劉乙君，劉紅星，楊永紅，劉敏，石磊，吳爽爽，李彥，王彥

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是指排除其他原因后，糖尿病病人出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙的癥狀和體征，以遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)神經(jīng)病變最為常見。我國(guó)處于人口老齡化加速發(fā)展時(shí)期，2020年全國(guó)老年人口為2.64億，老年糖尿病患病率高達(dá)30%，其中2型糖尿病占比95%以上［1-2］。DPN發(fā)病率逐年遞增，近一半糖尿病病人并發(fā)DPN［3］，約30%的DPN病人會(huì)進(jìn)展為痛性神經(jīng)病變［4］。DPN是糖尿病足潰瘍最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素，因起病隱匿和進(jìn)展緩慢的特點(diǎn)，早期感覺神經(jīng)元受損會(huì)延誤潰瘍發(fā)現(xiàn)的時(shí)機(jī)，大大增加下肢截肢率。老年病人對(duì)糖尿病的認(rèn)知和重視程度低，DPN篩查率不容樂觀，因此，利用更簡(jiǎn)便的方法提高老年病人DPN早篩率對(duì)于降低截肢風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。

2004年Meerwaldt等［5］首次提出皮膚自發(fā)熒光（skin autofluorescence，SAF），作為一種無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法，與糖尿病病人和健康人群皮膚活檢獲得的晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）含量有關(guān)。2007年該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SAF可作為糖尿病病人心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)指標(biāo)［6］。由于AGEs隨著年齡的增長(zhǎng)而積累，并且SAF反映AGEs與長(zhǎng)壽蛋白結(jié)合的量［7］，加之血糖代謝記憶效應(yīng)，相比于糖化血紅蛋白，SAF反映的血糖控制狀態(tài)時(shí)間更長(zhǎng)，在老年病人中愈加明顯［8-9］。既往有研究發(fā)現(xiàn)SAF參與2型糖尿病大血管病變的發(fā)生［10］，對(duì)于2型糖尿病微血管病變而言，目前，針對(duì)老年2型糖尿病病人開展SAF與DPN的研究較少，本研究旨在老年2型糖尿病病人中探索SAF與DPN的關(guān)系，為SAF用于早期篩查DPN提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取太原市尖草坪區(qū)匯豐社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心2022年8—9月體檢的62例老年2型糖尿病病人，根據(jù)本研究納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共計(jì)52例病人納入。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心力衰竭和肝腎功損害者；（2）其他因素引起的神經(jīng)病變，包括頸腰椎病變致神經(jīng)根受壓及某些藥物的神經(jīng)毒性作用等；（3）左前臂尺骨皮膚大面積瘢痕、皮疹、白癜風(fēng)或其他感染性皮膚病的病人；（4）患有精神疾病或其他原因無(wú)法在檢測(cè)人員協(xié)助下完成測(cè)試的病人；（5）重要數(shù)據(jù)缺失者。本研究獲山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)［2022］倫審字（K098）號(hào)），所有病人均簽署知情同意書。

1.2 問卷調(diào)查和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 收集病人基本信息（性別、年齡、糖尿病病程、吸煙史和飲酒史）、身體測(cè)量指標(biāo)［身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、小腿圍、握力、步速和血壓，計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）］和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果［空腹血糖，糖化血紅蛋白（HbA1c），谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和血肌酐］，并根據(jù)KDIGO指南推薦的慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）公式估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）。

1.3 DPN檢查 使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)病變篩查工具對(duì)病人行DPN檢查，分別用Tip-Therm涼溫覺儀檢查溫度覺、大頭針檢查針刺痛覺、128 Hz半定量音叉檢查振動(dòng)覺、10 g尼龍絲試驗(yàn)檢查壓力覺和叩診錘檢查踝反射。所有操作和診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病神經(jīng)病變?cè)\治專家共識(shí)（2021年版）》，根據(jù)檢查結(jié)果將病人分為DPN組和非DPN組。

