方芳 陳曉勇 李麗萍

多 囊 卵 巢 綜 合 征（polycystic ovary syndrome，PCOS）屬于內(nèi)分泌代謝疾病，多見于育齡期婦女，可致患者出現(xiàn)多毛、月經(jīng)異常、不孕、痤瘡等，因患者排卵功能障礙，周期性孕激素分泌缺乏，高雌激素長期刺激子宮內(nèi)膜會(huì)導(dǎo)致其內(nèi)膜持續(xù)增生，嚴(yán)重時(shí)可引起子宮內(nèi)膜癌[1-2]。PCOS 患者經(jīng)治療后能夠妊娠，但是出現(xiàn)早期妊娠丟失的發(fā)生率高達(dá)20%～50%，這可能與其存在糖代謝異常，易發(fā)生高凝狀態(tài)有關(guān)[3-4]。血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）能模擬機(jī)體凝血纖溶過程，對凝血過程動(dòng)態(tài)監(jiān)測，對預(yù)測及病情評估具有重要的臨床價(jià)值[5-6]。本研究分析PCOS 患者妊娠早期TEG 特征，早期自然流產(chǎn)婦女的胰島素相關(guān)指標(biāo)與TEG 參數(shù)的相關(guān)性，旨在為臨床保胎和改善母嬰結(jié)局提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2020 年1—12 月于江西省婦幼保健院行產(chǎn)檢的PCOS 妊娠的婦女中回顧性選取成功妊娠（妊娠超過12 周）和早期自然流產(chǎn)（妊娠6～12 周內(nèi)自然流產(chǎn)）各40 例，另選本院同期產(chǎn)檢的健康孕婦40 例作為對照組。（1）PCOS 妊娠納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合文獻(xiàn)[7]《多囊卵巢綜合征中國診療指南》內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～40 歲；男方精液正常；孕早期均采集血清測定胰島素相關(guān)指標(biāo)及TEG 檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦血管系統(tǒng)疾?。缓喜㈦p子宮、內(nèi)膜粘連、子宮縱隔等生殖器畸形；肝腎功能異常；精神??；其他原因所致不良妊娠結(jié)局，如免疫、遺傳、接觸有害物質(zhì)等；糖耐量下降；其他可致高雄激素血癥病變；高血壓、糖尿病病變家族史。（2）對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：體檢健康；月經(jīng)周期為21～35 d；年齡20～40 歲；常規(guī)產(chǎn)檢并分娩；單胎妊娠；男方精液正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有月經(jīng)紊亂史；有多毛、高雄激素、痤瘡等體征。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

收集研究對象一般資料（年齡、孕周）和孕早期胰島素相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)、TEG 檢測數(shù)據(jù)。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）對比三組胰島素相關(guān)指標(biāo)差異，包含F(xiàn)PG、FINs、HOMA-IR。所有研究對象孕早期均采集空腹靜脈血，抽血前均需禁食10 h，于次日晨抽取空腹靜脈血5 mL，測定胰島素相關(guān)指標(biāo)，分別用免疫化學(xué)發(fā)光法、氧化酶法測定空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INs）、空 腹 血 糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG），并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR），計(jì) 算公式為：FPG×FINs/22.5=HOMA-IR。（2）對比三組TEG 參數(shù)差異，包含凝血時(shí)間（K 值）、血小板聚集功能（MA 值）、凝血指數(shù)（CI）、反應(yīng)時(shí)間（R 值）、α 角。采用DRNX-Ⅲ型血栓彈力圖分析儀（重慶鼎潤醫(yī)療器械有限公司）及配套試劑對三組孕婦實(shí)施TEG 檢測。參考值：①α 角正常參考值為53°～72°；②R 值正常參考值為4～9 min；③K 值正常參考值為1～3 min；④MA 值正常參考值為50～70 mm；⑤CI -3 至+3 為正常，＞+3 為高凝，＜-3 提示低凝。（3）分析早期自然流產(chǎn)組胰島素相關(guān)指標(biāo)與TEG 參數(shù)之間的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較

成功妊娠組年齡20～37 歲，平均（25.85±2.11）歲；孕周13～18+5周，平均（15.42±0.74）周。早期自然流產(chǎn)組年齡22～40 歲，平均（26.32±2.41）歲；孕周5～11+6周，平均（9.54±0.71）周。對照組年齡22～38 歲，平均（26.43±2.74）歲；孕周4～13+2周，平均（9.48±0.71）周。三組年齡對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 三組胰島素相關(guān)指標(biāo)比較

早 期 自 然 流 產(chǎn) 組FPG、FINs、HOMA-IR 均高于成功妊娠組與對照組，且成功妊娠組FINs、HOMA-IR 均較對照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），成功妊娠組與對照組FPG 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組胰島素相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表1 三組胰島素相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

*與對照組相比，P＜0.05；#與成功妊娠組相比，P＜0.05。

組別 FPG（mIU/L）FINs（mmol/L）HOMA-IR對照組（n=40）4.68±0.51 7.29±1.56 1.50±0.35成功妊娠組（n=40）5.01±0.25 9.12±1.69* 2.13±0.45*早期自然流產(chǎn)組（n=40）5.12±0.72*# 16.03±2.85*# 2.67±0.41*#F 值 7.687 190.102 83.448 P 值 0.000 0.000 0.000

2.3 三組TEG 參數(shù)比較

早期自然流產(chǎn)組、成功妊娠組R 值、K 值均低于對照組，α 角、MA 值、CI 均高于對照組，且早期自然流產(chǎn)組MA 值高于成功妊娠組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；成功妊娠組與早期自然流產(chǎn)組R 值、K 值、α 角、CI 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三組TEG參數(shù)比較（±s）

