包澤巖，胡瓊力，莊思典，楊慧，宋莉，鐘水生

偏頭痛作為一種常見的原發(fā)性頭痛，臨床表現(xiàn)為病人反復(fù)出現(xiàn)偏側(cè)搏動(dòng)性頭痛，且常伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀，對(duì)病人的日常生活及工作造成了嚴(yán)重影響［1-2］。缺血性腦卒中又稱腦梗死，指因各種原因造成病人腦組織局部區(qū)域出現(xiàn)供血障礙，致使腦組織因缺血缺氧病變壞死，進(jìn)而導(dǎo)致病人對(duì)應(yīng)神經(jīng)功能缺失的一種疾病［3］。已有研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛與缺血性腦卒中之間存在關(guān)聯(lián)，特別是對(duì)于有先兆性偏頭痛的45歲以下女性，其關(guān)聯(lián)性更高，嚴(yán)重威脅其生存質(zhì)量［4］。因此，需積極探尋影響偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中的相關(guān)因素以指導(dǎo)臨床早期制定合理的干預(yù)方案。人體中的血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）及神經(jīng)降壓素（NT）均對(duì)機(jī)體腦血管起作用，其中ET-1對(duì)腦血管有強(qiáng)烈地收縮作用，Sugimoto等［5］發(fā)現(xiàn)ET-1能引發(fā)偏頭痛先兆；CGRP可活化CGRP受體進(jìn)而舒張血管，Caronna、Starling［6］發(fā)現(xiàn)CGRP能通過拮抗作用治療偏頭痛；NT具有舒張血管、降血壓及鎮(zhèn)痛作用，Samsam等［7］發(fā)現(xiàn)NT與偏頭痛存在相關(guān)性。以上研究表明，血清ET-1、CGRP、NT水平可能與偏頭痛存在一定的關(guān)系，但其水平變化是否與偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中有關(guān)尚須進(jìn)一步研究。鑒于此，本研究特對(duì)偏頭痛病人血清ET-1、CGRP、NT的水平變化及其與繼發(fā)缺血性腦卒中的關(guān)系進(jìn)行探討與分析，具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月至2020年1月廣東三九腦科醫(yī)院收治的138例偏頭痛病人作為研究組，另選取同期在該院體檢的123例健康體檢者作為對(duì)照組。研究組男49例，女89例；年齡（29.54±5.58）歲，范圍為18～47歲；病程（3.65±0.71）年，范圍為1～6年。對(duì)照組男43例，女80例；年齡（30.83±5.66）歲，范圍為18～51歲。兩組性別、年齡對(duì)比均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.01，P=0.926；t=1.85，P=0.065）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究組均符合偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］：即未經(jīng)治療的頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間為4～72 h，頭痛發(fā)作呈單側(cè)性、搏動(dòng)性，日?；顒?dòng)會(huì)使疼痛加劇，且發(fā)作時(shí)常伴隨有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀，另存在以上癥狀的頭痛發(fā)作5次以上；②研究組入院時(shí)經(jīng)腦部核磁共振檢查未發(fā)現(xiàn)異常；③對(duì)照組體檢顯示無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因其他疾病導(dǎo)致頭痛的病人；②有凝血功能障礙的病人；③合并有其他疾病的病人；④自身存在認(rèn)知障礙、精神類疾病等無法配合進(jìn)行研究的病人；⑤存在其他心、腦血管病的病人；⑥檢測(cè)前1周內(nèi)服用過偏頭痛治療藥物的病人；⑦處于妊娠或哺乳期的女性病人。所有研究對(duì)象或其近親屬簽署知情同意書，且本研究經(jīng)廣東三九腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)后實(shí)施（批號(hào)20190102）。