1.4 SAF測(cè)定 SAF由AGESReader（愛瑞得AGESReader，荷蘭）測(cè)定，在避光條件下用紫外燈對(duì)病人前臂掌側(cè)約4cm2的皮膚區(qū)域照射波長(zhǎng)為300～420 nm（峰值為370 nm）的安全激發(fā)光，該設(shè)備中內(nèi)置的膚色校準(zhǔn)軟件可根據(jù)膚色深淺自動(dòng)校正參數(shù)并調(diào)整背景光源，使用分光計(jì)測(cè)量所有從皮膚發(fā)射（420～600 nm）和反射（300～420 nm）的激發(fā)光強(qiáng)度，SAF值為發(fā)射光和反射光的平均光強(qiáng)度比值乘以100，以任意單位（arbitrary units，AU）表示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（第25、75百分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示。若組間數(shù)據(jù)方差齊，兩獨(dú)立樣本采用t檢驗(yàn)，多獨(dú)立樣本采用單因素方差分析，多組間的兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；若組間數(shù)據(jù)方差不齊或呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料或等級(jí)資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，兩獨(dú)立樣本采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)，多獨(dú)立樣本采用Kruskal-WallisH秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率［例（%）］表示，組間數(shù)據(jù)應(yīng)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用多因素logistic回歸模型確定DPN的獨(dú)立影響因素，構(gòu)建受試者操作特征曲線（ROC曲線）評(píng)估SAF對(duì)DPN的篩查價(jià)值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DPN組和非DPN組一般資料對(duì)比 52例2型糖尿病病人中，男性26例，女性26例，年齡（68.71±5.00）歲，糖尿病病程（11.68±7.93）年，空腹血糖（7.40±1.83）mmol/L，HbA1c（6.97±0.98）%，SAF值（2.44±0.67）AU。DPN組的空腹血糖、HbA1c和SAF值明顯高于非DPN組（P＜0.05），兩組在性別、年齡、BMI、血壓、血脂、血肌酐、UACR和eGFR等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 老年2型糖尿病DPN組和非DPN組病人的一般資料比較

2.2 不同SAF水平的特征比較 根據(jù)SAF值的三分位數(shù)將病人分為低、中、高SAF組，結(jié)果提示低SAF組以女性居多，高SAF組以男性居多，飲酒和血肌酐增加與SAF升高有關(guān)，隨著SAF水平遞增，DPN病人的比例呈上升趨勢(shì)，上述各指標(biāo)均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 老年2型糖尿病低、中、高SAF組間各指標(biāo)的比較

2.3 DPN的二元logistic回歸分析 根據(jù)DPN和非DPN單因素分析結(jié)果，篩選P＜0.05的變量，最終采用輸入法使空腹血糖、HbA1c和SAF進(jìn)入方程，以DPN（非DPN=0，DPN=1）為因變量，以空腹血糖（空腹血糖＜7.0 mmol/L=0，空腹血糖≥7.0 mmol/L=1）、HbA1c（HbA1c＜7%=0，HbA1c≥7%=1）和SAF（SAF≤2.3 AU=0，2.3 AU＜SAF≤2.5 AU=1，SAF＞2.5 AU=2）為自變量，回歸分析顯示SAF為DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高SAF病人發(fā)生DPN的風(fēng)險(xiǎn)是低SAF的6.98倍［OR=6.98，95%CI：（1.47，33.17），P=0.014］，見表3。

表3 老年2型糖尿病52例DPN的二元logistic回歸分析

2.4 SAF對(duì)DPN篩查性能的評(píng)估 以DPN為因變量，進(jìn)行SAF的ROC曲線分析，SAF的曲線下面積為0.68［95%CI：（0.52，0.83），P＜0.05］，優(yōu)于空腹血糖和HbA1c對(duì)DPN的篩查性能，當(dāng)SAF的臨界閾值為2.55 AU時(shí)，約登指數(shù)最高，此時(shí)靈敏度為42.9%，特異度為87.1%。SAF、空腹血糖聯(lián)合HbA1c的曲線下面積為0.77［95%CI：（0.64，0.90），P＜0.05］，優(yōu)于SAF對(duì)DPN 的篩查性能，最佳截?cái)嘀禐?.46，約登指數(shù)最高，此時(shí)靈敏度為66.7%，特異度為77.4%。見表4。

