童瑋皓

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)為臨床多見(jiàn)的惡性腫瘤［1］,約70%新診斷病例在首次確診時(shí)已處于廣泛期［2］。針對(duì)廣泛期小細(xì)胞肺癌(extensive stage small cell lung cancer,ES-SCLC)傳統(tǒng)采用依托泊苷/鉑類化療方法進(jìn)行治療,但大多數(shù)患者復(fù)發(fā)迅速。相關(guān)研究顯示,患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)＜6 個(gè)月,平均總生存期(overall survival,OS)僅有10 個(gè)月余［3］,2 年的生存速率＜5%,5 年的生存速率甚至只有2%［4］,預(yù)后差。在近年的ES-SCLC治療研究中,化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制(immune checkpoints inhibitors,ICIs),正在逐漸成為新的SCLC 治療標(biāo)準(zhǔn)。其中抗CTLA -4 藥物和抗程序性細(xì)胞死亡配體-1(programmed deathligand-1,PD-L1)藥物是最具優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用最廣泛的免疫藥物［5］,ICIs 與相應(yīng)的PD-L1或CTLA-4 位點(diǎn)結(jié)合可抑制免疫,增強(qiáng)共刺激信號(hào),激活效應(yīng)T 細(xì)胞,增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答［6］。針對(duì)其余靶點(diǎn)的一些藥物也有部分突破,例如抗腫瘤血管生成藥安羅替尼(anlotinib),RNA 聚合酶Ⅱ抑制劑蘆比替定(lurbinectedin)的試驗(yàn)結(jié)果有顯著獲益［7,8］,這幾類新興的藥物為SCLC 的治療打開(kāi)了新的道路。本文將從免疫治療藥物、新興靶向治療藥物兩方面,對(duì)SCLC 治療進(jìn)展進(jìn)行綜合介紹。

1 免疫治療藥物

1.1 PD-L1 抑制劑

1.1.1 阿替利珠單抗 阿替利珠單抗(atezolizumab),為PD-L1 抑制劑。Horn 等［9］進(jìn)行了稱為Impower 133的著名雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)(n=403),研究了阿替利珠單抗+卡鉑+依托泊苷綜合治療方案對(duì)首次ES-SCLC治療患者的治療效果。阿替利珠單抗組的中位OS［12.3 個(gè)月,95%CI=(10.8,15.9)］對(duì)比安慰劑組［10.3 個(gè)月,95%CI=(9.3,11.3)］延長(zhǎng)2 個(gè)月。阿替利珠單抗組的1 年總生存率51.7%高于安慰劑組的38.2%,且中位PFS［5.2 個(gè)月,95%CI=(4.4,5.6)］長(zhǎng)于安慰劑組的［4.3 個(gè)月,95%CI=(4.2,4.5)］。日本亞組發(fā)現(xiàn)對(duì)于亞洲ES-SCLC 患者該方案療效接近［10］。阿替利珠單抗組不良事件發(fā)生率(94.9%)與安慰劑組(92.3%)相近。相關(guān)腫瘤生物標(biāo)記物的分析研究顯示,不論P(yáng)D-L1 免疫組化或血液腫瘤突變負(fù)荷(TMB)狀態(tài)如何,患者都可從化療加入阿替利珠單抗聯(lián)合治療中獲益［11］。而在IFCT-1603 試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用阿替利珠單抗對(duì)比化療組未觀察到明顯中位OS 獲益,且中位PFS 短于化療組［12］。

綜上指南推薦用于聯(lián)合化療(卡鉑+依托泊苷)一線治療ES-SCLC(Ⅰ級(jí)推薦)。［13］。

1.1.2 度伐利尤單抗 度伐利尤單抗(durvalumab),PD-L1 抑制劑。有研究顯示［14］,度伐利尤單抗聯(lián)合化療組獲得了12.9 個(gè)月的中位OS,顯著高于單純化療組的10.5 個(gè)月［HR=0.71,95%CI=(0.60,-0.86),P=0.0003＜0.05］,實(shí)現(xiàn)了ES-SCLC 治療史上最長(zhǎng)的總生存期。度伐利尤單抗+EP 組2 年OS 率為22.9%,EP組2 年OS 率為13.9%,度伐利尤單抗+EP 組3 年OS率為17.6%,EP 組3 年OS 率為5.8%［15］。度伐利尤單抗+化療組亞洲患者的中位OS 同樣獲益顯著。但研究中EP+度伐利尤單抗+曲美木單抗(tremelimumab)組中位OS(10.4 個(gè)月)與EP 組(10.5 個(gè)月)差異不大［HR=0.81,95%CI=(0.67,-0.97),P=0.02＜0.05］［12］,且嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更高。提示雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合EP 方案不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,耐受性差［16］。

