錢玲玲 王如興

糖尿病已成為全球范圍內高發(fā)的慢性非傳染性疾病,據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟估計,2030 年全球糖尿病患者總人數(shù)將達6.43 億,給國家、家庭和個人帶來沉重負擔。 糖尿病可引起全身多系統(tǒng)的并發(fā)癥,其中對心血管的損害尤為嚴重,會引起心肌缺血、心肌梗死、心律失常甚至心臟性猝死等。 目前越來越多的研究表明,糖尿病患者心律失常的發(fā)生風險顯著增加,但其發(fā)生機制復雜,尚未完全闡明。 本文擬在闡述糖尿病與心律失常關系的基礎上,重點從炎癥反應、氧化應激、自主神經功能異常、線粒體功能異常、電重構、血糖水平及血糖波動等多個方面,對糖尿病相關心律失常的發(fā)生機制進行綜述,以期為該病的臨床防治提供新思路。

1 糖尿病與心律失常的發(fā)生

人群研究顯示,2 型糖尿病患者與非2 型糖尿病患者相比,心律失常發(fā)生風險更高,包括心房顫動(簡稱房顫)與心房撲動(簡稱房撲)、竇房結功能異常、房室阻滯、室性心動過速(簡稱室速)和心室顫動(簡稱室顫)等[1]。 一項大規(guī)模人群研究觀察了2010 至2014 年住院的874 107 例急性失代償性糖尿病患者,其中有10.1%出現(xiàn)心律失常,每10 萬急性失代償性糖尿病患者中有2 965 例出現(xiàn)室上性心律失常(房顫、室上性心動過速和房撲),有446例出現(xiàn)室性心律失常。 急性失代償性糖尿病患者心律失常和房顫的發(fā)生率比非糖尿病患者分別升高了20.4%和38.1%[2]。 糖尿病相關心律失常的發(fā)生風險不僅存在于老年人群,也存在于青年人群。 LYNGE 等[3]比較了年輕糖尿病患者和非糖尿病患者心臟性猝死的發(fā)生率,發(fā)現(xiàn)1 ～35 歲患有糖尿病的年輕人與未患有糖尿病的年輕人相比,心臟性猝死的發(fā)生率高出8 倍以上。 1 型糖尿病患兒的心房傳導延遲和心室復極損害發(fā)生率較健康兒童顯著升高[4]。 此外,與沒有代謝功能障礙相關脂肪肝病的2 型糖尿病患者相比,患有脂肪肝的2 型糖尿病患者的陣發(fā)性室上性心動過速(51.7%vs.38.8%)、陣發(fā)性房顫(6.3%vs. 1.3%)和合并室速(31.9%vs. 20.2%)的患病率明顯更高[5]。

已有大量基礎研究報道,糖尿病動物較健康對照組心律失常發(fā)生率升高,且持續(xù)時間較長,尤其容易誘發(fā)房顫和室顫[6]。 糖尿病動物通常表現(xiàn)出心房去極化的不規(guī)則性,如P 波延長和P 波離散度增加,導致電活動產生異?；騻鲗М惓?。 YANG等[6]觀察到鏈脲佐菌素(Streptozocin,STZ)誘導的1型糖尿病大鼠房顫發(fā)生率升高、心率降低、RR 間期延長。 在2 型糖尿病動物模型中,房顫的發(fā)生率同樣較正常對照組升高[7]。 肥胖2 型糖尿病(Zucker Diabetic Fatty, ZDF)大鼠的竇性周期長度、竇房結恢復時間和校正的竇房結恢復時間明顯長于對照組[8]。 自發(fā)性2 型糖尿病(Goto Kakizaki,GK) 大鼠的心電圖顯示其心率加快、P 波不規(guī)則、QRS 波和P波分離,以及房室傳導阻滯。 db/db 2 型糖尿病小鼠的心房有效不應期、P 波持續(xù)時間以及PR、RR 間期更長[9]。 總之,在化學誘導的1 型糖尿病、代謝型2 型糖尿病以及遺傳性高血糖動物模型中均發(fā)現(xiàn)電生理指標異常,且易誘發(fā)心律失常。

