥物，雖細(xì)菌對(duì)其較為敏感，但由于其存在腎毒性、耳毒性等不良反應(yīng)，也不作為首選藥物。因此，對(duì)于UC合并UTI 患者，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑由于抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，可作為經(jīng)驗(yàn)性治療用藥，但臨床上仍需盡早完善細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果合理調(diào)整抗菌藥物使用方案。

綜上所述，UC 合并UTI 患者感染病原菌以革蘭陰性桿菌為主，其中大腸埃希菌是最常見(jiàn)病原菌。不同臨床特征患者病原菌種類有所差異，應(yīng)根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇合理的抗菌藥物，以改善患者病情，提高療效。