2022 指南已推薦度伐利尤聯(lián)合依托泊苷+鉑類作為治療ES-SCLC 的一線選擇(Ⅰ級(jí)推薦)。

1.2 PD-1 抑制劑

1.2.1 納武利尤單抗 納武利尤單抗(nivolumab),全人源單克隆抗PD-1 抗體,是中國(guó)批準(zhǔn)注冊(cè)的第一個(gè)靶向PD-1 的單抗藥物。

CheckMate-032 試驗(yàn)探究了nivolumab+伊匹單抗(ipilimumab) 對(duì)比納武利尤單抗單藥在ES-SCLC 三線治療中的應(yīng)用效果［17］。nivolumab+ipilimumab 組的客觀緩解率(ORR)(21.9%)高于nivolumab單藥組的(11.6%)［OR=2.12,95%CI=(1.06,4.26),P=0.03＜0.05］,但兩組OS 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)［18］。

另有CheckMate 451 試驗(yàn)研究了nivolumab 或nivolumab+ipilimumab 作為化療后維持治療的效果。兩實(shí)驗(yàn)組中位OS 或中位PFS 與安慰劑組相比均無(wú)顯著差異［19］。提示成功化療后進(jìn)行nivolumab 維持免疫療法無(wú)法使患者受益。臨床Ⅲ期試驗(yàn)CheckMate 331也提示在二線復(fù)發(fā)SCLC 患者治療中,與化療相比,nivolumab 組沒(méi)有更顯著優(yōu)異的OS 表現(xiàn)或PFS 受益,卻出現(xiàn)更多3～ 4 級(jí)嚴(yán)重不良事件［20］。

最新中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO) 指南推薦nivolumab 用于SCLC 三線及以上治療(Ⅲ級(jí)推薦)

1.2.2 斯魯利單抗 2022 年CSCO 指南中,斯魯利單抗(serplulimab)作為新的國(guó)產(chǎn)免疫藥聯(lián)合EC 方案在ES-SCLC 一線治療中被推薦(Ⅲ級(jí)推薦)。推薦理由為ASTRUM-005 臨床試驗(yàn)［21］。

ASTRUM-005 試驗(yàn)將既往未接受治療的ESSCLC 患者分為serplulimab+EC 組和安慰劑+EC 組,每3 周靜脈注射1 次serplulimab (4.5 mg/kg) 或安慰劑。serplulimab 組和安慰劑組的中位OS 分別為15.38、11.10個(gè)月［HR=0.62,95%CI=(0.48,0.80),P＜0.01］,2年生存率分別為43.2%和8.0%。serplulimab 組的中位PFS(5.8 個(gè)月)長(zhǎng)于安慰劑組(4.3 個(gè)月)［HR=0.47,95%CI=(0.38,0.59),P＜0.01］,ORR (80.2%)高于安慰劑組的(70.4%)。該研究證據(jù)第一次證實(shí)了PD-1 抑制劑可以使既往未接受治療的ES-SCLC 患者得到OS 受益［22］,使serplulimab 成為了第一個(gè)應(yīng)用于ES-SCLC 一線治療的PD-1 抑制劑類藥物。

1.2.3 卡瑞利珠單抗 卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)是恒瑞醫(yī)藥公司開(kāi)發(fā)的PD-1 抑制劑,它在ES-SCLC治療方向上的臨床研究以多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)(PASSION)為主。

PASSION 試驗(yàn)探究了camrelizumab 聯(lián)合阿帕替尼(apatinib)治療化療進(jìn)展的后二線ES-SCLC 的療效［23］?；颊叻譃? 組：camrelizumab Q2W+apatinib QD(阿帕替尼每日連服)；camrelizumab Q2W+apatinib (阿帕替尼用藥5 d,停藥2 d)；camrelizumab Q2W+apatinib(阿帕替尼用藥7 d,停藥7 d)。研究結(jié)果表明camrelizumab Q2W+apatinib QD 組中位OS 為8.4 個(gè)月,6 個(gè)月的OS率可達(dá)63.3%,中位PFS 為3.6 個(gè)月,ORR 為34.0%［95%CI=(20.9,49.3)］,3～4 級(jí)及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率為72.9%。PASSION 研究提示camrelizumab聯(lián)合apatinib 治療擁有成為ES-SCLC 二線及后治療方案的潛力。