2 糖尿病相關心律失常的發(fā)生機制

2.1 炎癥反應

在糖尿病患者中,炎性細胞因子白介素(IL)-1β、IL-6 和腫瘤壞死因子(TNF)-α 等水平顯著升高,而抗炎因子IL-10 水平顯著降低。 現(xiàn)認為,炎癥反應是糖尿病相關心律失常尤其是房顫發(fā)生的重要危險因素。

2.1.1 促炎因子 隨著2 型糖尿病db/db 小鼠周齡的增加,其房顫發(fā)生率升高,房顫持續(xù)時間延長,心房炎癥、纖維化程度加劇,傳導時間和動作電位時程(action potential duration,APD)延長[10]。 RNA測序分析顯示,在小鼠12、14 和16 周時心房中有2 256 個基因呈差異化表達,主要與IL-17 信號通路、TNF 信號通路、絲裂原活化蛋白激酶信號通路等相關[10]。 2 型糖尿病大鼠血清TNF-α 和IL-1β水平升高,同時伴有心動過緩和QTc 延長,導致嚴重室速的易感性明顯增加。 進一步研究發(fā)現(xiàn),用糖尿病大鼠血漿孵育24 h 的正常心肌細胞APD 顯著延長,而在糖尿病大鼠的血漿中加入TNF-α 和IL-1β受體拮抗劑可以抑制APD 的延長[11],表明糖尿病大鼠心肌細胞APD 與炎癥水平密切相關。 采用腸道微生物代謝產物三甲胺N-氧化物抑制劑3,3-二甲基-1-丁醇治療,可有效改善心房炎癥和連接蛋白重塑,從而降低糖尿病大鼠對房顫的易感性[12]。 電壓依賴性鉀通道Kv1.3 可減少炎性細胞因子的分泌,在2 型糖尿病大鼠中阻斷Kv1.3,可通過減少炎性細胞因子干擾素γ 和TNF-α 的分泌,抑制2 型糖尿病大鼠QTc 的延長,并降低發(fā)生心律失常的風險[13]。 用天然生物類黃酮曲克蘆丁預處理糖尿病大鼠和對照組,可降低心肌缺血再灌注損傷后心肌炎性細胞因子TNF-α 和IL-1β 的水平,從而顯著減少室性早搏的數(shù)量,縮短缺血期室顫的持續(xù)時間,并降低其發(fā)生率,同時縮短再灌注期大多數(shù)心律失常的持續(xù)時間,并降低其發(fā)生率[14]。

2.1.2 抗炎因子 抗炎因子IL-10 水平在高脂飲食誘導的肥胖小鼠以及STZ 誘導的糖尿病小鼠血清中均顯著降低。 IL-10 可以改善肥胖引起的左心房重構和房顫易感性[15]。 STZ 誘導的高血糖小鼠竇房結恢復時間顯著延長、竇房結組織纖維化水平升高、巨噬細胞大量浸潤、活性氧產生增加,超極化激活的環(huán)核苷酸門控鉀通道4 表達減少,而IL-10給藥可以減輕這些反應,IL-10基因敲除小鼠則反應更為明顯[16]。

2.1.3 炎癥小體 近年來,炎癥小體對糖尿病相關心律失常的影響也越來越得到關注,其中對NLRP3炎癥小體的研究最多。 MONNERAT 等[17]研究發(fā)現(xiàn),心肌巨噬細胞中Toll 樣受體2 和NLRP3 炎癥小體激活介導了糖尿病小鼠IL-1β 的產生。 IL-1β 可導致心肌細胞動作電位持續(xù)時間延長,鉀電流減少和鈣火花增加,從而觸發(fā)心律失常。 IL-1β 誘導的自發(fā)性收縮事件與鈣離子/鈣調蛋白依賴激酶Ⅱ(CaMKⅡ)氧化和磷酸化有關。 通過采用IL-1 受體拮抗劑抑制IL-1β 或通過抑制NLRP3 炎癥小體,可以減少糖尿病相關心律失常的發(fā)生。 WU 等[18]研究表明,NLRP3 炎癥小體抑制劑格列本脲可顯著抑制糖尿病兔心房caspase-1 活性,并降低血清IL-1β和IL-18 水平,從而降低糖尿病時房顫的誘發(fā)率和心房傳導不均勻性,加快心外膜傳導速度并能有效抑制纖維化,證實NLRP3 炎癥小體信號通路與糖尿病狀態(tài)下房顫的發(fā)病有關。

