李東輝 李杰 王艷偉

食管癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，且多發(fā)于老年人[1]。由于老年患者多數(shù)合并基礎(chǔ)疾病且免疫力較低，往往預(yù)后不良，死亡風險較高[2]。因此，尋找一種能有效預(yù)測老年食管癌患者預(yù)后的指標，有助于早期給予針對性治療，從而改善患者預(yù)后。研究表明，免疫功能、炎癥及營養(yǎng)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[3-4]。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammatory index，SII）能反映機體的免疫和炎癥狀態(tài)，是多種實體瘤預(yù)后的有效預(yù)測指標[5]。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）能反映機體營養(yǎng)狀況和免疫力，也是多種實體腫瘤預(yù)后的重要指標[6]。然而，目前有關(guān)SII 和PNI 對老年食管癌患者接受根治性放療后死亡的預(yù)測價值研究較少，故本文作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013 年1 月至2017 年1 月在邯鄲市第一醫(yī)院接受根治性放療的219 例老年食管癌患者為研究對象，其中男126 例，女93 例；年齡65～75（71.32±3.45）歲；腫瘤位置：頸/胸上段71 例，胸中段95 例，胸下段53 例；TNM 分期：Ⅰ期31 例，Ⅱ期120 例，Ⅲ期68例；放療前SII 為651.38±5.44，PNI 為49.24±0.47。納入標準：（1）均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為食管鱗癌；（2）年齡≥65 歲；（3）卡氏評分≥70 分；（4）預(yù)計生存期＞3 個月；（5）首次接受放療，且按計劃完成放療；（6）隨訪資料完整，終點事件及狀態(tài)明確。排除標準：（1）既往接受過放化療或其他抗腫瘤治療；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）合并嚴重心、肝、腎等臟器疾病；（4）放療前1 個月內(nèi)發(fā)生過感染性疾病；（5）合并血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準文號：2023-2-011），所有患者或家屬知情同意。

1.2 根治性放療 根據(jù)CT 圖像結(jié)合X 射線鋇餐造影、纖維胃鏡結(jié)果對靶區(qū)進行勾畫（包括腫瘤區(qū)），以不含氣管腔直徑＞1 cm 或食管壁厚度＞0.5 cm 為標準，軸向外擴0.5～1.0 cm；以腫瘤區(qū)上、下外擴0.5～2.0 cm，軸向外擴0.5～1.0 cm 為臨床靶區(qū)；以臨床靶區(qū)外擴0.5～0.8 cm 為計劃靶區(qū)。勾畫縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（腫瘤區(qū)-nd），以外擴1 cm 為計劃靶區(qū)-nd。95%計劃靶區(qū)/計劃靶區(qū)-nd 放療劑量為56～66 Gy，分次劑量1.8～2.0 Gy，1 次/d，5 次/周，均采用6MV X 線直線加速器調(diào)強放療技術(shù)。

1.3 資料收集 收集患者年齡、性別、BMI、腫瘤位置、腫瘤直徑、TNM 分期、分化程度、處方劑量、是否同期化療以及放療前SII、PNI 等臨床資料。SII、PNI 的計算：放療前1 周內(nèi)采集所有患者空腹靜脈血5 mL，使用日本Sysmex 公司XN-9000 多功能全自動血細胞分析儀測定血清中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、PLT 以及白蛋白水平，根據(jù)公式計算SII、PNI。SII=PLT（×109/L）×中性粒細胞計數(shù)（×109/L）/淋巴細胞計數(shù)（×109/L），PNI=血清白蛋白水平（g/L）+5×外周血淋巴細胞計數(shù)（×109/L）。

1.4 放療后隨訪 所有患者均予門診復(fù)查、電話等方式進行隨訪，放療后前2 年每3 個月復(fù)查1 次，2 年后每6 個月復(fù)查1 次，復(fù)查項目包括血液學(xué)檢查、體格檢查、食管X 線鋇餐造影檢查、心電圖檢查、頸胸腹部CT檢查、記錄病史等。隨訪截止時間為2022 年1 月30日，共隨訪8～60 個月；記錄患者1、3、5 年總體生存率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；繪制ROC 曲線分析放療前SII、PNI 及兩者聯(lián)合對老年食管癌患者接受根治性放療后死亡的預(yù)測效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況 219 例老年食管癌患者中位隨訪時間為39.1 個月；1、3、5 年總體生存率分別為72.6%、32.9%、24.2%，中位生存期為21.4 個月。

2.2 放療前SII、PNI 及兩者聯(lián)合對老年食管癌患者接受根治性放療后死亡的預(yù)測效能 放療前SII、PNI 以及兩者聯(lián)合預(yù)測老年食管癌患者接受根治性放療后死亡的AUC、靈敏度、特異度分別為0.723、0.585、0.825，0.704、0.642、0.771 和0.812、0.736、0.849；兩者聯(lián)合檢測的預(yù)測效能明顯高于單一指標（均P＜0.05），見表1 和圖1。