1.2 方法 檢測(cè)方法：兩組受試者于上午取空腹靜脈血6 mL，將血樣置于添加乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-Na）和抑肽酶的抗凝試管中，用低速冷凍離心機(jī)離心，溫度4 ℃、轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時(shí)間10 min，取上清液置于-70 ℃環(huán)境中低溫保存，檢測(cè)時(shí)將樣品置于室溫中隔水復(fù)溶。ET-1、CGRP、NT均采用放射免疫法測(cè)定，ET-1檢測(cè)用上海通蔚實(shí)業(yè)有限公司提供的“內(nèi)皮素-1檢測(cè)試劑盒”；CGRP檢測(cè)用上海信裕生物科技有限公司提供的“人降鈣素基因相關(guān)肽檢測(cè)試劑盒”；NT檢測(cè)用上海舒話生物科技有限公司提供的“人神經(jīng)降壓素檢測(cè)試劑盒”；檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書上的操作步驟由專人執(zhí)行。

治療方法：在本研究過程中，對(duì)研究組病人均給予以下治療。①藥物治療：給予發(fā)作期病人曲坦類藥物或麥角胺類制劑治療；給予發(fā)作前期病人阿片類藥物或非甾體類抗炎藥行預(yù)防治療。②非藥物治療：將病人置于安靜、避光的房間內(nèi)平躺，期間禁食能夠加重偏頭痛癥狀的食物如奶酪類食品、煙熏食品、腌制食品、乙醇類飲料、咖啡、巧克力等，給予病人按摩、理療與心理疏導(dǎo)等。當(dāng)偏頭痛病人出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)給予治療，癥狀消失后停止治療。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)研究組病人隨訪12～24個(gè)月，觀察偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中的情況，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①病人偏頭痛具有先兆性，本次發(fā)作與之前的典型發(fā)作相同，且先兆癥狀持續(xù)1 h以上；②病人偏頭痛發(fā)作經(jīng)常規(guī)治療后眩暈、肢體無力、惡心嘔吐、偏身麻木等臨床癥狀未消失且持續(xù)24 h以上；③影像學(xué)顯示病人相關(guān)腦域存在責(zé)任病灶：頭部CT顯示缺血處病灶，核磁共振提示動(dòng)脈狹窄和閉塞；④病人除偏頭痛外無其他可能繼發(fā)缺血性腦卒中的誘因。將繼發(fā)缺血性腦卒中的偏頭痛病人設(shè)為繼發(fā)組，反之設(shè)為未繼發(fā)組。將年齡、性別、隨訪期間偏頭痛發(fā)作次數(shù)、病程、體質(zhì)量、吸煙以及血清ET-1、CGRP、NT水平等設(shè)為自變量，將是否繼發(fā)缺血性腦卒中記為因變量，分析自變量和因變量的關(guān)系。變量賦值見表1。

表1 偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中變量賦值

1.4 觀察指標(biāo) （1）對(duì)比研究組與對(duì)照組的血清ET-1、CGRP、NT水平；（2）偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中情況及繼發(fā)組與未繼發(fā)組的血清ET-1、CGRP、NT水平比較；（3）分析血清ET-1、CGRP、NT水平與缺血性腦卒中發(fā)生的關(guān)系，記錄缺血性腦卒中發(fā)生的影響因素、比值比（OR）及95%置信區(qū)間（95%CI）；（4）分析血清ET-1、CGRP、NT水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)缺血性腦卒中的效能：其中任一指標(biāo)預(yù)測(cè)缺血性腦卒中發(fā)生即認(rèn)為聯(lián)合預(yù)測(cè)發(fā)生，記錄各指標(biāo)預(yù)測(cè)缺血性腦卒中的截?cái)嘀?、靈敏度、特異度、曲線下面積（AUC）及95%CI。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將SPSS 26.0軟件作為統(tǒng)計(jì)學(xué)工具。計(jì)量資料用進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較；計(jì)數(shù)資料用“%”進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用logistic多元回歸分析探討偏頭痛繼發(fā)缺血性腦卒中的影響因素，受試者操作特征曲線（ROC曲線）分析血清ET-1、CGRP、NT水平對(duì)偏頭痛繼發(fā)缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對(duì)照組的血清ET-1、CGRP、NT水平對(duì)比 研究組的血清ET-1、CGRP、NT水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 偏頭痛研究組與健康對(duì)照組的血清ET-1、CGRP、NT水平對(duì)比/（ng/L，）