2.2 氧化應激

患糖尿病時,機體氧化應激水平升高,可能通過多種機制使心律失常的發(fā)生率升高。 這些機制包括促發(fā)纖維化等結構重構、調控CaMKⅡ和鈣離子釋放以及影響鉀離子通道電流等。

2.2.1 促發(fā)纖維化等結構重構 糖尿病動物心臟可發(fā)生明顯的病理變化和結構重構,并伴有谷胱甘肽減少和氧化應激增加。 在STZ 誘導的血糖波動糖尿病大鼠心房組織中,丙二醛和硫氧還蛋白互作,蛋白表達顯著增加,導致細胞凋亡和組織纖維化水平升高,使房顫的發(fā)生率升高[19]。 糖尿病缺血再灌注動物經橄欖油預處理后,谷胱甘肽水平升高,丙二醛水平下降,進而糖尿病誘導的心肌細胞組織病理學變化得以改善,缺血再灌注大鼠心律失常的發(fā)生率降低[19]。

2.2.2 調控CaMKⅡ和鈣離子釋放 糖尿病患者可能會發(fā)生慢性CaMKⅡ激活,并導致心律失常。患糖尿病時,CaMKⅡδ 在S280 位點的O-GlcNAc 糖基化修飾是生成ROS 所必需的。 經高血糖處理的心室肌細胞ROS 生成速度顯著升高,而經CaMKⅡ抑制劑KN-93 預處理的心肌細胞、全身性或心臟特異性CaMK Ⅱδ基因敲除小鼠心肌細胞中ROS 生成速度被抑制。 通過抑制CaMKⅡ也可阻止高糖誘導的肌漿網(wǎng)鈣火花釋放,提示糖尿病患者中,CaMKⅡ的激活與ROS 生成和鈣釋放密切相關[20]。 除了O-GlcNAc 糖基化修飾激活,CaMKⅡ的磷酸化激活也可以調節(jié)鈉鈣交換體(NCX)的表達,誘導糖尿病患者的心房電重構。 黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇可以減少糖尿病大鼠的氧化應激,減少磷酸化CaMKⅡ蛋白表達,從而改善心房電重構和結構重構[6]。

2.2.3 影響鉀離子通道電流 糖尿病相關的氧化應激,可以通過升高血管緊張素Ⅱ產生的超氧化物離子水平而減弱鉀通道電流,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶抑制劑羅布麻素或超氧化物歧化酶可逆轉糖尿病患者中鉀離子電流的衰減。 患糖尿病時,氧化應激的增加還會導致心房中小電導鈣激活鉀離子通道表達的減少和電流密度的減小,導致房顫發(fā)生率升高[21]。

2.3 自主神經功能異常

糖尿病可造成心臟自主神經(包括交感神經和副交感神經)功能紊亂,這也是心律失常及猝死發(fā)生的重要危險因素。 心臟副交感節(jié)后神經元興奮性的降低,是導致2 型糖尿病心肌梗死后惡性室性心律失常發(fā)生的重要原因之一[22]。 2 型糖尿病小鼠心臟室性心律失常易感性增加,與其星狀交感神經節(jié)釋放神經遞質不同步、左心室游離壁酪氨酸羥化酶顯著降低有關,提示交感神經功能紊亂在糖尿病致室性心律失常中起著重要作用[23]。 短期糖尿病可導致遠端心肌副交感神經失活,6 個月時副交感神經和交感神經失活進一步加重。 糖尿病室性心律失常誘發(fā)增加,與心臟神經失活和交感神經-副交感神經比例失衡有關[24]。 間充質干細胞可促進心臟神經萌發(fā),使副交感神經纖維與交感神經纖維的比例增大,從而抑制糖尿病大鼠室性心律失常的誘發(fā)[25]。 此外,心率變異性在很大程度上受到自主神經系統(tǒng)的影響。 LIU 等[26]研究發(fā)現(xiàn),副交感神經系統(tǒng)激動劑卡巴膽堿對心率的抑制作用較小,而去除卡巴膽堿后2 型糖尿病db/db 小鼠的心率恢復時間縮短。 卡巴膽堿可降低正常小鼠竇房結細胞中自發(fā)動作電位的激發(fā)頻率,而該作用在db/db 小鼠中減弱。 db/db 小鼠竇房結細胞中G 蛋白信號傳導調節(jié)因子4(RGS4)的表達增加,抑制RGS4 可逆轉乙酰膽堿激活的K+電流(IKACh)的脫敏作用和IKACh失活速度,改善其對卡巴膽堿的反應。 因此,糖尿病小鼠副交感神經系統(tǒng)對心率的調節(jié)受損是由于竇房結肌細胞對副交感神經系統(tǒng)激動劑的反應性降低,以及對RGS4 活性的抑制增強所致。

