李美娟 綜述 鄭 瑞 審校

S100A4屬于S100蛋白家族,在成纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中均廣泛表達(dá)[1-3],通過(guò)晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)和toll樣受體4 (TLR4)參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、分化與運(yùn)動(dòng)[4-8]。目前,S100A4的臨床研究主要集中在癌癥轉(zhuǎn)移促進(jìn)特性[9]。此外,關(guān)于S100A4在非腫瘤病理生理學(xué)中的作用的研究方面,S100A4已被證明可促進(jìn)病理性炎癥,包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、纖維變性疾病、實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎、哮喘、鼻炎和過(guò)敏性皮炎[10-12]?，F(xiàn)就S100A4蛋白與過(guò)敏性疾病關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 變應(yīng)性鼻炎

Gangadaran等[13]發(fā)現(xiàn),慢性鼻-鼻竇炎(CRS)無(wú)鼻息肉(CRSsNP)的成纖維細(xì)胞明顯多于對(duì)照組和CRS伴鼻息肉(CRSwNP),且過(guò)敏性真菌性鼻-鼻竇炎(AFRS)患者的成纖維細(xì)胞最多,說(shuō)明成纖維細(xì)胞與CRS中的組織重塑和炎性細(xì)胞募集有關(guān)[14]。而最新研究發(fā)現(xiàn)S100A4蛋白是組織纖維化的潛在因素[15],另一項(xiàng)研究也明確證實(shí),細(xì)胞外S100A4蛋白能加劇纖維化疾病發(fā)生發(fā)展[16],均通過(guò)S100A4對(duì)于成纖維細(xì)胞的激活作用實(shí)現(xiàn)[17],故抑制S100A4的表達(dá)、釋放或功能可能通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞的激活發(fā)揮治療變應(yīng)性鼻炎、鼻竇炎和鼻息肉等疾病的作用,是一種有前途的治療策略。

2 TH2細(xì)胞炎癥

研究證實(shí),S100A4可誘導(dǎo)T細(xì)胞趨化至原發(fā)腫瘤部位,誘導(dǎo)免疫性炎癥[18]。Wu等[19]在乳腺癌小鼠模型中也證實(shí),S100A4蛋白能夠參與T細(xì)胞譜系分化的轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑基因的表達(dá),從而中和抗體6B12發(fā)揮體內(nèi)外免疫調(diào)節(jié)作用。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),S100A4可降低Th1極化細(xì)胞的比例,將Th1/Th2平衡轉(zhuǎn)移到Th2促腫瘤表型,中和6B12抗體促進(jìn)Th1/Th2平衡的作用[20]。此外,Qi等[21]發(fā)現(xiàn),S100A4在CD4+T細(xì)胞及其他可能與過(guò)敏相關(guān)的細(xì)胞中高表達(dá),而CD4 T細(xì)胞可進(jìn)一步分化為Th1、Th2等細(xì)胞亞群,進(jìn)而刺激分泌IL-4,IL-5和IL-13,介導(dǎo)過(guò)敏相關(guān)的炎癥。有研究發(fā)現(xiàn),沉默S100A4導(dǎo)致人類TH2細(xì)胞因子的mRNA表達(dá)下降,進(jìn)而成倍抑制IL5和IL13分泌[22]。而在過(guò)敏小鼠模型中經(jīng)重組S100A4刺激可產(chǎn)生更高水平的IL-13和IL-6[23]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)S100A4-/-小鼠中特異性IgG的血清水平低于野生型小鼠,野生小鼠在抗S100A4抗體治療后IgG1水平也降低(由TH2途徑產(chǎn)生)。以上研究均證實(shí)S100A4參與了TH2的激活,使Th1/Th2平衡趨向Th2,且影響Th2細(xì)胞因子的分泌,呈正相關(guān),參與Th2炎癥疾病。

3 哮 喘

哮喘屬Ⅰ型超敏反應(yīng)性疾病,典型的病理特征為肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒,進(jìn)而引發(fā)支氣管痙攣和肺通氣障礙[24]。Inukai等[25]發(fā)現(xiàn),哮喘患者痰液中的S100A4水平比健康組顯著增加,與痰液嗜酸性粒細(xì)胞增多和淋巴細(xì)胞呈正相關(guān);在哮喘小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)相同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,抗S100A4抗體治療后炎癥細(xì)胞積累、炎癥介質(zhì)和氣道高反應(yīng)性減少[26]。有研究證實(shí),哮喘治療藥物PI3K的特異性抑制劑可減少哮喘小鼠在肺中的S100A4表達(dá);利用重組His-S100A4刺激氣管平滑肌組織,促進(jìn)組織中分泌S100A4,并促進(jìn)晚期糖基化終產(chǎn)物(RAGE)和S100A4的內(nèi)源性受體的表達(dá)[27,28],結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)炎癥介質(zhì)刺激氣道平滑肌組織中S100A4的合成和分泌,并且細(xì)胞外S100A4介導(dǎo)氣道平滑肌炎癥。

Jiang等[29]報(bào)道了S100A4可通過(guò)降低哮喘小鼠模型中乙酰輔酶a水平,損害CD8 T+EM細(xì)胞保護(hù)性記憶反應(yīng)并促進(jìn)哮喘惡化。還有研究發(fā)現(xiàn),在OVA致敏大鼠哮喘模型中達(dá)格列凈可通過(guò)降低S100A4來(lái)減輕支氣管痙攣[30]。Sundberg 等[31]發(fā)現(xiàn),ZDHXB-101能降低S100A4、IL-13、IL-17、MMP-9N-鈣黏蛋白等重塑相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá),減輕哮喘。