表2 三組TEG參數(shù)比較（±s）

*與對照組相比，P＜0.05；#與成功妊娠組相比，P＜0.05。

組別 R 值（min）K 值（min）α 角（°）MA 值（mm）CI對照組（n=40）5.50±0.51 2.74±0.26 75.85±7.40 65.88±6.41 3.55±0.32成功妊娠組（n=40）3.70±0.34* 1.48±0.19* 82.63±8.04* 71.65±6.14* 4.31±0.39*早期自然流產(chǎn)組（n=40）3.56±0.30* 1.40±0.12* 83.15±8.10* 75.64±7.85*# 4.42±0.43*F 值 258.301 574.022 10.759 20.578 61.293 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 早期自然流產(chǎn)組胰島素相關(guān)指標(biāo)與TEG 參數(shù)之間的相關(guān)性分析

早期自然流產(chǎn)組FINs、HOMA-IR 與MA 值呈正相關(guān)（P＜0.05）；FPG 與TEG 參數(shù)及FINs 與其他TEG 參數(shù)之間無相關(guān)性（P＞0.05）。見表3。

表3 早期自然流產(chǎn)組胰島素相關(guān)指標(biāo)與TEG參數(shù)之間的相關(guān)性分析

3 討論

PCOS 病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制不明，可使患者出現(xiàn)卵泡發(fā)育不成熟、糖代謝異常、生殖功能障礙、無排卵或稀發(fā)排卵，是導(dǎo)致女性不孕癥的主要病因之一[8-9]。采用輔助生育技術(shù)、促排卵藥物等治療后PCOS 患者受孕率較高，但妊娠后易自然流產(chǎn)，同時(shí)增加了妊娠后不良妊娠結(jié)局發(fā)生率，如胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育受限、早產(chǎn)等，為患者及其家庭帶來巨大痛苦[10-11]。多數(shù)PCOS 患者存在顯著的胰島素抵抗，其可加快黃體生成素釋放，阻礙性激素結(jié)合蛋白合成，并會(huì)提高游離睪酮水平，影響妊娠結(jié)局[12-13]。本研究中，早期自然流產(chǎn)組FPG、FINs、HOMA-IR 均高于成功妊娠組與對照組，且成功妊娠組FINs、HOMA-IR 均較對照組高，提示PCOS 患者存在胰島素代謝紊亂，其與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。孕早期PCOS 患者體內(nèi)胰島素水平增高會(huì)降低子宮內(nèi)膜中妊娠相關(guān)蛋白與胰島素生長因子結(jié)合蛋白-1，損害圍著床期子宮內(nèi)膜，造成妊娠丟失[14-15]。另外，胰島素抵抗會(huì)對卵母細(xì)胞成熟造成不良影響，會(huì)影響葡萄糖攝取功能與代謝功能，子宮內(nèi)膜容受性下降，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡蛋白酶（caspase）的表達(dá)，可引起囊胚凋亡，可見妊娠早期髙胰島素血癥會(huì)影響胚胎發(fā)育而造成妊娠丟失[16]。髙胰島素血癥可影響機(jī)體內(nèi)皮功能與凝血系統(tǒng)功能，使其凝血活性升高，促進(jìn)血栓形成、胎盤血流異常，因缺血、缺氧而導(dǎo)致胚胎發(fā)育停止，進(jìn)而引發(fā)流產(chǎn)。故積極監(jiān)測PCOS 患者凝血功能至關(guān)重要。

TEG 是采用物理、化學(xué)方法對機(jī)體血液凝固狀態(tài)進(jìn)行檢測，并可監(jiān)測整個(gè)凝血過程，既能全面地測定和評估，又能反映凝血功能的實(shí)時(shí)變化[17-18]。α 角可反映血凝塊形成及加固的速率；R 值可反映凝血因子的綜合作用；K 值反映凝血塊形成的速率；MA 值反映血小板聚集功能；CI 反映總體凝血情況。本研究結(jié)果顯示，早期自然流產(chǎn)組、成功妊娠組R 值、K 值均低于對照組，α 角、MA 值、CI均高于對照組，提示PCOS 早期妊娠TEG 中α 角、R 值、CI、K 值、MA 值均出現(xiàn)異常。正常妊娠中抗凝與凝血處于動(dòng)態(tài)平穩(wěn)狀態(tài)，對孕婦子宮胎盤循環(huán)及器官灌注的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，適時(shí)提升凝血功能可以降低產(chǎn)后出血等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)抗凝與凝血平衡被打破時(shí)，會(huì)出現(xiàn)微血栓，可對許多器官及胎盤的血流形成阻塞，也可能導(dǎo)致機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)代謝紊亂、多器官功能障礙，甚至對母嬰生命構(gòu)成威脅[19-20]。本研究中，早期自然流產(chǎn)組MA 值高于成功妊娠組，而早期自然流產(chǎn)組FINs、HOMA-IR 與MA 值呈正相關(guān)，提示PCOS 不良妊娠結(jié)局者M(jìn)A 值增加明顯，且其與FINs、HOMA-IR 存在相關(guān)性。MA 值提高表示血小板聚集功能異常增強(qiáng)，可提高凝血功能并降低纖溶，形成血栓狀態(tài)，并對胎盤微血管血栓形成起到促進(jìn)作用，致使胎盤微循環(huán)障礙，造成胎兒或胚胎因缺血而停止發(fā)育，進(jìn)而發(fā)生流產(chǎn)。

綜上所述，PCOS 早期妊娠TEG 中α 角、R 值、CI、K 值、MA 值均出現(xiàn)異常，不良妊娠結(jié)局者M(jìn)A值增加明顯，且其與FINs、HOMA-IR 存在相關(guān)性，可將MA 作為預(yù)測PCOS 早期不良妊娠結(jié)局的重要指標(biāo)。