龔 婷，雷海波，鄒 楊，劉 湘

（湖南省湘潭市中心醫(yī)院，湖南湘潭 411100）

信迪利單抗為人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結(jié)合T細(xì)胞表面的程序性死亡受體1（PD-1），從而阻斷腫瘤免疫耐受的PD - 1/程序性死亡受體配體1（PD-L1）通路，重新激活淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。信迪利單抗作為首個進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的PD-1 抑制劑，臨床應(yīng)用廣泛。當(dāng)免疫檢查點抑制劑（ICIs）觸發(fā)的免疫反應(yīng)累及神經(jīng)系統(tǒng)時可能會引起神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），其發(fā)生率較低（< 1%）［1］，其中格林- 巴利綜合征（GBS）表現(xiàn)為急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變，導(dǎo)致快速發(fā)作的肌無力（通常由免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起）。本研究中對1 例信迪利單抗致GBS 的病例進(jìn)行分析，以期為臨床安全使用信迪利單抗提供參考。

1 臨床資料

患者，男，53 歲，身高168 cm，體質(zhì)量62 kg。2022 年5 月29 日“因確診肺腺癌2 月余，四肢乏力半月余，胸悶2 天”收入我院腫瘤二科。患者曾于2022 年3 月21 日行肺穿刺活檢，診斷為原發(fā)性支氣管肺癌（左肺低分化腺癌并肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移cT2N3M0 ⅢB期）；4月12日、5月10日行培美曲塞+卡鉑化學(xué)藥物治療（簡稱化療）聯(lián)合信迪利單抗200 mg免疫治療2個周期。本次入院后患者訴四肢麻木（雙上肢、雙下肢分別從肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)至遠(yuǎn)端）、乏力明顯，不能站立行走，間斷有胸悶、氣短，余未訴特殊不適。入院體格檢查示，體溫（T）36.5 ℃，脈搏（P）91 次/ 分，呼吸頻率（RR）20 次/ 分，血壓（BP）113/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體力狀況（PS）評分3分，神清，左側(cè)上眼瞼稍下垂，呼吸平穩(wěn)，唇無發(fā)紺，伸舌居中，雙側(cè)扁桃體不大，咽無充血、紅腫，雙肺呼吸音清，雙肺未聞及明顯干濕羅音，心律齊，腹平軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝臟肋下未觸及，脾臟未觸及，四肢肌力下降（4 級），右側(cè)尤甚，肌張力正常，病理征陰性，雙下肢無明顯水腫，臀部皮膚泛紅，無破潰。1 d后行胸腹盆增強CT 示，左肺下葉肺癌并左肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；肺氣腫；肺部少許炎癥；肝右葉鈣化灶。

患者入院時臨床表現(xiàn)以周圍神經(jīng)病變?yōu)橹?，CT 提示腫瘤進(jìn)展，結(jié)合病史、體征、影像學(xué)等檢查，患者四肢麻木、乏力考慮可能為以下原因：腫瘤進(jìn)展致脊髓壓迫；免疫相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)病變；副腫瘤綜合征；藥品不良反應(yīng)。暫予補液、營養(yǎng)神經(jīng)、甲潑尼龍40 mg 靜脈滴注等對癥治療。完善相關(guān)檢查，胸腰椎增強磁共振（MRI）示，腰椎退行性病變，椎間盤變性，L1/2、L2/3、L4/5 椎間盤膨出，L5/S1椎間盤膨出并突出（正中型），L3/4椎間盤向左后脫垂（較前縮小）。L5 椎體雙側(cè)峽部不連伴向前滑脫。腰骶部肌筋膜炎。胸椎退變，T10椎體血管瘤可能大，大致同前，建議追查以除外轉(zhuǎn)移瘤。肌電圖示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害電生理改變，累及運動及感覺纖維，雙側(cè)對稱，嚴(yán)重脫髓鞘損害為主伴繼發(fā)軸索改變。頭部+頸椎增強MRI 提示輕微腦白質(zhì)變性。雙側(cè)上頜竇炎。C5、C6 椎體內(nèi)固定術(shù)后。頸椎退行性變，椎間盤變性，C3/ 4 椎間盤突出（旁正中型），C4/ 5、C6/ 7 椎間盤膨出，C5/6椎間盤突出（正中型）。6月4日行腰椎穿刺術(shù)、腦脊液生化示，氯（Cl）120.5 mmol/ L，葡萄糖（Glu）3.39 mmol/ L，乳酸脫氫酶（LDH）4.0 IU/ L，腺苷酸脫氨酶（ADA）0.20 U/L，腦脊液蛋白定量3 319.00 mg/L；腦脊液常規(guī)示，無色、透明、澄清，蛋白定性陰性，細(xì)胞總數(shù)4 × 106/ L，白細(xì)胞計數(shù)2 × 106/ L，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會診考慮為GBS，轉(zhuǎn)入醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。