表2 偏頭痛研究組與健康對(duì)照組的血清ET-1、CGRP、NT水平對(duì)比/（ng/L，）

注：ET-1為內(nèi)皮素-1，CGRP為降鈣素基因相關(guān)肽，NT為神經(jīng)降壓素。

NT 27.52±4.94 32.84±5.46組別對(duì)照組研究組例數(shù)123 138 ET-1 68.83±12.76 114.14±17.56 CGRP 45.41±8.77 83.85±7.65 8.22＜0.001 t值P值23.60＜0.001 37.82＜0.001

2.2 偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中情況及繼發(fā)組與未繼發(fā)組的血清ET-1、CGRP、NT水平對(duì)比 對(duì)138例偏頭痛病人隨訪12～24個(gè)月，共有23例繼發(fā)缺血性腦卒中，發(fā)生率為16.67%（23/138），其中大動(dòng)脈粥樣硬化型16例，小動(dòng)脈閉塞型7例；繼發(fā)組的血清ET-1、CGRP、NT水平均高于未繼發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 偏頭痛未繼發(fā)組與繼發(fā)組的血清ET-1、CGRP、NT水平對(duì)比/（ng/L，）

表3 偏頭痛未繼發(fā)組與繼發(fā)組的血清ET-1、CGRP、NT水平對(duì)比/（ng/L，）

注：ET-1為內(nèi)皮素-1，CGRP為降鈣素基因相關(guān)肽，NT為神經(jīng)降壓素。

NT 31.97±4.75 37.16±6.73 4.44＜0.001組別未繼發(fā)組繼發(fā)組t值P值例數(shù)115 23 ET-1 110.66±15.17 131.49±18.71 5.77＜0.001 CGRP 82.55±7.09 90.32±7.15 4.79＜0.001

2.3 偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中的影響因素繼發(fā)組女性、超重人數(shù)、吸煙人數(shù)占比均高于未繼發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），年齡大于未繼發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），隨訪期間偏頭痛發(fā)作次數(shù)多于未繼發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），病程長(zhǎng)于未繼發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4；行l(wèi)ogistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、隨訪期間偏頭痛發(fā)作次數(shù)、病程、體質(zhì)量、吸煙、ET-1水平、CGRP水平、NT水平均是偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中的影響因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表4 未繼發(fā)組與繼發(fā)組的偏頭痛病人一般資料對(duì)比

表5 偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中影響因素的logistic回歸分析

2.4 血清ET-1、CGRP、NT水平對(duì)偏頭痛繼發(fā)缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)價(jià)值 血清ET-1、CGRP、NT水平聯(lián)合預(yù)測(cè)偏頭痛繼發(fā)缺血性腦卒中的靈敏度、AUC均高于單獨(dú)預(yù)測(cè)，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（靈敏度：χ2=4.21，P=0.040；χ2=5.45，P=0.020；χ2=6.77，P=0.009；AUC：Z=2.23，P=0.026；Z=2.74，P=0.006；Z=3.00，P=0.002），特異度均與單獨(dú)預(yù)測(cè)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.11，P=0.74；χ2=0.45，P=0.50；χ2=1.05，P=0.306）。見表6。

表6 血清ET-1、CGRP、NT水平對(duì)偏頭痛繼發(fā)缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)分析