2.4 線粒體功能異常

在患有心律失常的糖尿病患者中,可檢測到線粒體形態(tài)和能量代謝的異常。 線粒體是心肌能量代謝的核心。 患糖尿病時,心肌細胞線粒體發(fā)生功能障礙,包括能量代謝障礙、呼吸鏈功能受損、生物合成下降以及線粒體動力學異常等,從而產生過量的ROS,損害心肌細胞內鈣離子的穩(wěn)態(tài)和膜的興奮性,進而導致心律失常的發(fā)生[27]。 在糖尿病患者中,線粒體功能異常致心律失常的潛在機制如下:

2.4.1 線粒體ROS 生成增加 線粒體轉運蛋白是一種關鍵的線粒體外膜蛋白,與內膜陰離子通道和線粒體膜過渡孔的緊密結合使其在ROS 誘導的ROS 釋放(ROS-induced ROS release,RIRR)等過程中發(fā)揮調節(jié)作用。 在患有糖尿病等情況下,ROS 的過度產生可激活ROS 敏感的內膜陰離子通道,并通過RIRR 途徑進一步使ROS 水平升高。 氧化應激的加劇進而引起線粒體膜電位去極化,導致線粒體功能障礙、缺血性損傷和電重構,觸發(fā)心律失常[28]。

2.4.2 線粒體鈣穩(wěn)態(tài)失衡 線粒體可以通過線粒體Ca2+單轉運蛋白等直接調節(jié)細胞質Ca2+。 代謝綜合征患者和小鼠房顫發(fā)生率的升高與線粒體鈣單向轉運蛋白異常引發(fā)的線粒體穩(wěn)態(tài)受損相關,通過激活線粒體鈣單向轉運蛋白,可減少代謝綜合征小鼠房顫的誘發(fā)[29]。 依折麥布和雙硫侖被認為是線粒體Ca2+新型攝取增強劑,毫摩爾每升的濃度即可導致肌漿網(wǎng)-線粒體Ca2+轉移,減少新發(fā)心律失常的發(fā)生[30]。

2.4.3 影響動作電位復極 野生型小鼠高脂飲食后,會出現(xiàn)QT 間期延長、誘導性室速發(fā)生率升高、心室復極異常。 復極異常與電壓門控性鉀通道蛋白Kv1.5 水平的降低有關。 而線粒體鈣單向轉運蛋白心肌特異性基因敲除小鼠被給予高脂飲食后,上述現(xiàn)象的發(fā)生均減少,原因是線粒體鈣單向轉運蛋白敲除可抑制CaMKⅡ的激活以及蘭尼定受體2的氧化。 同樣,通過抑制CaMKⅡ可保護心肌細胞,避免高脂飲食引發(fā)的線粒體功能障礙,進而減少誘導性室速的發(fā)生[31]。 在過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 輔激活因子-1β(peroxisome proliferatoractivated receptor γ coactivator-1β,PGC-1β)基因敲除小鼠中,心肌細胞動作電位的最大上升速度降低,動作電位潛伏期延長,有效不應期縮短,而APD不變。 PGC-1β 的缺失會導致動作電位生成異常和傳導受損,細胞內Ca2+穩(wěn)態(tài)改變,以及纖維化程度加劇,造成室性心律失常的發(fā)生率明顯升高[32]。 小鼠心房基因轉錄組測序表明,PGC-1β基因敲除降低了Na+-K+-ATP 酶、肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP 酶、 K+通道的基因轉錄和膽堿能受體功能。 年齡增長和PGC-1β基因敲除均可改變超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道4(Hcn4 通道)的轉錄水平,而Hcn4 通道可影響心房自律性[33]。