當(dāng)天行床旁血漿置換術(shù)，共置換新鮮冰凍血漿950 mL，普通冰凍血漿550 mL，1 d 后予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，靜脈滴注。2 d 后晨患者訴四肢肌力較前好轉(zhuǎn)，胸悶好轉(zhuǎn)，四肢末端仍有麻木，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量增至160 mg（用法不變），續(xù)用至6月11 日；次日腦脊液結(jié)果回報，自身免疫性周圍神經(jīng)病抗體均陰性；血清自身免疫性周圍神經(jīng)病抗體［抗GD3 抗體IgG（+）、抗GM3抗體IgM 陽性（+）］；血及腦脊液副腫瘤綜合征抗體均陰性；繼續(xù)行血漿置換術(shù)，共置換新鮮冰凍血漿800 mL，普通冰凍血漿1 200 mL。6 月10 日再次行血漿置換術(shù)，共置換新鮮冰凍血漿1 000 mL，普通冰凍血漿500 mL；2 d 后將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉換為甲潑尼龍片（60 mg，每日1 次）口服治療。治療后，患者癥狀緩解，但有四肢末端麻木、乏力，無明顯胸悶氣促，雙上肢肌力5 級，雙下肢肌力4 級，于6 月15 日要求出院，囑患者出院繼續(xù)口服甲潑尼龍片（逐漸減量）治療。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性判斷

免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)毒性并不常見，ICIs導(dǎo)致機(jī)體免疫激活，當(dāng)觸發(fā)細(xì)胞介導(dǎo)針對自身抗原的體液免疫反應(yīng)累及神經(jīng)系統(tǒng)時，會引起神經(jīng)系統(tǒng)irAEs。當(dāng)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，可出現(xiàn)頭痛、無菌性腦膜炎、非感染性腦炎、脊髓炎等；累及外周神經(jīng)系統(tǒng)時可出現(xiàn)GBS、重癥肌無力、感覺神經(jīng)或自主神經(jīng)異常等［2］。診斷免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)毒性時，需排除其他病因?qū)е碌闹袠泻椭車窠?jīng)系統(tǒng)癥狀，如腫瘤進(jìn)展、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、感染、糖尿病神經(jīng)病變或維生素B12缺乏等［3］。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，該患者GBS 為信迪利單抗用藥后出現(xiàn)；信迪利單抗藥品說明書中雖未載明GBS 不良反應(yīng)（其神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)常見肌痛、腦炎、重癥肌無力等癥狀），但一項33例ICIs相關(guān)性GBS系統(tǒng)回顧中用藥包括納武利尤單抗、伊匹木單抗、帕博利珠單抗［4］；給予血漿置換術(shù)和激素治療后，癥狀緩解；停用信迪利單抗后癥狀緩解；確診為GBS，用藥至出現(xiàn)GBS 期間無相關(guān)感染病史，尚未中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，考慮為藥物引起GBS?；熕幬锟ㄣK所致神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要累及周圍感覺神經(jīng)和耳毒性，鉑類藥物所致周圍感覺神經(jīng)病變呈劑量依賴性，相較順鉑與奧沙利鉑，卡鉑所致神經(jīng)毒性反應(yīng)更輕且更少，多數(shù)限于感覺異常和深腱反射減低，其致病機(jī)制主要與背根神經(jīng)節(jié)（DRG）中神經(jīng)元的DNA 損傷有關(guān)［5-6］。因此，判斷患者免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)GBS 可能為信迪利單抗所致。

