高璐陽, 黃志華, 羅 勤, 趙智慧, 趙 青, 柳志紅

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外醫(yī)院 肺血管病中心, 北京, 100037)

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種常見的睡眠呼吸疾病,以呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h為診斷標(biāo)準(zhǔn)。中國(guó)約有1.76億患者,患病人數(shù)位居全球首位,與糖尿病、心力衰竭、房顫、肺動(dòng)脈高壓、慢性腎臟病等多種疾病密切相關(guān)[1], 其特征是睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)上氣道阻塞,導(dǎo)致間歇性低氧和睡眠片段化[2]。目前, OSA的治療方法包括持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)、外科手術(shù)等,然而前者在實(shí)際臨床應(yīng)用中卻存在不可忽視的耐受性和依從性等問題,后者屬于侵入性操作,有一定風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此, OSA的新型治療方法對(duì)于降低OSA患者總體發(fā)病率和病死率、提高患者依從性尤為重要[4]。新型降糖藥格列凈類藥物是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2i), 可減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄。近年來,研究提示, SGLT-2i可以使OSA患者獲益。本綜述概述OSA與SGLT-2i適應(yīng)證的關(guān)系,探討SGLT-2i治療OSA的可能機(jī)制,通過總結(jié)現(xiàn)有的臨床證據(jù)說明SGLT-2i治療OSA的有效性,為OSA的藥物治療提供新思路。

1 OSA與SGLT-2i適應(yīng)證的關(guān)系

SGLT-2i最初是針對(duì)2型糖尿病(T2DM)患者的降糖治療,但隨后的各項(xiàng)研究還證明, SGLT-2i還可控制血脂、肌酐、尿酸、血壓、體質(zhì)量等,具有顯著的心、腎保護(hù)作用,可用于心力衰竭(HF)與慢性腎臟病(CKD)的患者,改善其臨床結(jié)局[5-6]。OSA會(huì)造成間歇性低氧血癥、高碳酸血癥、微覺醒、氧化應(yīng)激、炎癥和睡眠片段化,這些不良反應(yīng)是導(dǎo)致代謝和心血管風(fēng)險(xiǎn)增大的重要因素,與各種心血管代謝性疾病的發(fā)病與進(jìn)展均密切相關(guān)[7]。SGLT-2i能夠使合并T2DM、HF或CKD的OSA患者獲益,可以認(rèn)為OSA是SGLT-2i潛在的治療靶點(diǎn)。

OSA合并2型糖尿病: T2DM中OSA的患病率報(bào)道不一,大多為24%～36%, 有時(shí)甚至高達(dá)70%; OSA患者發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)也同樣增大,發(fā)生率約為30%～71%, 當(dāng)AHI>30次/h時(shí)T2DM患病率更高[8]。OSA和T2DM之間的關(guān)系本質(zhì)上可能是雙向的[9]。一方面, OSA患者的交感神經(jīng)興奮性過度增加,胰島素、胰高血糖素等血糖調(diào)節(jié)激素之間比例失調(diào),糖耐量減低,最終導(dǎo)致T2DM風(fēng)險(xiǎn)增大。另一方面,糖尿病性神經(jīng)病變對(duì)呼吸中樞控制和上呼吸道神經(jīng)反射產(chǎn)生影響,從而促進(jìn)睡眠呼吸障礙。PRIOU P等[10]研究發(fā)現(xiàn),校正多種混雜因素后, OSA 嚴(yán)重程度的增大與T2DM患者糖化血紅蛋白水平升高顯著相關(guān),提示如果T2DM患者血糖控制較差可能是未對(duì)合并OSA進(jìn)行干預(yù)。