2.4.4 線粒體呼吸鏈異常 老齡ZDF 糖尿病大鼠采用煙酸衍生物BGP-15 治療后,細胞色素c 氧化酶和ATP 合成酶的活性和表達升高,BGP-15 對心肌線粒體呼吸起保護作用,從而減少心律失常的發(fā)生[34]。 藥物羅布麻可通過抑制NADPH 氧化酶改善線粒體功能,包括減少線粒體呼吸控制率受損,從而降低糖尿病相關房顫的誘發(fā)率[35]。 高果糖喂養(yǎng)會增加小鼠心肌細胞肌漿網(wǎng)與線粒體的距離,增加人線粒體融合素2、G 蛋白偶聯(lián)受體75、電壓依賴性陰離子通道蛋白表達,降低鈣離子保留能力,同時使線粒體O2消耗率升高、線粒體呼吸控制率降低、H2O2產生增加。 而CaMK Ⅱ基因抑制的小鼠(AC3-I轉基因小鼠)在高果糖喂養(yǎng)后,不發(fā)生上述變化或變化不明顯,且心臟蘭尼定受體2 活性增加和肌漿網(wǎng)Ca2+泄漏減少,表明CaMKⅡ介導了糖尿病前期小鼠的線粒體呼吸和代謝改變[36]。

2.4.5 線粒體生物合成和動力學異常 鈉葡萄糖共轉運蛋白-2 抑制劑恩格列凈可通過PGC-1α—核呼吸因子-1—線粒體轉錄因子A 信號通路,改善心房線粒體呼吸功能、線粒體膜電位和線粒體生物合成受損,減少糖尿病大鼠房顫的誘發(fā)[37]。 線粒體分裂抑制劑Mdiv-1 可有效減少線粒體ROS 生成、膜電位去極化、線粒體腫脹等,從而降低糖尿病前期大鼠缺血再灌注損傷期的心律失常發(fā)生率[38]。 達格列凈給藥可使糖尿病大鼠降低的電壓門控K+通道電流增大,保持去極化的線粒體膜電位,改變線粒體分裂和融合相關蛋白水平,并顯著增強細胞質Ca2+穩(wěn)態(tài),改善線粒體功能,并通過減少氧化應激抑制心室復極的延長[39]。

2.5 電重構

糖尿病患者中,心律失常的高誘發(fā)率和心臟電生理參數(shù)異常,與心肌細胞動作電位的變化和心肌細胞離子通道(包括鈉通道、鈣通道和鉀通道等)的重構密切相關。

2.5.1 電壓門控性鈉通道與晚鈉通道 電壓門控性鈉通道是心肌細胞膜中最重要的去極化陽離子通道之一,其電流(INa)大小是動作電位除極速度的主要決定因素。 在Akita 1 型糖尿病小鼠中,心房肌細胞INa降低,鈉通道蛋白的表達減少導致P 波持續(xù)時間延長,心房傳導速度降低[40]。 胰島素治療可通過增加INa改善糖尿病小鼠的心房傳導。 峰鈉電流后的持續(xù)性內向鈉流被稱為晚鈉電流(INaL)。 糖尿病小鼠心房肌細胞中INaL的增加可以顯著延長心肌細胞APD,并促進房顫的發(fā)展。 而INaL抑制劑(GS967)可縮短APD,并降低房顫的發(fā)生率。

2.5.2 鈣通道 L-型鈣電流(ICaL)是動作電位復極階段激活的去極化電流。 在STZ 誘導的糖尿病大鼠心房肌細胞中,ICaL的最大電流密度顯著高于對照組,糖尿病組的穩(wěn)態(tài)ICaL激活曲線向左移動,激活斜率降低,而失活曲線向右移動,失活斜率升高[41]。通過采用ruboxistaurin 選擇性抑制蛋白激酶C-β,可減少ICaL的激活,并抑制糖尿病大鼠心房重塑,從而降低房顫的誘發(fā)率。