3 討論

偏頭痛作為一種神經(jīng)血管紊亂性疾病，其全球患病率約為10%，且其中有約14%的病人終身患病［9］。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制目前尚未清晰，有研究認(rèn)為其發(fā)病與血管擴(kuò)張及神經(jīng)管結(jié)構(gòu)有關(guān)［10］，也有研究認(rèn)為除血管擴(kuò)張和神經(jīng)管結(jié)構(gòu)外，偏頭痛的發(fā)生還與神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)［11］。缺血性腦卒中是偏頭痛的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，多由動(dòng)脈狹窄造成的腦血流低灌注、動(dòng)脈栓塞、小微動(dòng)脈壁的玻璃樣變、動(dòng)脈粥樣硬化性血栓、靜脈血栓等原因?qū)е拢?2］。本研究中，對(duì)138例偏頭痛病人隨訪12～24個(gè)月，有16例繼發(fā)為大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中，7例繼發(fā)為小動(dòng)脈閉塞型缺血性腦卒中，可能是由于偏頭痛在發(fā)作時(shí)會(huì)釋放炎性因子，致使血管內(nèi)皮功能受損，促進(jìn)了血栓的形成，且偏頭痛發(fā)作時(shí)血小板、紅細(xì)胞、纖維蛋白原、內(nèi)皮顆粒等物質(zhì)的增多會(huì)導(dǎo)致病人血液處于高凝狀態(tài)，進(jìn)一步增加了缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。繼發(fā)缺血性腦卒中發(fā)生率為16.67%，稍低于雷明［13］報(bào)道的20.91%，可能與受試病人的病情、個(gè)體差異性等有關(guān)，但均表明偏頭痛病人存在繼發(fā)缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床應(yīng)積極探討偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，以為臨床防治提供依據(jù)。

此次研究發(fā)現(xiàn)，研究組的血清ET-1、CGRP、NT水平均高于對(duì)照組，提示偏頭痛病人的血清ET-1、CGRP、NT水平異常升高。此外，本研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中繼發(fā)組的血清ET-1、CGRP、NT水平均高于未繼發(fā)組，且經(jīng)進(jìn)一步logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清ET-1、CGRP、NT水平均為偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中的獨(dú)立影響因素。ET-1作為一種能收縮血管的活性多肽，對(duì)相關(guān)細(xì)胞信號(hào)通路具有激活作用，其大量釋放可造成腦血管的收縮-舒張功能失調(diào)，引起腦血管痙攣，導(dǎo)致頭痛發(fā)作，而偏頭痛病人體內(nèi)ET-1水平的升高，會(huì)導(dǎo)致其腦部動(dòng)脈劇烈收縮，且能促進(jìn)腦部血管平滑肌的肥大，并和血管緊張素協(xié)同，造成病人腦部缺血、缺氧、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而誘發(fā)缺血性腦卒中的發(fā)生。既往研究發(fā)現(xiàn)，ET-1會(huì)誘導(dǎo)健康大鼠發(fā)生腦動(dòng)脈閉塞［14］。CGRP作為一種降鈣素基因相關(guān)表達(dá)的活性多肽，對(duì)腦血管有舒張作用，且對(duì)ET-1存在拮抗作用，ET-1的升高刺激CGRP也隨之升高，而高濃度的CGRP會(huì)作用于血管壁引發(fā)神經(jīng)性炎癥，造成腦膜血管擴(kuò)張、血小板活化、血漿蛋白外滲，進(jìn)而刺激下丘腦產(chǎn)生疼痛，而偏頭痛病人體內(nèi)CGRP水平的升高，會(huì)導(dǎo)致部分神經(jīng)纖維的功能喪失，組織的抗損傷能力減弱，進(jìn)而降低病人機(jī)體對(duì)缺血性腦卒中的抵抗。Gill等［15］研究發(fā)現(xiàn)，服用CGRP類藥物會(huì)增加偏頭痛病人血管類疾病的發(fā)生率。NT作為由13個(gè)氨基酸組成的活性多肽，對(duì)機(jī)體有舒張血管、降壓及緩解疼痛的作用，推測(cè)當(dāng)病人偏頭痛發(fā)作時(shí)，因產(chǎn)生的劇烈頭痛及腦血管痙攣刺激了下丘腦釋放NT來緩解癥狀，所以其水平在偏頭痛病人體內(nèi)增加。周濤、余恒［16］對(duì)偏頭痛病人進(jìn)行藥物治療后，病人體內(nèi)的NT水平降低，進(jìn)一步表明改善血清NT水平有利于緩解病人癥狀。而病人體內(nèi)NT越高，表示偏頭痛越嚴(yán)重，當(dāng)偏頭痛病人頭痛發(fā)作時(shí)可引發(fā)劇烈的腦血管痙攣，導(dǎo)致局部血液循環(huán)障礙，促使缺血性腦卒中的發(fā)生概率增加。Nicoli等［17］通過統(tǒng)計(jì)學(xué)模型分析發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)NT的增加與缺血性腦卒中的發(fā)生相關(guān)。另行ROC分析發(fā)現(xiàn)三者聯(lián)合預(yù)測(cè)偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中的靈敏度和AUC均高于單獨(dú)預(yù)測(cè)，特異度與單獨(dú)預(yù)測(cè)相當(dāng)，提示血清ET-1、CGRP、NT聯(lián)合有助于預(yù)測(cè)缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床可采用血清因子聯(lián)合預(yù)測(cè)的方式對(duì)偏頭痛病人的病程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療其繼發(fā)的缺血性腦卒中，降低臨床危害。