1.3 CTLA-4 阻滯劑

1.3.1 伊匹單抗 伊匹單抗(Ipilimumab)為一種細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)阻滯劑。臨床前研究表明,用抗體阻斷CTLA-4 可導(dǎo)致有效的免疫反應(yīng)［24］。Ipilimumab 能夠通過(guò)阻斷抑制免疫的CTLA-4,從而增加T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)能力,進(jìn)而起到抗腫瘤功效。2019 年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦nivolumab 單藥或聯(lián)合Ipilimumab 作為6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)SCLC 后續(xù)治療方案(2A 證據(jù))。

但在研究nivolumab+ipilimumab 治療效果的CheckMate 451 試驗(yàn)中,維持治療沒(méi)有帶來(lái)中位OS 和中位PFS 的改善［26］。

一項(xiàng)名為CA184-156 的隨機(jī)雙盲Ⅲ期研究評(píng)估了Ipilimumab+EP 組或安慰劑+EP 組治療未經(jīng)治療的廣泛期SCLC 的療效［25］。Ipilimumab+EP 組中位OS(11 個(gè)月)與安慰劑+EP 組(10.9 個(gè)月)接近,中位PFS(4.6 個(gè)月)與安慰劑+EP 組(4.4 個(gè)月)無(wú)明顯差異［HR=0.85,95%CI=(0.75,0.97),P=0.0161＜0.05］,但I(xiàn)pilimumab+EP 的治療相關(guān)停藥率(18%)較高。ESSCLC 一線治療中Ipilimumab 加化療相較化療無(wú)法使患者受益。

2 靶向藥物

2.1 RNA 聚合酶Ⅱ抑制劑

2.1.1 蘆比替定 蘆比替定(lurbinectedin),為一款RNA 聚合酶Ⅱ抑制劑［26］,可影響部分DNA 結(jié)合蛋白正常功能,阻礙DNA 修復(fù)途徑,誘導(dǎo)DNA 雙鏈斷裂,從而引發(fā)癌細(xì)胞死亡［27］。臨床前研究已經(jīng)成功證實(shí)lurbinectedin 能夠抑制細(xì)胞趨化因子CCL2、CXCL8、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)生成,進(jìn)而改善腫瘤微環(huán)境［28］。

Elena 等［29］的研究團(tuán)隊(duì)首先進(jìn)行了基于lurbinectedin治療癌癥的Ⅰ期臨床研究(NCT00877474),并確定Ⅱ期臨床試驗(yàn)劑量為 4.0 mg/m2。

Olmedo 等［30］進(jìn)行了lurbinectedin+阿霉素治療復(fù)發(fā)性SCLC 的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT01970540)。研究結(jié)果顯示,lurbinectedin+阿霉素方案對(duì)于化療敏感患者中位OS(11.5 個(gè)月)較耐藥患者(4.6 個(gè)月)更理想。但總體中位OS(7.9 個(gè)月)未見(jiàn)較大改善。

但于2020 年10 月完成的lurbinectedin 聯(lián)合阿霉素治療對(duì)比對(duì)拓?fù)涮婵抵委熴K類藥物不敏感的SCLC患者的ATLANTIS Ⅲ期研究的研究結(jié)果里,lurbinectedin卻沒(méi)有獲得OS 的改善［31］。

因此lurbinectedin 聯(lián)合化療作為SCLC 二線治療的新選擇仍有不足,仍需要繼續(xù)探究。

2.2 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑

2.2.1 安羅替尼 安羅替尼(Anlotinib)是一款酪氨酸激酶拮抗劑。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)VEGF 和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)在SCLC 中呈現(xiàn)高度表達(dá),提出了血管生成抑制劑治療SCLC 的可能［32］。

于2017 年結(jié)束的ALTER1202 研究對(duì)比了在三線及以上的Anlotinib 與安慰劑治療的效果和安全性。Anlotinib 組的中位PFS(4.1 個(gè)月)長(zhǎng)于安慰劑組的(0.7個(gè)月)［HR=0.19,95%CI=(0.12,0.32),P=0.0001＜0.05］,且中位OS［7.3 個(gè)月,95%CI=(6.1,10.3)］長(zhǎng)于安慰劑組的［4.9 個(gè)月,95%CI=(2.7,6.0)］［HR=0.53,95%CI=(0.34,0.81),P=0.0029＜0.05］［8］。在安全性上,與安慰劑組比較,Anlotinib 組治療相關(guān)不良事件發(fā)生率(87.7%)高于安慰劑組的(74.4%),最常見(jiàn)的高血壓發(fā)生率(13.6%)高于安慰劑組的(2.6%)［33］。