OSA合并心力衰竭: OSA導(dǎo)致的心血管不良事件,包括間歇性缺氧、氧化應(yīng)激、全身炎癥、胸內(nèi)負(fù)壓升高、交感神經(jīng)過度激活以及血壓升高,均可影響心肌收縮功能,從而導(dǎo)致HF的發(fā)生和進(jìn)展[11]。反之, HF失代償期間的體液潴留可導(dǎo)致仰臥位時(shí)下肢等外周體液向頸部轉(zhuǎn)移,可能導(dǎo)致咽部血管充血和水腫,進(jìn)一步加重OSA[12]。GOTTLIEB D J等[13]的一項(xiàng)前瞻性研究顯示, AHI≥11次/h的OSA患者HF發(fā)生率增高2.38倍, AHI≥30次/h的男性發(fā)生HF的可能性比 AHI<5次/h的男性高58%。此外, HF人群中OSA的患病率為20%～60%, 射血分?jǐn)?shù)保留性HF患者的OSA患病率通常高于射血分?jǐn)?shù)降低性HF患者; 合并OSA的HF患者的生活質(zhì)量更差、再住院率更高、生存期更短,對(duì)OSA進(jìn)行有效治療可能會(huì)降低HF患者的再入院率并提高生存率[14]。

OSA合并慢性腎臟病: 根據(jù)使用的AHI截?cái)嘀挡煌? CKD 中報(bào)告的OSA患病率差異很大,但即使以中重度OSA的標(biāo)準(zhǔn)(AHI>15次/h)來統(tǒng)計(jì), OSA在CKD中也很常見。另一方面,中重度OSA患者患有CKD的占比也顯著高于無OSA患者或輕度OSA患者[15]。OSA引起的低氧、交感系統(tǒng)張力增加、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活、高血壓、動(dòng)脈血管壁僵硬等均加速了CKD的發(fā)展; CKD患者的體液潴留導(dǎo)致睡眠時(shí)下肢液體向頭端轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致頸部液體積聚、上呼吸道橫截面積減小和塌陷增大; 尿毒癥相關(guān)神經(jīng)病變可能使上呼吸道感覺功能受損,尿毒癥相關(guān)肌病使上呼吸道肌肉僵硬,在夜間睡眠時(shí)更易塌陷,此外, CKD可引起化學(xué)感受器反應(yīng)性改變,繼而導(dǎo)致呼吸不穩(wěn)定[16]。

2 SGLT-2i治療OSA的可能機(jī)制

間歇性低氧對(duì)OSA患者的化學(xué)感受器形成刺激,可引起交感興奮和去甲腎上腺素的釋放,反復(fù)缺氧使得頸動(dòng)脈體敏感性增加,進(jìn)一步加速了交感神經(jīng)活動(dòng),增加腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)介導(dǎo)的水納潴留,導(dǎo)致液體負(fù)荷增加和血壓升高[17]。研究[18-19]發(fā)現(xiàn),對(duì)于接受SGLT-2i治療的患者,其收縮期血壓、舒張期血壓和血容量均降低,且并未出現(xiàn)代償性心率升高,表明交感神經(jīng)活動(dòng)可能受到抑制。SGLT-2i可以通過增加尿鈉排出、降低腎交感系統(tǒng)興奮性從而減少水鈉潴留,改善夜間平臥位時(shí)液體向胸頸部轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的上氣道塌陷[20], 進(jìn)而降低OSA患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)[21]。與夜間血壓(非杓型或上升型夜間血壓)相比,診室血壓能更好地提供預(yù)后信息,是心血管事件及相關(guān)死亡率的重要預(yù)測(cè)因子[22]。SGLT-2i通過抑制心血管交感興奮性改善動(dòng)脈硬化,降低夜間高血壓,減少心血管事件的發(fā)生[23]。

SGLT-2抑制劑對(duì)腎臟的保護(hù)作用的關(guān)鍵機(jī)制是增強(qiáng)管球反饋[8]。SGLT-2i作用于近曲小管導(dǎo)致致密斑處Na+濃度增加,引發(fā)腺苷介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致入球小動(dòng)脈收縮,降低腎小球內(nèi)壓力,從而減小OSA間歇性缺氧和血壓升高導(dǎo)致的腎小球高濾過和相關(guān)損傷,降低交感神經(jīng)興奮性,有助于OSA患者腎臟獲益[24-25]。此外, SGLT-2i還可以通過改善腎小管-間質(zhì)紊亂(包括腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、糖尿病腎小管病變等)減少蛋白尿的生成,從而起到維護(hù)腎功能、間接減少液體潴留、改善OSA嚴(yán)重程度的作用[26]。