表1 放療前SII、PNI及兩者聯(lián)合對老年食管癌患者接受根治性放療后死亡的預(yù)測效能

圖1 放療前SII、PNI 及兩者聯(lián)合預(yù)測老年食管癌患者接受根治性放療后死亡的ROC 曲線

2.3 老年食管癌患者臨床指標對放療前SII、PNI 的影響 以ROC 曲線分析所得的SII、PNI 最佳截斷值為界分組，結(jié)果顯示放療前SII≥651.38 與＜651.38、放療前PNI≥49.24 與＜49.24 患者性別、年齡、BMI、腫瘤位置、腫瘤直徑、TNM 分期、分化程度、處方劑量、是否同期化療以及放療前SII 或PNI 等臨床指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 老年食管癌患者臨床指標對放療前SII、PNI的影響（例）

3 討論

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機體炎癥及免疫反應(yīng)關(guān)系密切[7]。在腫瘤微環(huán)境中，由于受到炎癥反應(yīng)的刺激，使得多種血管生長因子及細胞因子被分泌，導(dǎo)致腫瘤細胞侵襲性增強，進而促使腫瘤轉(zhuǎn)移[8]。中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比值作為常用的炎癥標志物，可用于多種腫瘤預(yù)后的預(yù)測。SII 則是根據(jù)中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比值和PLT 計算所得，能較好地反映炎癥反應(yīng)與機體免疫間的平衡狀態(tài)[9]。當SII 升高時，淋巴細胞計數(shù)減少，中性粒細胞計數(shù)和PLT 增多，從而增強機體炎癥反應(yīng)，減弱免疫反應(yīng)。中性粒細胞可促進蛋白水解酶產(chǎn)生，加快腫瘤細胞增殖，同時可促進血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶9 釋放，刺激腫瘤血管生成。PLT 增加可使血液黏稠度增加，進而促進腫瘤細胞分泌促血管生成和促癌因子，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)；此外，還能促進趨化因子、多種蛋白水解酶地釋放，進而增強腫瘤細胞的侵襲性。淋巴細胞計數(shù)減少提示機體防御力下降，進而促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[10]。趙彥等[11]研究表明，SII 是接受食管癌根治性放療后死亡的獨立影響因素。張春艷等[5]研究表明，SII 能有效預(yù)測老年食管癌患者接受放療后的生存狀況，其中SII 升高提示患者死亡風險增加。

研究表明，惡性腫瘤患者營養(yǎng)不良也會引起炎癥因子水平升高，使得機體處于免疫抑制狀態(tài)，而較強的炎癥反應(yīng)會通過促進炎癥介質(zhì)釋放、抑制細胞凋亡、促進血管生成等，為腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移提供有利條件，最終影響腫瘤患者的療效和預(yù)后[12]。PNI 是根據(jù)白蛋白和外周血淋巴細胞計數(shù)計算所得，其中白蛋白參與運輸膽固醇/脂肪酸、清除游離氧自由基等生理過程，有助于維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。研究表明，腫瘤患者體內(nèi)存在分解代謝增強而攝入不足，會導(dǎo)致營養(yǎng)不良，而且腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子水平升高，也會導(dǎo)致白蛋白水平降低[13]。Yang 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，診斷前血清白蛋白水平與中國人群癌癥風險呈負相關(guān)，提示白蛋白可能對一般人群癌癥風險的預(yù)測和分級具有一定的價值。淋巴細胞對腫瘤細胞和病毒感染細胞具有殺傷作用，參與腫瘤細胞增殖、遷移和血管生成的抑制，在抗腫瘤免疫反應(yīng)中具有重要作用[15]。李東峰等[16]研究發(fā)現(xiàn)，高PNI 組患者3 年總體生存率明顯高于低PNI組，低PNI 是食管癌患者預(yù)后不佳的獨立危險因素，且對食管癌患者預(yù)后具有一定的預(yù)測價值。閆可等[17]研究發(fā)現(xiàn)，PNI 對于老年食管癌接受根治性放療后的長期生存具有較高的預(yù)測價值，PNI 較高的患者預(yù)后相對良好。

目前對于SII、PNI 預(yù)測老年食管癌患者接受根治性放療后死亡的臨界值尚未統(tǒng)一。本研究通過ROC曲線計算得出放療前SII、PNI 預(yù)測老年食管癌患者接受根治性放療后死亡的最佳臨界值分別為651.38、49.24，兩者聯(lián)合檢測的預(yù)測效能明顯高于單一指標檢測，其AUC、靈敏度、特異度分別為0.812、0.736、0.849。另外，本研究進一步分析了老年食管癌患者臨床指標對放療前SII、PNI 的影響，結(jié)果顯示性別、年齡、BMI、腫瘤位置、腫瘤直徑、TNM 分期、分化程度、處方劑量、是否同期化療以及放療前SII 或PNI 等臨床指標對放療前SII、PNI 均無明顯影響，與相關(guān)研究結(jié)果一致[18-19]。

綜上所述，放療前SII 與PNI 聯(lián)合檢測對老年食管癌根治性放療后死亡具有較高的預(yù)測價值。但本研究也存在一定的局限性，例如為單中心回顧性研究、樣本量較小、未動態(tài)監(jiān)測PNI 和SII 等，今后仍需大規(guī)模、前瞻性、多中心隨機臨床研究來進一步證實。