2018 年Liu 等［34］于復(fù)旦大學(xué)上海腫瘤中心開(kāi)展了Anlotinib 聯(lián)合依托泊苷加鉑類的一線SCLC 治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)組的ORR 和DCR 分別為90.0%、96.7%。預(yù)估PFS 為6.0 個(gè)月［95%CI=(1.1,11.9)］,OS為14.0 個(gè)月［95%CI=(8.6,19.4)］。

2022 年指南推薦用于SCLC 三線及以上治療。但Liu 等［34］的研究提示有聯(lián)合化療一線治療的希望。

2.2.2 貝伐珠單抗 其他幾款血管生成抑制劑也在進(jìn)行SCLC 一線治療相關(guān)研究,但它們的研究結(jié)果不如安羅替尼理想,貝伐珠單抗(bevacizumab)便是之一。Spigel 等［35］進(jìn)行的SALUTE 安慰劑對(duì)照、雙盲、隨機(jī)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)將bevacizumab 加入ES-SCLC 一線標(biāo)準(zhǔn)化療的療效中,雖然PFS 有改善,但OS 無(wú)顯著改善。

Tiseo 等［36］開(kāi)展的評(píng) 估bevacizumab 聯(lián)合一線順鉑+依托泊苷治療ES-SCLC 的療效GOIRC-AIFA隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn),也表現(xiàn)FPS 延長(zhǎng)但OS 改善不大的結(jié)果。貝伐珠單抗在ES-SCLC 的治療還有探索和提高的空間。

2.2.3 阿帕替尼 阿帕替尼是全世界第一個(gè)被證實(shí)安全高效的抗血管生成藥物,能夠抑制細(xì)胞增殖,引起細(xì)胞周期阻滯和凋亡。在上文提及的Camrelizumab聯(lián)合阿帕替尼(Apatinib)治療進(jìn)展后二線SCLC 患者的PASSION 試驗(yàn)中,收獲了良好的中位PFS(3.6 個(gè)月)和中位OS(8.4 個(gè)月)改善的數(shù)據(jù),但當(dāng)其單獨(dú)用于ESSCLC 一線化療失敗后的維持治療時(shí),卻無(wú)法使患者顯著獲益。

Luo 等［37］開(kāi)展的小樣本試驗(yàn)將患者分為聯(lián)合組和化療組。兩組近期效果差異并不明顯,但遠(yuǎn)期改善十分顯著：聯(lián)合組的中位PFS(7.8 個(gè)月) 長(zhǎng)于化療組(4.9 個(gè)月)［HR=0.18,95%CI=(0.06,0.60),P=0.002＜0.05］,中位OS(12.1 個(gè)月)也長(zhǎng)于化療組(8.2 個(gè)月)［HR=0.38,95%CI=(0.16,0.90),P=0.023＜0.05］。

因此阿帕替尼(Apatinib)在二線及之后ES-SCLC治療中具有良好的療效,有潛力成為治療ES-SCLC 的新選擇。

3 討論

長(zhǎng)期以來(lái),SCLC 作為一種治療方案有限,預(yù)后相對(duì)不佳的惡性疾病,其治療研究進(jìn)展緩慢。但是數(shù)十年內(nèi)出現(xiàn)的新型藥品以及全新治療方案的應(yīng)用為SCLC的治療打開(kāi)了新道路。

serplulimab 有望因ASTRUM-005 試驗(yàn)的良好OS獲益成為首個(gè)ES-SCLC 一線治療的PD-1 藥物。雙免疫聯(lián)合治療局限期SCLC 的STIMULI 試驗(yàn)雖然未獲得顯著改善,但仍是脫離化療的一次嘗試［38］。目前靶向治療和精確治療領(lǐng)域在SCLC 治療上依然有較大的空缺,也缺少足夠理想的臨床數(shù)據(jù)支撐某一類靶向藥物繼續(xù)邁進(jìn),相比治療方案豐富的NSCLC 無(wú)疑是一個(gè)痛點(diǎn)。但隨著對(duì)腫瘤免疫治療、腫瘤免疫微環(huán)境及更多癌生物標(biāo)記物研究的深入,未來(lái)SCLC 的治療可能將逐漸減少甚至脫離化療的使用,治療的安全性和有效性也會(huì)越來(lái)越理想。