2.2 信迪利單抗致GBS 反應(yīng)機(jī)制

目前尚無信迪利單抗致GBS的個案報道。ICIs致免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（nAEs）的病理生理學(xué)機(jī)制仍不完全清楚，多種不同途徑參與了nAEs 的發(fā)生及進(jìn)展，包括T 淋巴細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞損傷、自身抗體和/或細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥等［7］。PD-1 抑制劑，主要激活外周組織中的T淋巴細(xì)胞［8］并在其效應(yīng)階段發(fā)揮作用。其導(dǎo)致nAEs潛在的機(jī)制可能與組織和腫瘤之間共享的抗原受影響有關(guān)，導(dǎo)致了腫瘤新抗原和正常組織抗原之間的交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致免疫治療中irAEs 的發(fā)生。此外，ICIs與正常組織中表達(dá)的靶點直接結(jié)合可能誘導(dǎo)抗體依賴性毒性和補體介導(dǎo)的炎癥［9］。如由于黑色素瘤細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞起源于神經(jīng)嵴，并有相似的免疫反應(yīng)表位，有假設(shè)認(rèn)為，T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的針對黑色素瘤細(xì)胞抗原的自身免疫也可能影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜上的髓鞘抗原［10］。也有研究表明，GBS 的發(fā)生機(jī)制可能為大量針對蛋白質(zhì)和糖脂的抗神經(jīng)自身抗體導(dǎo)致急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變，而針對未知抗原的神經(jīng)特異性T 淋巴細(xì)胞可能在急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變中發(fā)揮更大作用［11］。在CHE等的研究中，在GBS 免疫反應(yīng)發(fā)展的誘導(dǎo)階段，T 淋巴細(xì)胞可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用，特別是T 濾泡輔助細(xì)胞（Tfh）亞群Tfh2 和Tfh17；此外異常的體液免疫也參與了GBS的發(fā)生，包括抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的產(chǎn)生［12］。故認(rèn)為信迪利單抗致GBS 的反應(yīng)機(jī)制主要有2 種：神經(jīng)組織抗原與腫瘤新抗原的交叉反應(yīng)，使信迪利單抗激活的外周組織T淋巴細(xì)胞與外周神經(jīng)細(xì)胞特異性作用導(dǎo)致的急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變；或者信迪利單抗誘發(fā)的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體導(dǎo)致的相同病變。

2.3 病理表現(xiàn)及臨床特點

從美國食品和藥物管理局不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）篩選出2014 年1 月至2020 年3 月的149 例GBS 報告，報告以ICIs 為可疑藥物，大多數(shù)患者年齡>45 歲（63.09%），平均64 歲，男性多見（63.09%），超過50%的病例發(fā)病時間為在ICIs 治療后2 個月內(nèi)，發(fā)病中位時間為38 d（0～628 d）。其中，伊匹木單抗和納武利尤單抗聯(lián)合治療不良反應(yīng)發(fā)生率最高（24.83%），其次是納武利尤單抗單藥（20.81%）和帕博利珠單抗單藥（20.81%），主要發(fā)生在皮膚腫瘤（41.61%）、胸部腫瘤（24.83%）和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤（12.08%）患者中［13］。與ICIs相關(guān)的GBS常見的表現(xiàn)是無力、反射減弱（或消失）和感覺異常。其中，感覺癥狀和下肢輕癱或四肢癱瘓常共同發(fā)生；其他不太常見的癥狀包括顱神經(jīng)受累、吞咽困難或構(gòu)音障礙、呼吸道癥狀和共濟(jì)失調(diào)，患者腦脊液提示蛋白水平升高和蛋白細(xì)胞分離，電生理學(xué)提示ICIs相關(guān)性GBS 為全身性感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)病，其特征為軸突/脫髓鞘混合［4］。本例患者不良反應(yīng)出現(xiàn)在使用信迪利單抗治療2 個周期后半個月（即第8 周），與相關(guān)文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)相符，以四肢肌無力為主要臨床表現(xiàn)，伴肢端麻木，查腦脊液提示蛋白細(xì)胞分離，肌電圖示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害電生理改變，累及運動及感覺纖維，雙側(cè)對稱，嚴(yán)重脫髓鞘損害為主伴繼發(fā)軸索改變，符合GBS神經(jīng)損傷表現(xiàn)。