此次研究還發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、隨訪期間偏頭痛發(fā)作次數(shù)、病程、體質(zhì)量、吸煙也是偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中的影響因素。偏頭痛多發(fā)于青年女性，部分由經(jīng)期誘發(fā)，且女性先兆性偏頭痛的可能性更高，而具有先兆性的偏頭痛更易繼發(fā)缺血性腦卒中；作為缺血性腦卒中的不可干預(yù)因素，年齡越大的病人其腦血管的密度、張力和直徑均會(huì)降低，致使腦部血流量減少，更易繼發(fā)缺血性腦卒中；研究資料顯示，雖然偏頭痛的疼痛程度與缺血性腦卒中關(guān)系不大，但發(fā)作次數(shù)與之呈正相關(guān)［18］；病程越長(zhǎng)的偏頭痛病人其腦部血管因長(zhǎng)期反復(fù)收縮可能會(huì)造成血管反應(yīng)性受損，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能的紊亂、血小板凝集、炎性因子激活，從而致使繼發(fā)缺血性腦卒中［19］；長(zhǎng)期處于超重狀態(tài)的病人其血液黏滯度較體質(zhì)量正常病人更高，出現(xiàn)血栓的可能性更大，從而繼發(fā)缺血性腦卒中；長(zhǎng)期吸煙會(huì)造成內(nèi)皮細(xì)胞損害和血液中的NO濃度升高，從而降低血管內(nèi)皮的抗氧化能力，促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致病人繼發(fā)缺血性腦卒中［20］。因此，建議臨床加強(qiáng)上述影響因素中可調(diào)控因素的監(jiān)控，以降低偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，本研究的創(chuàng)新在于將偏頭痛病人體內(nèi)部分血清因子水平變化與缺血性腦卒中的繼發(fā)聯(lián)系起來，并采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中的影響因素及血清ET-1、CGRP、NT水平對(duì)缺血性腦卒中發(fā)生的預(yù)測(cè)效能，有利于對(duì)偏頭痛病人缺血性腦卒中的繼發(fā)進(jìn)行預(yù)防。本研究中，偏頭痛病人的血清ET-1、CGRP、NT水平偏高，且為偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，血清ET-1、CGRP、NT水平聯(lián)合檢測(cè)對(duì)偏頭痛病人繼發(fā)缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)效能理想，可作為臨床監(jiān)控指標(biāo)，指導(dǎo)缺血性腦卒中的診斷和治療。