彭甘霖,龍靜,查軍

作者單位: 410004 長沙市,南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院

肺癌是我國臨床比較常見的癌癥類型之一,腫瘤發(fā)病于肺部支氣管黏膜或腺體,早期無明顯癥狀,隨著腫瘤生長逐漸出現(xiàn)咳嗽、咯血、胸痛、喘鳴等呼吸系統(tǒng)癥狀[1]。目前,臨床主要采用藥物、手術(shù)方案治療肺癌,選擇治療方案前需明確患者的病理類型、臨床分期,并全面評估患者的身體狀態(tài),以選擇合適的治療方案,增強臨床療效[2]。臨床治療肺癌以減輕癥狀、延長生存期、改善生存質(zhì)量為根本目的。吉西他濱是肺癌患者化療的常用藥物,尤其是鱗癌患者化療的首選藥物。吉西他濱屬于細胞毒素類藥物,可通過抑制腫瘤細胞DNA的合成過程而發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。有研究表明,在肺癌化療過程中使用吉西他濱與順鉑可獲得一定療效,但總體療效與預(yù)期療效存在顯著差異[4-5]。貝伐珠單抗是重組人源化單克隆抗體,可抑制腫瘤血管生成,進而發(fā)揮抗腫瘤作用。在肺癌臨床治療中,吉西他濱加用貝伐珠單抗可通過兩種不同的抗腫瘤機制抑制腫瘤細胞的生長及DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等過程,發(fā)揮藥物協(xié)同作用?，F(xiàn)探究貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療肺癌的療效及對患者免疫功能的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2021年1—10月南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院收治60例肺癌患者按照隨機數(shù)字表法分為吉西他濱組和貝伐珠單抗組,各30例。吉西他濱組中男21例,女9例;年齡44～76(65.45±2.35)歲;病理類型:非小細胞肺癌22例,鱗癌8例;癌癥分期:Ⅲa期20例,Ⅲb期10例。貝伐珠單抗組中男20例,女10例;年齡44～77(65.50±2.40)歲;病理類型:非小細胞肺癌23例,鱗癌7例;癌癥分期:Ⅲa期18例,Ⅲb期12例。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性?；颊邔Ρ狙芯績?nèi)容、開展時間、方式等知情并自愿參加,本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺癌;(2)首次入院接受治療;(3)預(yù)期生存期>6個月;(4)精神狀況良好,治療依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入組前進行過化療或其他方案治療者;(2)存在化療禁忌證者;(3)對貝伐珠單抗、吉西他濱等藥物過敏者;(4)精神疾病者。

1.3 治療方法

1.3.1 吉西他濱組:患者入院后予以注射用鹽酸吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn))75 mg/m2,于化療第1、8天用藥,每次在30 min內(nèi)靜脈滴注完成。以21 d為1個化療周期,持續(xù)治療4個周期。

1.3.2 貝伐珠單抗組:患者在吉西他濱組治療基礎(chǔ)上使用貝伐珠單抗注射液[Roche Pharma(Switzerland)Ltd.生產(chǎn)]7.5 mg/kg,靜脈滴注,每2周用藥1次。以21 d為1個治療周期,持續(xù)治療4個周期。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)T淋巴細胞亞群:采集患者治療前及治療4個周期后的空腹靜脈血5 ml,3 000 r/min離心操作10 min,測定CD4+、CD8+,計算CD4+/CD8+。(2)血清細胞因子水平:采集患者治療前及治療4個周期后的靜脈血5 ml,常規(guī)離心操作分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)水平。(3)腫瘤標(biāo)志物:抽血化驗方法同上,應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法測定血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、細胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平。(4)藥物不良反應(yīng):包括便秘、腹瀉、皮疹。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 患者經(jīng)治療后病灶完全消失,且維持1個月以上,為完全緩解;患者腫瘤體積縮小50%以上,且維持1個月以上,為部分緩解;患者腫瘤體積縮小50%以下,或增大20%以下,為穩(wěn)定;患者腫瘤體積增大20%及以上,或出現(xiàn)新病灶,為進展。疾病緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%;疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 疾病緩解率、疾病控制率比較 貝伐珠單抗組疾病緩解率為43.33%,與吉西他濱組的30.00%比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.148,P=0.284)。貝伐珠單抗組疾病控制率為76.67%,高于吉西他濱組的50.00%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.593,P=0.032),見表1。

表1 吉西他濱組與貝伐珠單抗組疾病緩解率、疾病控制率比較 [例(%)]

2.2 T淋巴細胞亞群比較 治療前,貝伐珠單抗組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與吉西他濱組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療4個周期后,2組CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高,CD8+較治療前降低,且貝伐珠單抗組升高/降低幅度大于吉西他濱組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表2。

表2 吉西他濱組與貝伐珠單抗組治療前后T淋巴細胞亞群比較

2.3 血清細胞因子水平比較 治療前,貝伐珠單抗組血清IL-10、TNF-α、IFN-γ水平與吉西他濱組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療4個周期后,2組血清IL-10、TNF-α水平較治療前降低,血清IFN-γ水平較治療前升高,且貝伐珠單抗組降低/升高幅度大于吉西他濱組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表3。

