黃曉玲,周楚

作者單位: 422000 湖南省邵陽市中心醫(yī)院

難治性腎病綜合征指患有腎病綜合征的患者在經(jīng)過多次用藥后仍出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),在使用足量的激素類藥物治療后患者病情仍未得到顯著改善,甚至?xí)霈F(xiàn)激素抵抗或激素依賴的現(xiàn)象[1]。調(diào)查發(fā)現(xiàn),腎病綜合征患者以大量蛋白尿、低蛋白血癥以及不同程度的水腫為主要臨床表現(xiàn)[2-3]。常規(guī)的免疫制劑與糖皮質(zhì)激素合用能夠達(dá)到改善部分臨床癥狀的效果,但由于不良反應(yīng)明顯,因此在臨床應(yīng)用中備受爭議[4]。他克莫司作為一種新型的磷酸酶抑制劑,可與FK506結(jié)合蛋白12結(jié)合并與鈣依賴性蛋白形成復(fù)合物,從而抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性并抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生[5]?，F(xiàn)觀察他克莫司聯(lián)合潑尼松治療難治性腎病綜合征的療效,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年2月—2022年2月邵陽市中心醫(yī)院收治的難治性腎病綜合征患者68例為觀察對象,按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為潑尼松組(n=34)與聯(lián)合組(n=34)。2組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 潑尼松組與聯(lián)合組臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《實用內(nèi)科學(xué)》[6]中的難治性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡14～64歲;(3)患者、家屬對本試驗內(nèi)容及目的知情,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在肝功能異常者;(2)合并代謝性疾病者;(3)存在臟器功能衰竭或器質(zhì)性病變者;(4)依從性較差患者;(5)合并精神疾病者;(6)對本研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法 潑尼松組予以醋酸潑尼松片(天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn))1 mg·kg-1·d-1,晨起頓服,單日最大劑量不超過80 mg,連續(xù)治療8周,之后逐漸減量。聯(lián)合組予以他克莫司膠囊(Astellas Ireland Co.Ltd生產(chǎn))聯(lián)合醋酸潑尼松片治療:醋酸潑尼松片與潑尼松組保持一致。他克莫司膠囊初始劑量為0.05～0.10 mg·kg-1·d-1,分早、晚2次口服,治療2周后根據(jù)患者的血藥濃度適當(dāng)調(diào)整,血藥濃度谷濃度維持在5～8 μg/L,尿蛋白轉(zhuǎn)陰后逐漸減量。2組患者均連續(xù)用藥6個月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)腎功能指標(biāo):分別于用藥前、用藥6個月后抽取患者靜脈血3 ml,以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN),按慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式計算估算腎小球濾過率(eGFR),操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。收集患者24 h尿液,測定24 h尿蛋白定量。(2)血清炎性因子:分別于用藥前、用藥6個月后,采集患者靜脈血3 ml,離心后分離血清,以ELISA檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6),以免疫發(fā)光法檢測降鈣素原(PCT),以細(xì)胞微量抑制法檢測γ干擾素(INF-γ)。(3)血脂指標(biāo):分別于用藥前、用藥6個月后抽取患者靜脈血3 ml,借助自動化分析儀檢測高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)。(4)免疫功能指標(biāo):分別于用藥前、用藥6個月后采集患者靜脈血,以流式細(xì)胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+,計算CD4+/CD8+。(5)不良反應(yīng):記錄2組患者腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、眩暈、感染發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 腎功能指標(biāo)比較 用藥前,2組SCr、BUN、eGFR、24 h尿蛋白定量比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);用藥6個月后,2組SCr、BUN、eGFR、24 h尿蛋白定量較用藥前降低,且聯(lián)合組低于潑尼松組(P<0.05或P<0.01),見表2。

表2 潑尼松組與聯(lián)合組用藥前后腎功能指標(biāo)比較

2.2 血清炎性因子比較 用藥前,2組血清TNF-α、IL-6、PCT、INF-γ水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);用藥6個月后,2組血清TNF-α、IL-6、PCT、INF-γ水平較用藥前降低,且聯(lián)合組低于潑尼松組(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 潑尼松組與聯(lián)合組用藥前后血清炎性因子比較

2.3 血脂指標(biāo)比較 2組用藥前HDL-C、LDL-C、TG、TC水平及用藥6個月后LDL-C水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);用藥6個月后,2組HDL-C水平較用藥前升高,TG、TC水平較用藥前降低,且聯(lián)合組升高/降低幅度大于潑尼松組(P<0.05或P<0.01),見表4。

表4 潑尼松組與聯(lián)合組用藥前后血脂指標(biāo)比較

2.4 免疫功能指標(biāo)比較 用藥前,2組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);用藥6個月后,2組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+較用藥前升高,CD8+較用藥前降低,且聯(lián)合組升高/降低幅度大于潑尼松組(P<0.05或P<0.01),見表5。

表5 潑尼松組與聯(lián)合組用藥前后免疫功能指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組與潑尼松組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(20.59% vs.17.65%,χ2=0.095,P=0.758),見表6。