SGLT-2i雖然具有利尿作用,但尿量一般在治療后24 h達(dá)到峰值,在1周內(nèi)恢復(fù)至基線水平,而血細(xì)胞比容(Ht)在2個(gè)月內(nèi)持續(xù)增加,因此SGLT-2i治療后的Ht增加不能僅用血液濃縮解釋[27]。進(jìn)一步研究[28]發(fā)現(xiàn), SGLT-2i使得Na+/K+泵對(duì)ATP的消耗減少,減輕了近端腎小管上皮細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng),改善其周圍微環(huán)境的缺氧環(huán)境,繼而使得部分肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素的成纖維細(xì)胞,從而導(dǎo)致造血功能增強(qiáng)、Ht升高。有假設(shè)[29]提出, Ht升高有助于改善向心臟的氧氣輸送,從而改善心臟功能。除此之外, SGLT-2i的心臟益處還體現(xiàn)在能夠減少房顫和其他心血管事件的發(fā)生[30]。

OSA患者的頸部和胸部周圍的脂肪堆積可能會(huì)加重上呼吸道塌陷,因此減重和健康飲食即可以改善OSA的嚴(yán)重程度[31]。SGLT-2i通過改善胰高血糖素與胰島素的比例,促進(jìn)脂質(zhì)動(dòng)員,減少向心性肥胖,從而改善氣道塌陷程度、降低AHI[32]。一項(xiàng)納入40例T2DM合并冠心病患者的前瞻性隊(duì)列研究顯示, SGLT-2i可以減少患者的心外膜脂肪,降低心血管風(fēng)險(xiǎn)[33]。

SGLT-2i有助于減少OSA患者的胰島素抵抗從而改善其代謝紊亂狀態(tài)。HUANG T等[34]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示,空腹胰島素水平,而非糖化血紅蛋白與OSA風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此,獨(dú)立于肥胖因素,胰島素抵抗在OSA的發(fā)病機(jī)制中可能比高血糖更加重要。對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠進(jìn)行胰島素耐量試驗(yàn),結(jié)果顯示,高劑量恩格列凈治療組較低劑量恩格列凈治療組和對(duì)照組的胰島素抵抗程度更輕[35]。

炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙是OSA的重要發(fā)病機(jī)制[36]。XU L等[35]報(bào)道顯示,恩格列凈能夠誘導(dǎo)小鼠白色脂肪細(xì)胞和肝臟內(nèi)巨噬細(xì)胞的抗炎表型,降低血漿TNF-α水平,繼而減輕肥胖引起的炎癥反應(yīng)。MONE P等[37]評(píng)估了射血分?jǐn)?shù)保留的HF患者血漿中患者調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能的miRNA的表達(dá),發(fā)現(xiàn)相比于健康人群, HF患者血漿內(nèi)miR-21和miR-92表達(dá)上調(diào),在接受3個(gè)月恩格列凈治療后,檢測(cè)到2種miRNA水平下降,提示SGLT-2i具有一定的內(nèi)皮保護(hù)作用。進(jìn)一步研究[38]顯示, SGLT-2i通過抑制黃嘌呤氧化酶-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣-ATP酶2-鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ-絲切蛋白(XO-SERCA2-CaMKII-cofilin)通路來抑制內(nèi)皮功能紊亂。

3 SGLT-2i治療OSA的有效性

近年來,研究圍繞SGLT-2i能否帶來心血管獲益與腎臟獲益開展了多個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),部分能提供SGLT-2i治療OSA有效性臨床證據(jù)的研究如下。