表3 吉西他濱組與貝伐珠單抗組治療前后血清細胞因子水平比較

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前,貝伐珠單抗組血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平與吉西他濱組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療4個周期后,2組血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平較治療前降低,且貝伐珠單抗組低于吉西他濱組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表4。

表4 吉西他濱組與貝伐珠單抗組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.5 不良反應(yīng)比較 貝伐珠單抗組不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.67%,與吉西他濱組的13.33%比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000),見表5。

表5 吉西他濱組與貝伐珠單抗組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

肺癌是臨床上發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤,多發(fā)于中老年人,在癌因死亡中占比較高,惡性程度高,患者預(yù)后差。早期肺癌一般無明顯癥狀,部分患者存在呼吸系統(tǒng)癥狀,癥狀缺乏特異性,診斷有一定難度,導(dǎo)致很多患者在確診時病情已發(fā)展至晚期,錯失最佳手術(shù)時機或無法手術(shù)?；熓悄壳芭R床治療中晚期肺癌的常用手段,化療藥物種類較多,一線藥物主要是鉑類,其中順鉑較常用[6]。通過對患者進行化療,殺滅腫瘤細胞,同時增強患者放療敏感性,提升放化療整體療效。但是,化療藥物會對機體造成一定損傷,主要體現(xiàn)在過敏反應(yīng),如皮疹,或出現(xiàn)胃腸道癥狀,常見癥狀有惡心、嘔吐、腹瀉等[7]。因此,對患者進行化療時,除需要考慮腫瘤控制率、腫瘤緩解率外,還需考慮藥物對患者造成的不良反應(yīng)。

本研究吉西他濱組患者化療使用吉西他濱,該藥物是一種新的胞嘧啶核苷衍生物,通過靜脈滴注的給藥方式可使藥物有效成分進入患者血液中,由脫氧胞嘧啶激酶活化,并通過胞嘧啶核苷脫氨酶代謝[8]。藥物代謝物可以摻入腫瘤細胞的DNA,對細胞G1/S期起作用[9]。此外,該藥物也可以抑制核苷酸還原酶活性,減少腫瘤細胞內(nèi)脫氧核苷三磷酸酯,并且可通過抑制細胞內(nèi)代謝物的降解而起到增效效果。本研究結(jié)果顯示,貝伐珠單抗組疾病控制率、疾病緩解率均較吉西他濱組高,特別是2組疾病控制率存在顯著差異,且貝伐珠單抗組治療后血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平低于吉西他濱組,表明貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療肺癌的效果確切,可有效延緩病情進展,分析原因為:貝伐珠單抗組患者在吉西他濱的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗,從另一個抗腫瘤作用機制入手,提升抗腫瘤效果。貝伐珠單抗靜脈滴注給藥,使藥物進入人體內(nèi)與血管內(nèi)皮生長因子受體進行競爭性結(jié)合,切斷其路徑,并對內(nèi)皮細胞的增殖與分化進行抑制,阻止腫瘤新血管生成,促使腫瘤細胞凋亡[10]。此外,聯(lián)合用藥可發(fā)揮藥物協(xié)同作用,提高抗腫瘤效果。

本研究結(jié)果還顯示,貝伐珠單抗組治療后CD4+、CD4+/CD8+較吉西他濱組高,CD8+較吉西他濱組低,可見貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療肺癌可增強機體免疫功能。T淋巴細胞亞群可反映機體免疫功能,其中CD4+可以被腫瘤細胞活化,CD8+可以起到負向免疫調(diào)節(jié)作用,CD8+升高則可促進腫瘤細胞增殖[11]。肺癌患者的腫瘤細胞會對機體免疫功能造成影響,導(dǎo)致機體T淋巴細胞亞群異常,而聯(lián)合用藥的抗腫瘤效果好,可較好地殺滅腫瘤細胞,改善病情,可降低對免疫功能的影響,從而表現(xiàn)為T淋巴細胞亞群明顯改善。此外,貝伐珠單抗組治療后血清IL-10、TNF-α水平較吉西他濱組低,血清IFN-γ水平較吉西他濱組高,主要因聯(lián)合治療方案可從不同抗腫瘤作用機制殺滅腫瘤細胞,減輕腫瘤細胞引起的機體炎性反應(yīng),表現(xiàn)為IL-10水平降低,TNF-α水平也隨之降低。IL-10是一種炎性因子,IFN-γ是免疫調(diào)節(jié)因子,IL-10水平下降,則提示機體免疫功能增強,IFN-γ水平則隨之升高。此外,2組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率均較低,可見貝伐珠單抗對患者造成的不良反應(yīng)小。

綜上所述,貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療肺癌的臨床效果較好,可有效改善機體免疫功能,減輕炎性反應(yīng),延緩病情進展,且安全性較高。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。