4 蕁麻疹

蕁麻疹作為過(guò)敏性疾病的一種,主要效應(yīng)細(xì)胞是皮膚肥大細(xì)胞(MCs),其次是嗜堿性粒細(xì)胞[32,33]。MCs位于宿主-環(huán)境界面的所有組織中,如皮膚和黏膜,是免疫系統(tǒng)中最早與環(huán)境抗原和過(guò)敏原相互作用的細(xì)胞類型之一。Qin等[34]發(fā)現(xiàn),S100A4蛋白大部分儲(chǔ)存在MCs的細(xì)胞質(zhì)中,25%的S100A4蛋白存在于細(xì)胞核中。沉默S100A4基因后發(fā)現(xiàn)S100A4蛋白的下調(diào)導(dǎo)致激活細(xì)胞中MC生長(zhǎng)抑制,凋亡增強(qiáng),MMP-1和MMP-10產(chǎn)生異常。Laggner等[35]采用熒光標(biāo)記法在S100A4+/+GFP轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn),與S100A4-/-小鼠相比,致敏的野生型小鼠耳內(nèi)染料顯著外滲且脫顆粒肥大細(xì)胞更少。此外,研究還發(fā)現(xiàn),S100A4基因缺陷可抑制體外和體內(nèi)肥大細(xì)胞的激活,MCs脫顆粒和細(xì)胞因子生成均受損, PCA和PSA反應(yīng)受損[36,37]。以上研究表明,MCs功能活化需要S100A4,而S100A4可能至少部分地通過(guò)調(diào)節(jié)MCs的活化來(lái)參與過(guò)敏反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

5 過(guò)敏性皮炎

Qian等[38]在小鼠皮膚過(guò)敏性炎癥模型中發(fā)現(xiàn),s100a4-/-小鼠較野生型小鼠對(duì)OVA的反應(yīng)受到抑制,耳腫脹減少70%以上,耳組織切片和HE染色顯示S100A4-/-小鼠攻毒后白細(xì)胞浸潤(rùn)減少,用S100A4阻斷抗體治療后耳朵厚度減少、耳內(nèi)DC水平也有下降趨勢(shì),說(shuō)明過(guò)敏性皮炎患者皮膚中的S100A4增加。利用基因缺失或用阻斷抗體中和S100A4蛋白來(lái)抑制S100A4基因,可以保護(hù)小鼠免受過(guò)敏性皮炎的影響,減少過(guò)敏小鼠模型或來(lái)自過(guò)敏患者的過(guò)敏原刺激型PBMCs的局部、細(xì)胞和體液炎癥體征[39]。在皮內(nèi)過(guò)敏原激發(fā)后,S100A4在效應(yīng)位點(diǎn)(耳)和調(diào)節(jié)位點(diǎn)(引流淋巴結(jié))的白細(xì)胞募集和遷移中起著關(guān)鍵作用,可增加抗原特異性IgE水平[40]。

6 特應(yīng)性皮炎

血清IgE升高是特應(yīng)性皮炎的典型病理生理改變,但機(jī)制尚不完全清楚,考慮可能與IL-18分泌增加有關(guān)。已有研究證實(shí),在人類特應(yīng)性皮炎患者中也觀察到血清IL-18的增加,并提示IL-18可以作為疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物[41]。進(jìn)一步在特應(yīng)性皮炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn),S100A4 Sharpin-/小鼠的血清IL-18濃度顯著升高,濃度隨著小鼠年齡和皮炎的進(jìn)展而增加[42]。既往研究明確,特應(yīng)性皮炎組織中IL-18濃度增高與NF-kB信號(hào)通路的激活密切相關(guān)[43],而沉默S100A4基因可明顯抑制NF-kB信號(hào)通路[44],說(shuō)明S100A4可能通過(guò)NF-kB信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-18參與特應(yīng)性皮炎的調(diào)節(jié)。

筆者綜述了S100A4在幾種過(guò)敏性疾病的病理生理學(xué)中的參與。但目前S100A4與食物過(guò)敏、藥物過(guò)敏、接觸性皮炎、遺傳性血管性水腫、嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。作為一個(gè)重要的交聯(lián)因子,S100A4參與了不同的信號(hào)通路,參與了不同病理?xiàng)l件下的共同機(jī)制,如纖維化中的Ⅱ型EMT,解釋了一些過(guò)敏性疾病及其促進(jìn)疾病進(jìn)展的機(jī)制?，F(xiàn)有研究多關(guān)注S100A4參與鼻炎、哮喘的關(guān)系:S100A4參與肥大細(xì)胞的激活與細(xì)胞因子的分泌,S100A4蛋白下調(diào)導(dǎo)致MCs凋亡率顯著增高、TH2細(xì)胞及超敏反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子下調(diào)、T細(xì)胞記憶反應(yīng)抑制,而MCs是蕁麻疹發(fā)病機(jī)制中最重要的細(xì)胞。目前仍需要進(jìn)一步研究S100A4在多種過(guò)敏性疾病中參與的分子機(jī)制,也是一個(gè)治療的新靶點(diǎn)。