2.5.3 鉀通道 BOHNE 等[9]研究發(fā)現(xiàn),db/db 小鼠心房肌細胞中的心房IK(主要包括瞬時外向鉀電流Ito和超快速延遲整流鉀電流IKur)減少。 ZDF 糖尿病大鼠Ito和IKur的心房電流密度低于對照組,相應編碼蛋白Kv4.3 和Kv1.5 的表達水平顯著下調。此外,小電導鈣激活鉀通道(SK通道)在糖尿病相關房顫中起著重要作用。 糖尿病大鼠心房肌細胞的SK電流顯著降低,APD 延長。 而二甲雙胍可通過抑制蛋白激酶C 信號通路來阻止SK通道的改變[42]。

2.6 血糖水平及血糖波動

2.6.1 血糖水平 高血糖可引起糖尿病相關的心律失常,然而在降糖治療尤其是在胰島素治療中,低血糖仍然是一種不可避免的風險。 嚴重的低血糖可導致包括室性早搏、心動過速和高度心臟傳導阻滯在內的心律失常,甚至致命性心律失常的發(fā)生。 Candace 團隊對低血糖誘導的心律失常進行了系列研究,提出胰島素缺乏型糖尿病大鼠在嚴重低血糖期間會出現(xiàn)致命性心律失常[43],這與心臟氧化應激增加有關;而維生素E 治療可以通過減少氧化應激,減少嚴重低血糖導致的致命性心律失常的發(fā)生。 該團隊還證實,通過迷走神經激活煙堿受體的乙酰膽堿是嚴重低血糖誘導的致命性心律失常的主要介質之一[44]。 反復出現(xiàn)的中度低血糖可減少嚴重低血糖引發(fā)的致命性心律失常[45]。 然而,低血糖對糖尿病相關心律失常發(fā)生的影響機制目前尚未完全明確。

2.6.2 血糖波動 越來越多的研究證實,血糖波動比持續(xù)性高血糖更能促進糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生。 血糖波動是指血糖水平在高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)。 目前臨床及基礎研究均已證實血糖波動會增加各類心律失常的發(fā)生。 臨床研究表明,老年糖尿病患者平均血糖波動幅度、血糖標準差、最大血糖波動幅度等血糖波動指標均顯著高于中年患者,且心房早搏、成對房性早搏、房性心動過速和室性早搏的發(fā)生率升高,表明老年患者血糖波動較大,更易發(fā)生心律失常[46]。 冠狀動脈搭橋手術后房顫的發(fā)生率也隨著患者血糖波動幅度的增大而升高[47]。 SAITO 等[48]對血糖波動模型大鼠的研究發(fā)現(xiàn),硫氧還蛋白相互作用蛋白表達上調導致的ROS 水平升高,會導致血糖波動加劇、心臟纖維化,從而使房顫的發(fā)生率升高。 此外,血糖波動大鼠的室性心律失常誘發(fā)率顯著升高。

3 小結

心律失常的發(fā)生風險在糖尿病患者中顯著升高,表明糖尿病是致心律失常發(fā)生的重要危險因素之一。 它的機制復雜,可能與炎癥反應、氧化應激、自主神經功能異常、線粒體功能異常、電重構、血糖水平及血糖波動等有關,而上述幾方面也會相互影響,共同導致糖尿病相關心律失常的發(fā)生。 比如,線粒體功能異常不僅會通過影響氧化應激而導致心肌結構重構,而且還可能通過調控離子通道影響心肌電重構。 血糖波動時氧化應激水平升高,也可能造成心肌的結構重構與電重構。 此外,也有不少臨床研究觀察抗糖尿病藥物(如恩格列凈、達格列凈等)對室性及房性心律失常的影響,但其分子機制尚不明確。 因此,需要更多的研究對糖尿病相關心律失常的發(fā)生機制進行探索,從而為該病的防治提供新靶點。