表6 潑尼松組與聯(lián)合組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

難治性腎病綜合征在用藥后經(jīng)常反復(fù)發(fā)作,其復(fù)發(fā)頻率為6個月內(nèi)復(fù)發(fā)2次以上,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。難治性腎病綜合征作為臨床腎內(nèi)科的常見疾病,臨床主要以減少患者蛋白尿、提升患者生活質(zhì)量、保障療效的同時不增加不良反應(yīng)[7]。他克莫司為一種從鏈霉菌屬中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物,是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,一方面可通過抑制白介素-2(IL-2)的釋放抑制T淋巴細(xì)胞,已成為臨床腎內(nèi)科的常用藥[8]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,他克莫司給藥后可與細(xì)胞性蛋白質(zhì)相結(jié)合,在細(xì)胞內(nèi)蓄積產(chǎn)生效用,其復(fù)合物能夠?qū)Ｒ恍缘亟Y(jié)合以及抑制鈣調(diào)磷酸酶,從而抑制T細(xì)胞所產(chǎn)生的鈣離子依賴型訊號傳導(dǎo)路徑[9]。

本研究結(jié)果顯示,用藥6個月后,聯(lián)合組SCr、BUN、eGFR、24 h尿蛋白定量低于潑尼松組,提示難治性腎病綜合征患者采用他克莫司聯(lián)合潑尼松治療可有效改善腎功能,減少蛋白尿。原因在于:難治性腎病綜合征患者長期出現(xiàn)蛋白尿會造成腎小球高濾過性,易導(dǎo)致患者發(fā)生腎小球硬化,他克莫司能夠減輕腎小球固有細(xì)胞的損傷,減少患者蛋白尿,充分保護(hù)患者的腎功能。本研究中聯(lián)合組用藥6個月后血清TNF-α、IL-6、PCT、INF-γ水平較用藥前降低,且聯(lián)合組低于潑尼松組,提示他克莫司聯(lián)合潑尼松治療難治性腎病綜合征患者,能夠更有效地抑制炎性反應(yīng)。難治性腎病綜合征患者由于大量免疫球蛋白經(jīng)尿液中丟失,加上營養(yǎng)不良以及激素、細(xì)胞毒藥物的應(yīng)用,造成機(jī)體免疫功能及防御能力降低,極易引發(fā)各種感染,如病毒、細(xì)菌或真菌感染等導(dǎo)致病情反復(fù)。他克莫司可通過抑制T細(xì)胞的活化作用以及T輔助細(xì)胞依賴B細(xì)胞的增生作用,抑制包含IL-2在內(nèi)的淋巴因子的生成以及IL-2受體的表達(dá)。

有調(diào)查發(fā)現(xiàn),患者在使用他克莫司后,多數(shù)血藥濃度會在1.6 h左右達(dá)到高峰,尤其是肝移植患者在使用本品后,會在3 d左右接近穩(wěn)態(tài),由于既往臨床將藥物主要用于預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后出現(xiàn)的移植物排斥反應(yīng),因此該藥物在改善患者免疫功能方面具有一定價值[10]。本研究結(jié)果顯示,用藥6個月后,聯(lián)合組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于潑尼松組,CD8+低于潑尼松組,表明他克莫司聯(lián)合潑尼松治療難治性腎病綜合征可有效提高患者的免疫功能。研究發(fā)現(xiàn),他克莫司的主要功效為抑制機(jī)體出現(xiàn)過強(qiáng)的免疫反應(yīng),而機(jī)體疾病有部分會導(dǎo)致免疫紊亂,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征等,進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)異常增殖的抗體,在攻擊患者臟器的同時造成疾病的發(fā)生[11]。

他克莫司為免疫制劑,能夠降低有害抗體的含量,進(jìn)而達(dá)到保護(hù)臟器免受損傷的目的。本研究結(jié)果顯示,用藥6個月后,聯(lián)合組HDL-C水平高于潑尼松組,TG以及TC水平低于潑尼松組,提示他克莫司聯(lián)合潑尼松治療難治性腎病綜合征可改善患者血脂。韓偉等[12]研究發(fā)現(xiàn),他克莫司結(jié)合潑尼松能夠有效改善患者的血脂水平,是由于他克莫司屬于免疫制劑,能夠減少患者蛋白尿、阻滯淋巴因子形成,調(diào)節(jié)人體代謝,達(dá)到輔助改善患者血脂的目的,但具體作用機(jī)制尚未完全闡明,未來仍需進(jìn)一步探討。本研究聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率高于潑尼松組,但組間對比無顯著差異,提示聯(lián)合用藥的安全性較高,與董海等[13]的研究結(jié)果一致性。

綜上所述,他克莫司聯(lián)合潑尼松治療難治性腎病綜合征可提高療效,并能有效改善患者腎功能和血脂,減少蛋白尿,減輕炎性反應(yīng),增強(qiáng)免疫功能,且安全性較高,適宜在臨床推廣治療。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。