一項(xiàng)對(duì)2型糖尿病患者心血管結(jié)局和死亡率的大型隨機(jī)對(duì)照研究中,納入7 020例患有糖尿病及其他心血管疾病患者,觀察恩格列凈對(duì)于OSA發(fā)病率的影響[39]。該試驗(yàn)將患者隨機(jī)分組,分別接受低劑量恩格列凈(10 mg)、高劑量恩格列凈(25 mg)和安慰劑治療,中位隨訪時(shí)間為3.1年。結(jié)果顯示,無論OSA嚴(yán)重程度如何,恩格列凈均能顯著降低不良結(jié)局(包括主要心血管不良事件、心衰住院、腎病事件)的風(fēng)險(xiǎn)。此外, 50例患者在停藥后7 d內(nèi)報(bào)告了新診斷的OSA, 而這種情況在恩格列凈治療組中發(fā)生率較低。因此,不管是否存在OSA, 恩格列凈對(duì)危險(xiǎn)因素、心血管事件和腎臟預(yù)后都有良好的影響,并可能降低發(fā)生OSA的風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)采用艾托格列凈治療2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的患者的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,將8 246例2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的患者隨機(jī)分組,分別接受低劑量艾托格列凈(5 mg)、高劑量艾托格列凈(15 mg)和安慰劑治療,中位隨訪時(shí)間為3.5年[40]。研究發(fā)現(xiàn),接受艾托格列凈治療組OSA發(fā)病率分別為1.44/1 000人年,而安慰劑組OSA發(fā)病率為2.61/1 000人年,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低48%, 艾托格列凈將T2DM和動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的OSA發(fā)病率降低了近一半,提示SGLT-2i可能對(duì)OSA產(chǎn)生顯著的有益影響[41]。其他大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在評(píng)估SGLT-2i與不良事件發(fā)生的關(guān)系時(shí),也統(tǒng)計(jì)了OSA的發(fā)病率。QIU M等[42]納入9項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析,并評(píng)估SGLT-2i的副作用時(shí)發(fā)現(xiàn),安慰劑組24 200例患者中有16例出現(xiàn)了睡眠呼吸暫停綜合征,相對(duì)危險(xiǎn)度為0.36, 認(rèn)為SGLT-2i降低了睡眠呼吸暫停發(fā)生的可能性。

除以上隨機(jī)對(duì)照研究和大型薈萃分析以外,一些小型非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也探討了SGLT-2i治療OSA的療效問題。睡眠呼吸障礙(SDB)定義為平均每小時(shí)至少發(fā)生5次血氧下降≥3%(3% ODI)。FURUKAWA S等[43]一項(xiàng)納入30例T2DM和SDB患者的前瞻性研究顯示,服用達(dá)格列凈后,空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和腎小球?yàn)V過率顯著下降,在中度至重度SDB患者中觀察到3% ODI改善。由此可見,達(dá)格列凈可能會(huì)改善T2DM患者的中度至重度SDB, 但對(duì)于輕度SDB療效不顯著。TANG Y等[44]評(píng)估了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療合并OSA的2型糖尿病的療效。結(jié)果顯示,相比于格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療,達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍可以顯著降低OSA患者的AHI、血糖、體質(zhì)量指數(shù)、血壓,改善睡眠缺氧情況以及白天嗜睡情況,因此可能成為OSA的潛在治療手段。

4 總結(jié)與展望

綜上所述, SGLT-2i用于治療OSA尚處于探索階段。SGLT-2i在一定程度上可降低AHI, 促進(jìn)脂肪分解,保護(hù)心腎功能,改善胰島素抵抗、炎癥狀態(tài)與內(nèi)皮功能紊亂,彌補(bǔ)臨床治療的不足。OSA患者通常有各種代謝與心血管合并癥,其中許多合并癥已被證明是SGLT-2i的適應(yīng)證,臨床醫(yī)生可考慮對(duì)這類患者進(jìn)行SGLT-2i藥物治療。未來需要進(jìn)一步的研究來比較SGLT-2i與常規(guī)無創(chuàng)治療手段分別用于有無合并糖尿病的OSA患者的療效。此外,目前有關(guān)SGLT-2i治療OSA有效性的結(jié)論多從心衰、腎病等大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲得,其余研究多為基于小樣本的非隨機(jī)對(duì)照研究,未來應(yīng)基于OSA的病理生理特點(diǎn)和不同種類SGLT-2i藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)的差異,在無糖尿病及相關(guān)心血管疾病的患者人群中開展以O(shè)SA為中心的隨機(jī)對(duì)照研究,探討用于OSA的適應(yīng)證范圍和SGLT-2i的種類與用法、用量,為臨床應(yīng)用提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。