表4 老年2型糖尿病52例空腹血糖、HbA1c和SAF的ROC曲線對(duì)比

3 討論

本研究以社區(qū)老年2型糖尿病病人為研究對(duì)象，評(píng)估了SAF和DPN之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)SAF是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，篩查DPN的ROC曲線下面積為0.68，最佳截?cái)嘀禐?.55 AU，SAF、空腹血糖聯(lián)合HbA1c篩查DPN的ROC曲線下面積為0.77，最佳截?cái)嘀禐?.46，具有一定的潛在價(jià)值。

SAF可反映體內(nèi)AGEs聚集情況和既往血糖水平，與胰島素抵抗相關(guān)，是糖尿病大血管病變的危險(xiǎn)因素［11-14］。但是，SAF與糖尿病微血管病變的關(guān)系尚存爭(zhēng)議，Takayanagi等［15］發(fā)現(xiàn)SAF與糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，另有研究顯示SAF與糖尿病視網(wǎng)膜病變無(wú)相關(guān)性［16］。針對(duì)老年2型糖尿病病人，目前尚不明確SAF與DPN的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，與非DPN組相比，DPN組病人的SAF水平更高，且DPN患病率隨SAF水平升高而顯著加重。高糖環(huán)境下AGEs沉積于神經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞使軸突進(jìn)行性喪失，氧化應(yīng)激和神經(jīng)元毒性反應(yīng)加重，降低周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度和幅度，繼而發(fā)生大神經(jīng)和小神經(jīng)纖維功能障礙［17-19］。與既往研究結(jié)果一致，SAF水平升高是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20-21］。研究表明，AGEs合成阻斷劑吡哆胺和氨基胍可抑制β微管蛋白異常聚集，從而減弱AGEs對(duì)神經(jīng)軸突生長(zhǎng)的抑制作用［22］，但其治療潛力仍有待挖掘并驗(yàn)證。

本研究結(jié)果顯示，SAF篩查老年2型糖尿病病人DPN的最佳截?cái)嘀禐?.55 AU。SAF、空腹血糖聯(lián)合HbA1c篩查DPN的最佳截?cái)嘀禐?.46，靈敏度為66.7%，特異度為77.4%。研究表明，黑色素可以減少表皮對(duì)紫外光的吸收，隨膚色加深，SAF水平逐漸降低［23］。不良生活方式如吸煙、飲酒等也會(huì)影響SAF水平，另外，SAF隨年齡增加而逐漸升高且受種族和地域的影響［24-25］。Stirban等［26］在高加索人中選取糖尿病病人利用神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評(píng)分對(duì)DPN進(jìn)行初步篩查，發(fā)現(xiàn)SAF最佳截?cái)嘀禐?.60 AU。Papachristou等［27］在希臘2型糖尿病病人中發(fā)現(xiàn)SAF與DPN大神經(jīng)纖維和小神經(jīng)纖維損傷均有關(guān)，SAF最佳截?cái)嘀禐?.95 AU。本研究在漢族老年2型糖尿病病人中開展，SAF最佳截?cái)嘀德缘陀谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，可能受膚色、種族和年齡的共同影響。

綜上所述，SAF是2型糖尿病病人發(fā)生DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)篩查DPN具有一定的潛在價(jià)值。但本研究屬于橫斷面研究，樣本量小，結(jié)果不夠穩(wěn)健，尚具有一定可解釋性，仍將其進(jìn)行展示。另外，本研究中SAF篩查DPN的靈敏度一般，今后須擴(kuò)大人群范圍并在隊(duì)列中加以驗(yàn)證。