2.4 危險因素

149例ICIs相關(guān)GBS不良反應(yīng)報告分析表明，PD-1/PD - L1 抑制劑與CTLA4 抑制劑聯(lián)用時GBS 發(fā)生率更高［13］。KOURIE等［14］和ROBERT等［15］認(rèn)為，接受ICIs治療的患者若同時合并化療或應(yīng)用激酶抑制劑類藥物治療，其nAEs 的發(fā)生率會升高。另外，采用局部放射治療（簡稱放療）的腫瘤患者，其機(jī)體免疫力會增強，這種放療遠(yuǎn)端效應(yīng)不僅可提高患者ICIs治療的效果，也升高了nAEs的發(fā)生率［16］。因此，PD-1抑制劑致免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的危險因素包括PD-1/PD-L1 抑制劑與CTLA4 抑制劑聯(lián)用、合并放化療、合并激酶抑制劑類藥物治療［7］。

2.5 分級與治療

ICIs 致GBS 的分級管理主要參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布的《免疫療法相關(guān)毒性的管理指南》和中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）發(fā)布的《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》等，其對GBS的分級（分G1-G4 級，均為2A 級證據(jù)）與治療基本一致。免疫相關(guān)性GBS 分級從G2 級起，確診即永久停用ICIs［3］。但也有使用伊匹木單抗治療出現(xiàn)GBS 后安全過渡到帕博利珠單抗治療的少數(shù)個案報道［17］。治療方面，首選大劑量糖皮質(zhì)激素治療，警惕治療初期癥狀惡化，如無改善，可選用血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）；自主神經(jīng)功能障礙或呼吸功能障礙的程度決定了是否需要入住重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）進(jìn)一步治療［18］。國外多項臨床試驗結(jié)果顯示，單用糖皮質(zhì)激素治療GBS無明確療效［19］，但尚存爭議，糖皮質(zhì)激素和IVIG 聯(lián)合治療與單用IVIG 治療的效果也無顯著差異［20］。但在免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)中，類固醇藥物治療后的臨床效果卻很好［8］。本例患者GBS 為G3 級，予永久停用信迪利單抗，后續(xù)化療方案視恢復(fù)情況而定。予大劑量甲潑尼龍治療，同時連續(xù)3次予血漿置換術(shù)，癥狀緩解，但未完全恢復(fù)，后續(xù)長期口服甲潑尼龍片（逐漸減量）。

2.6 預(yù)后

大多數(shù)nAEs 在相應(yīng)治療后能得到不同程度改善，但部分患者可能長期并發(fā)疾病甚至死亡［7］。BRUNA等［21］對14例ICIs致神經(jīng)肌肉不良反應(yīng)病例進(jìn)行了長期隨訪，其中3例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)irAE 復(fù)發(fā)，1例出現(xiàn)僵人綜合征（PNS），2例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦炎和腦膜-多神經(jīng)根炎）irAE。在33 例ICIs 相關(guān)GBS 患者中，5 例患者（包括黑色素瘤4 例和膀胱癌1 例）在停用ICIs 后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。在8 例死亡患者中，有3 例死于GBS 引起的呼吸肌麻痹，2 例死于感染，3 例因ICIs 停用引起腫瘤進(jìn)展［4］。本例患者出院后長期口服甲潑尼龍片治療，自2022 年7 月21 日開始反復(fù)發(fā)熱，肺部CT 提示肺部感染，再次入院抗感染治療，肺泡灌洗液NGS 結(jié)果回報大量卡氏肺孢子菌和曲霉菌，因重癥肺炎轉(zhuǎn)入我院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科，治療后無改善。

2.7 小結(jié)

ICIs的免疫作用影響了全身的系統(tǒng)，并引發(fā)廣泛的自身免疫毒性，其導(dǎo)致nAEs的確切機(jī)制尚未明晰，腫瘤和神經(jīng)組織共享抗原的交叉反應(yīng)和異常的體液免疫如抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體可能是潛在的致病機(jī)制。免疫相關(guān)性GBS為罕見的nAEs，一旦發(fā)生可能危及生命，免疫相關(guān)性GBS 的診斷應(yīng)在盡可能短的時間內(nèi)完成，以免延誤治療。治療方案以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合血漿置換術(shù)或IVIG 為基礎(chǔ)，而長期糖皮質(zhì)激素治療引起的感染風(fēng)險可能影響預(yù)后，甚至危及生命。